JPH05246853A - 医 薬 - Google Patents

医 薬

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JPH05246853A
JPH05246853A JP4325308A JP32530892A JPH05246853A JP H05246853 A JPH05246853 A JP H05246853A JP 4325308 A JP4325308 A JP 4325308A JP 32530892 A JP32530892 A JP 32530892A JP H05246853 A JPH05246853 A JP H05246853A
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bismuth citrate
compound
analgesia
ranitidine bismuth
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Roger Stables
ロジャー、ステーブルズ
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Glaxo Group Ltd
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Abstract

(57)【要約】 【目的】 炎症症状の治療又は予防及び鎮痛に関する医
薬、特に非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸管の粘
膜障害を治療又は予防する医薬を提供する。 【構成】 炎症症状の治療もしくは予防及び鎮痛用に同
時に、分離して又は逐次的に使用する製剤としての
（ｉ）ラニチジンクエン酸ビスマス及び（ii）非ステロ
イド系抗炎症剤。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】［発明の背景］本発明は炎症症状の治療及
び鎮痛に関する改良に関する。更に詳しくは、非ステロ
イド系抗炎症剤並びにラニチジン及びビスマスとカルボ
ン酸との錯体で形成された塩の同時投与に関する。
【０００２】アスピリン、インドメタシン、イブプロフ
ェン及びピロキシカムのような全身性非ステロイド系抗
炎症剤は望ましくない副作用を起こすことが知られてい
る。特に、それらは潰瘍誘発性であることが知られ、こ
のため経口投与された場合に例えば胃及び／又は十二指
腸潰瘍を起こすことがある。この副作用はストレス及び
喫煙のような他の因子と一緒になって更に高められるか
もしれない。一部の治療においてこれらの化合物は長期
にわたり使用されねばならないため、このような副作用
は深刻な問題である。
【０００３】英国特許明細書第２２２０９３７Ｂ号にお
いて、ラニチジン及びビスマスとカルボン酸、特に酒石
酸、更に詳しくはクエン酸との錯体で形成された塩が記
載されている。１つのこのような塩はラニチジンクエン
酸ビスマスとしても知られるＮ‐〔２‐〔〔〔５‐
〔（ジメチルアミノ）メチル〕‐２‐フラニル〕メチ
ル〕チオ〕エチル〕‐Ｎ´‐メチル‐２‐ニトロ‐１，
１‐エテンジアミン ２‐ヒドロキシ‐１，２，３‐プ
ロパントリカルボン酸ビスマス（３+ ）錯体である。
【０００４】英国特許明細書第２２２０９３７Ｂ号で開
示された塩はヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter py
lori) 〔以前はカンピロバクター・ピロリ(Campylobact
er pylori)〕に対する抗菌活性とともに、ラニチジンに
関連したＨ２拮抗性抗分泌性を有する。加えて、このよ
うな塩は細胞保護の性質を有し、ヒト胃ペプシンに対す
る活性を示して、ペプシン１、即ち消化性潰瘍に関連す
るペプシンアイソザイムを優先的に阻害する。このため
英国特許明細書第２２２０９３７Ｂ号で開示された塩は
胃腸障害、特に消化性潰瘍疾患（例えば、胃及び十二指
腸潰瘍）及び他の胃十二指腸症状、例えば胃炎及び非潰
瘍性消化不良の治療に関して特に有利な性質の組合せを
有する。
【０００５】［発明の概要］動物及びヒトにおける試験
では非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸管の粘膜障
害がラニチジンクエン酸ビスマスを投与することで有意
に減少されることが今般示された。特に、我々はSatoh
et al.,Gastroenterology (1981),81,719-725 の方法の
修正法を用いて、インドメタシン誘導性胃洞潰瘍形成を
防止するラニチジンクエン酸ビスマスの能力をラットで
明らかにした。この試験において、ラニチジンクエン酸
ビスマスはラニチジン塩酸及びデノール(DeNol、商品
名) としてのジシトラトビスマス酸三カリウムの双方よ
りも著しく強力であった。最近公表されたヒトによる臨
床研究(N.Hudson et al.,Gut,1992,33 supplement,s47)
も、ラニチジンクエン酸ビスマスが胃粘膜においてアス
ピリン誘導性障害に対する実質的保護を与えることを明
らかにしている。
【０００６】［発明の具体的説明］従って、本発明は一
面において炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用に同
時に、分離して又は逐次的に使用する薬剤の製造のため
の（ｉ）ラニチジンクエン酸ビスマス及び（ii）非ステ
ロイド系抗炎症剤の使用を提供する。
【０００７】もう１つの又は他の面において、本発明は
非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸障害を予防する
薬剤の製造のためのラニチジンクエン酸ビスマスの使用
を提供する。
【０００８】本発明による組合せ療法は、炎症症状、特
にリウマチ様及び骨関節炎と強直性脊椎炎のような急性
及び慢性筋骨格炎症症状の治療、並びに、特に抗炎症剤
の使用が胃腸副作用で制限される月経困難症のような症
状における鎮痛のために用いてよい。前記のように、ラ
ニチジンクエン酸ビスマスと全身性非ステロイド系抗炎
症剤との同時投与は非ステロイド系抗炎症剤に起因する
胃腸障害を防止するために用いてもよい。このような胃
腸障害としては十二指腸及び／又は胃潰瘍、非ステロイ
ド系抗炎症剤関連胃炎及び胃びらんと小腸に対する非ス
テロイド系抗炎症剤関連粘膜障害がある。
【０００９】本発明で用いてよい適切な全身性非ステロ
イド系抗炎症剤も一般に鎮痛活性を示し、それには例え
ばアスピリン、インドメタシン、イブプロフェン、ピロ
キシカム、フェノプロフェン、ケトプロフェン、ナプロ
キセン、メフェナム酸、ジフルニサル、ベノリレート、
アザプロパゾン、ジクロフェナク、フェンブフェン、フ
ェプラゾン、フェンクロフェナク、フルフェナム酸、フ
ルルビプロフェン、オキシフェンブタゾン、フェニルブ
タゾン、スリンダク及びトルメチンがある。
【００１０】ラニチジンクエン酸ビスマス及び抗炎症剤
は同時及び／又は逐次的な使用向けに別々の医薬組成物
の形で同時投与されることが好ましい。また、ラニチジ
ンクエン酸ビスマス及び抗炎症剤は有効量の活性成分を
含んでなる経口投与のための単一の医薬組成物として投
与してもよい。
【００１１】このため、もう１つの面によれば、本発明
は炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用に同時に、分
離して又は逐次的に使用する組合せ製剤として（ｉ）ラ
ニチジンクエン酸ビスマス及び（ii）非ステロイド系抗
炎症剤を含んでなる製品を提供する。
【００１２】ラニチジンクエン酸ビスマス及び非ステロ
イド系抗炎症剤が別々の製剤として投与される場合、抗
炎症剤は当業界で公知の及び／又は関連化合物に関して
商業的な方法のようにいずれか好都合な処方で提供して
よい。経口によるラニチジンクエン酸ビスマス及び非ス
テロイド系抗炎症剤双方の投与が好ましいが、但し抗炎
症剤は適切であれば他の経路、例えば非経口（例えば、
静脈内）又は経直腸（例えば、坐剤）により与えてもよ
い。
【００１３】ラニチジンクエン酸ビスマスは例えば英国
特許明細書第２２２０９３７Ｂ号及び第２２４８１８５
Ａ号で記載されたように錠剤（咀嚼錠剤を含む）、カプ
セル（硬質又は軟質タイプ）として又は液体製剤として
処方されることが好ましい。錠剤が通常好ましい。
【００１４】前記のように、ラニチジンクエン酸ビスマ
ス及び非ステロイド系抗炎症剤は経口投与に適した単一
医薬組成物として投与してもよい。このため、もう１つ
の面によれば、本発明は適切であればラニチジンクエン
酸ビスマス及び非ステロイド系抗炎症剤と、薬学上許容
されるキャリア又は賦形剤とを含んだヒト又は獣医学上
の経口投与に適した医薬組成物を提供する。
【００１５】適切な追加キャリア又は賦形剤としては結
合剤（例えば、前ゼラチン化メイズデンプン、ポリビニ
ルピロリドン又はヒドロキシプロピルメチルセルロー
ス）；フィラー（例えば、ラクトース、微結晶セルロー
ス又はリン酸水素カルシウム）；滑沢剤（例えば、ステ
アリン酸マグネシウム、タルク又はシリカ）；崩壊剤
（例えば、デンプン又はデンプングリコール酸ナトリウ
ム）；又は保湿剤（例えば、ラウリル硫酸ナトリウム）
がある。英国特許明細書第２２４８１８５Ａ号で記載さ
れたタイプのアルカリ塩も組成物の崩壊及び／又は溶解
速度を改善するために加えてよい。
【００１６】組成物は製薬産業で周知の慣用的技術に従
い製造してよい。このため、例えば、ラニチジンクエン
酸ビスマス及び非ステロイド系抗炎症剤は所望であれば
適切なキャリア又は賦形剤と一緒に混和してよい。錠剤
は例えばこのような混合物の直接圧縮又は湿式造粒によ
り製造される。カプセルは適切な充填機を用いてそのブ
レンドを適切なキャリア又は賦形剤と一緒にゼラチンカ
プセル中に充填することにより製造される。錠剤は当業
界で周知の方法によりコートしてもよい。製剤は適切な
香味剤、着色剤及び／又は甘味剤も含有してよい。
【００１７】ラニチジンクエン酸ビスマス及び非ステロ
イド系抗炎症剤が経口投与に適した単一医薬組成物とし
て投与される場合、組成物は好ましくはカプセル又は更
に具体的には錠剤の形である。
【００１８】本発明に従い使用される組成物は所望であ
れば活性成分を含有した１以上の単位剤形を含むパック
又はディスペンサー装置として提供してもよい。パック
は例えばブリスターパックのような金属又はプラスチッ
クホイルからなる。ラニチジンクエン酸ビスマス及び非
ステロイド系抗炎症剤が別々の組成物として投与される
場合、これらは例えばツインパックの形で提供されてよ
い。
【００１９】このため、もう１つの面によれば、本発明
は炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用の二容器パッ
クを提供するが、一方の容器はラニチジンクエン酸ビス
マスを収納し、他方は非ステロイド系抗炎症剤を収納す
る。
【００２０】ラニチジンクエン酸ビスマス及び非ステロ
イド系抗炎症剤がヒト（体重約７０kg）に投与される用
量は抗炎症剤の投与経路と治療される症状の性質及び重
篤度に依存している。患者の年齢及び体重に応じて投与
量に慣用的な変更を加えることが必要かもしれないこと
も明らかであろう。
【００２１】本発明による使用上ラニチジンクエン酸ビ
スマスに関して提案される投与量は１５０mg〜１．５
ｇ、好ましくは２００〜８００mg／単位用量である。単
位用量は例えば１日１〜４回、好ましくは１日１又は２
回投与される。
【００２２】非ステロイド系抗炎症剤はその化合物が治
療上有効な通常の投薬範囲内における用量で、例えば問
題の薬物に関する通常の投薬法に従い１日１回以上で投
与される投薬単位当たりアスピリン５０mg〜１ｇ、イン
ドメタシン１０〜１００mg、ピロキシカム５〜５０mg、
イブプロフェン１００〜５００mg及びメフェナム酸２０
０〜８００mgで投与されることが都合よい。
【００２３】もう１つの面において、本発明は有効量の
ラニチジンクエン酸ビスマス及び非ステロイド系抗炎症
剤を患者に投与することからなる、ヒト又は動物におけ
る炎症症状の治療又は鎮痛方法を提供する。
【００２４】もう１つの又は他の面において、本発明は
有効量のラニチジンクエン酸ビスマスを患者に投与する
ことからなる、ヒト又は動物における非ステロイド系抗
炎症剤に起因した胃腸障害の治療方法を提供する。
【００２５】ここで治療に言及するときは予防処理と急
性症状の軽減も含む。
【００２６】本発明による方法は、非ステロイド系抗炎
症剤及びラニチジンクエン酸ビスマスを同時に又は同時
ではなくいずれかで投与することからなる。ここで用い
られる同時投与とは薬剤が互いに２４時間以内で投与さ
れることを意味し、一方非同時投与とは薬剤が２４時間
以上離れて投与されることを意味する。薬剤が同時投与
される場合には、好ましくは互いに約１時間以内で又は
更に好ましくは互いに約５分間以内で薬剤を投与する。
【００２７】本発明の方法において、同時又は非同時い
ずれかの投薬における薬剤の投与期間は治療される具体
的症状に応じて変動する。
【００２８】
【実施例】下記例はラニチジンクエン酸ビスマス及び適
切な非ステロイド系抗炎症剤を双方とも含有した経口使
用向けの医薬組成物について示している。例１ 錠剤 mg/錠剤 (a) ラニチジンクエン酸ビスマス 400.00 イブプロフェン 400.00 ラクトース 200.00 ヒドロキシプロピルメチルセルロース 5.00 デンプングリコール酸ナトリウム 30.00 ステアリン酸マグネシウム 10.00 圧縮重量 1045.00 ラニチジンクエン酸ビスマス及びイブプロフェンを２５
０μｍ篩にかけ、ラクトースとブレンドする。このミッ
クスをヒドロキシプロピルメチルセルロースの溶液で造
粒する。顆粒を乾燥し、篩分けし、デンプングリコール
酸ナトリウム及びステアリン酸マグネシウムとブレンド
する。滑沢化された顆粒を１５．０mmパンチを用いて錠
剤に圧縮する。
【００２９】 mg/錠剤 (b) ラニチジンクエン酸ビスマス 400.00 インドメタシン 50.00 微結晶セルロース 114.00 無水炭酸ナトリウム 30.00 ステアリン酸マグネシウム 6.00 圧縮重量 600.00 ラニチジンクエン酸ビスマス及びインドメタシンを微結
晶セルロース、炭酸ナトリウム及びステアリン酸マグネ
シウムとブレンドし、１２．５mmパンチを用いて圧縮す
る。
【００３０】例２ カプセル mg/カプセル (a) ラニチジンクエン酸ビスマス 200.00 イブプロフェン 400.00 デンプン1500** 196.00 ステアリン酸マグネシウム 4.00 充填重量 800.00 ** ケント州，Orpington のColorcon Ltdから供給される
直接圧縮しうるデンプンの形 ラニチジンクエン酸ビスマス及びイブプロフェンを２５
０μｍ篩にかけ、デンプン１５００及びステアリン酸マ
グネシウムとブレンドする。得られたミックスを適切な
充填機を用いて０号硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３１】 mg/カプセル (b) ラニチジンクエン酸ビスマス 200.00 インドメタシン 50.00 デンプン1500 48.50 ステアリン酸マグネシウム 1.50 充填重量 300.00 ラニチジンクエン酸ビスマス及びインドメタシンを２５
０μｍ篩にかけ、デンプン１５００及びステアリン酸マ
グネシウムとブレンドする。得られたミックスを適切な
充填機を用いて２号硬ゼラチンカプセル中に充填する。
【００３２】例３ ラットにおけるインドメタシン誘導性胃障害の阻害 インドメタシン誘導性胃洞潰瘍形成を防止するラニチジ
ンクエン酸ビスマスの能力をラニチジン塩酸塩及びデノ
ール(DeNol、商品名) の場合と比較した。
【００３３】２４時間絶食させてから再給餌された雌性
ラットに、経口でラニチジンクエン酸ビスマス（１〜１
００mg/kg)、ラニチジン塩酸（１０〜１００mg/kg)又は
デノール（３〜１００mg/kg)を与えた。ラニチジンクエ
ン酸ビスマスは懸濁液として及び他の試験化合物は溶液
として投与した。試験化合物投与から３０分間後動物に
潰瘍誘発刺激剤としてインドメタシン（６０mg/kg sc）
を与え、更に６時間後に動物を殺して、洞領域を障害に
関して顕微鏡評価した。
【００３４】結果は下記表に示される通りである。ラニ
チジンクエン酸ビスマスはインドメタシン誘導性障害の
用量依存的に阻害を生じ、比較的強力であった。４．５
mg/kg poのＥＤ50値が計算された。ラニチジン塩酸塩及
びデノールは著しく弱かった。
【００３５】インドメタシン誘導性空洞潰瘍形成の阻害に関するＥＤ50 値 化合物 ラニチジンクエン酸ビスマス ラニチジン塩酸 デノール ＥＤ50 mg/kg po 4.5 23.4 43.2 95％信頼限界 0.5-10.7 16.0-33.0 23.6-93.0
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ａ６１Ｋ 31/405 7252−4Ｃ 31/60 ＡＡＨ 7252−4Ｃ

Claims (12)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用に
    同時に、分離して又は逐次的に使用する薬剤の製造のた
    めの（ｉ）ラニチジンクエン酸ビスマス及び（ii）非ス
    テロイド系抗炎症剤の使用。
  2. 【請求項２】非ステロイド系抗炎症剤に起因する胃腸障
    害を予防する薬剤の製造のためのラニチジンクエン酸ビ
    スマスの使用。
  3. 【請求項３】化合物（ｉ）及び（ii）が使用上別々の組
    成物として提供される、請求項１に記載の使用。
  4. 【請求項４】炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用に
    同時に、分離して又は逐次的に使用する組合せ製剤とし
    て、請求項１に記載された化合物（ｉ）及び（ii）を含
    んでなる、製品。
  5. 【請求項５】請求項１に記載された化合物（ｉ）及び化
    合物（ii）の双方と製剤キャリア又は賦形剤とを含んで
    なる、経口用医薬組成物。
  6. 【請求項６】非ステロイド系抗炎症剤がアスピリン、イ
    ンドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェノ
    プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナ
    ム酸、ジフルニサル、ベノリレート、アザプロパゾン、
    ジクロフェナク、フェンブフェン、フェプラゾン、フェ
    ンクロフェナク、フルフェナム酸、フルルビプロフェ
    ン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、スリン
    ダク及びトルメチンから選択される、請求項１〜５のい
    ずれか一項に記載の使用、製品又は組成物。
  7. 【請求項７】化合物（ｉ）及び（ii）が経口投与に適し
    た形である、請求項１〜６のいずれか一項に記載の使用
    又は製品。
  8. 【請求項８】化合物（ｉ）が錠剤として処方される、請
    求項１〜７のいずれか一項に記載の使用又は製品。
  9. 【請求項９】化合物（ｉ）が２００〜８００mg／単位用
    量の投薬量で投与される、請求項８に記載の使用又は製
    品。
  10. 【請求項１０】容器の一方が請求項１〜９のいずれか一
    項で記載された（ｉ）を含有し、他方が（ii）を含有す
    る、炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用の二容器パ
    ック。
  11. 【請求項１１】炎症症状の治療もしくは予防又は鎮痛用
    に関する（ｉ）及び（ii）双方の使用のための説明書と
    一緒にされた、請求項５もしくは６に記載の組成物又は
    請求項１０に記載のパック。
  12. 【請求項１２】（ｉ）及び（ii）を所望であれば適切な
    キャリア又は賦形剤と一緒に混和することからなる、請
    求項５又は６に記載された組成物の製造法。
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