JPH0296525A - 医薬 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 ［産業上の利用分野］ 本発明は炎症状態の治療の改良に関する。更に詳細には
、本発明はこのような状態の治療に非ステロイド性の抗
炎症剤をスフォチジンと共に使用することおよびこれら
２種類の活性成分を含む医薬組成物に関する。

［従来の技術〕 アスピリン、インドメタシン、イブプロフェンおよびピ
ロキシカムのような全身性の非ステロイド性抗炎症剤は
、好ましくない副作用を生じることが知られている。特
に、これらの薬剤は潰瘍誘発性であることが知られてお
り、例えば、経口投与時には胃潰瘍を生じることがある
。この副作用は、ストレスのような他の要因と組み合わ
されると更に増強されることがある。幾つかの治療では
これらの化合物は長期間に亙って用いなければならない
ことがあるので、このような副作用は重大な不利益とな
ることがある。

スフォチジンは、英国特許第２０７５００７Ｂ号明細書
に記載され且つ特許請求されている１−メチル３−メチ
ルスルホニルメチル−Ｎ−［３−［３（１−ピペリジニ
ルメチル）−フェノキシ］プロピル］−ＬＨ−１，２，
４４リアゾール−５アミンの認可された名称である。こ
の化合物は、強力で長期作用性のヒスタミンＨ２−拮抗
剤であり、胃の酸性を低下させることが有利である状態
の治療に用いることができる。このような状態には、十
二指腸および胃の潰瘍、逆流食道炎（ｒｅＮｕｘ　ｏｅ
ｓｏｐｂａｇｉｔｌｓ）およびゾリンガーーエリソン症
候群がある。スフォチジンは外科的方法において予防的
に用いることができ、ヒスタミンが既知のメゾイエイタ
−であるアレルギー性および炎症性状態の治療に用いて
もよい。

スフォチジンと抗炎症剤とを併用投与することによって
、非ステロイド性の抗炎症剤によって起こされる胃腸管
の粘膜の損傷を著しく減少させることができることがこ
こに見出された。

このような組み合わせ治療は、炎症状態、特にリューマ
チ性および変形性関節症および強直性介椎炎のような急
性および慢性筋骨格炎症状態の治療、および月経困難の
ような状態における無感覚症、具体的には抗炎症剤が消
化管の副作用によって制限される場合、に用いることが
できる。

［課題を解決するための手段］ 本発明は、炎症状態を治療する方法であって、ヒトまた
は動物被験体に全身性の非ステロイド性抗炎症剤とスフ
ォチジンまたはその生理学的に受容可能な塩とを投与す
ることからなる方法を提供する。

もう一つの観点によれば、本発明は、スフォチジンまた
は生理学的に受容可能なその塩と組み合わせて投与して
炎症状態を治療する医薬を製造するために全身性の非ス
テロイド性抗炎症剤の使用法を提供する。

全身性の非ステロイド性抗炎症剤およびスフオチジンま
たはその生理学的に受容可能な塩は、これらの２種類の
活性成分の有効量からなる単一医薬組成物として投与し
てもよい。また、２種の活性成分を、２種の別個な医薬
組成物の形態で同時または順次に用いるために併用投与
してもよい。

本発明に用いられる全身性の非ステロイド性抗炎症剤は
、−船釣には鎮痛作用も示し、例えば、アスピリン、イ
ンドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェノ
プロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナ
ミン酸、ジフルニザール、ベノリレート、アザプロパゾ
ン、ジクロフェナック、フェンブフェン、フエブラゾン
、フェンクロフェナック、フルフェナミン酸、フルルビ
プロフェン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン
、スリンダックおよびトルメチンがある。

それらは、本発明によれば、それらの通常の投与量、例
えば、上記の薬剤の通常の投与法によれば１日１回以上
投与される投与単位当たりアスピリン５０ｍｇ〜１ｇ、
インドメタシン１０〜１０１００ｆｆ１ピロキシカム５
〜５ｏｍｇ、およびイブプロフェン１００〜５００　ｏ
＋ｇで用いることができる。本発明により用いられる具
体的な非ステロイド性抗炎症剤は、インドメタシン、更
に好ましくはピロキシカムである。

スフォチジンは、本発明によれば、遊離の塩基または生
理学的に受容可能な塩のいずれの形態でも投与すること
ができる。このような塩には、塩酸塩、臭化水素酸塩、
硫酸塩、メタスルホン酸塩、酢酸塩、マレイン酸塩、コ
ハク酸塩、クエン酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩またはフ
マル酸塩のような無機または有機酸の塩が挙げられる。

遊離の塩基の形態でのスフォチジンが特に好ましい。本
発明に用いられるスフォチジンの量は抗炎症剤によって
引き起こされた消化管の障害を軽減するのに十分な量で
あり、遊離の塩基の重量として表わすと投与単位当たり
５０〜６００ｍｇの範囲であるのが好ましい。スフォチ
ジンは、１日に１回または２回投与するのが好ましい。

２種の活性成分の精確な投与量は、投与経路および治療
される状態によって変わり、患者の年齢および体重ある
いは治療する状態の重篤さによって投与量を日常的に変
動させる必要もあることが理解されるであろう。特に有
用な投与形態は経口投与である。

更にもう一つの観点によれば、本発明は、ヒトまたは動
物の医薬に用いる医薬組成物であって、全身性の非ステ
ロイド性抗炎症剤とスフォチジンまたはその生理学的に
受容可能な塩とからなる医薬組成物を提供する。

本発明による医薬組成物は少なくとも１種類の医薬用担
体または賦形剤を用いて従来の方法で得ることができる
。組成物は、例えば、受容可能な賦形剤を用いる従来の
手段によって調製される錠剤、カプセル、粉末、顆粒、
溶液、シロップ、懸濁液または座薬の形態を採ることが
できる。組成物は、賦形剤として、例えば結合剤、圧縮
助剤、充填剤、潤滑剤、崩壊剤および湿潤剤を含んでも
よい。所望ならば、他の活性成分もこれらの組成物中に
存在してもよい。錠剤は、例えばメチルセルロース、エ
チルセルロースおよび／またはヒドロキシプロピルメチ
ルセルロースのような好適なフィルム形成剤または砂糖
で従来の方法でコーティングしてもよい。液体製剤は、
例えばビーナツツ油のような食用油を含んでいてもよい
。座薬は、例えば脂溶性または水混和性基剤を含んでい
てもよい。

本発明の医薬組成物は、医薬業界に周知の従来技法によ
って調製することができる。例えば、抗炎症剤とスフォ
チジンまたはその塩を、所望ならば好適な賦形剤と互い
に混合してもよい。錠剤は、例えば、これらの混合物を
直接圧縮することによって調製してもよい。カプセルは
、適当な充填機を用いて、混合物を適当な賦形剤と共に
ゼラチンカプセルへ充填することによって調製してもよ
い。

また、本発明の医薬組成物は、適当な制御放出形態にし
て、スフォチジンまたはその塩が速やかに吸収されるよ
うにし且つ非ステロイド性抗炎症剤は一層遅く放出され
るようにしてもよい。例えば、医薬組成物を、制御放出
形態と組み合わせて従来の方法で経口投与用にしてもよ
い。

本発明を一層完全に理解するために、下記の実施例を示
すが、例示のためだけのものである。

例１　錠剤 （ａ） スフォチジン イブプロフェン ラクトース ヒドロキシプロピルメチルセルロース 澱粉グリコール酸ナトリウム ステアリン酸マグネシウム 圧縮重量 ｍｇ／錠剤 ３００．００ ４００．００ ２４５．００ ５．００ ４０．００ １０．００ １０００．００ スフォチジンとイブプロフェンとを２５０μｍの篩で整
粒し、ラクトースと混合する。この混合物を、ヒドロキ
シプロピルメチルセルロースの溶液で顆粒状にする。こ
の顆粒を乾燥し、篩に掛け、澱粉グリコール酸ナトリウ
ムおよびステアリン酸マグネシウムと混合する。潤滑性
を付与した顆粒を、適当なパンチを用いて圧縮して錠剤
とする。

（ｂ） スフォチジン インドメタシン 微結晶性セルロース ステアリン酸マグネシウム 圧縮重量 ｍｇ／錠剤 ３００．００ ５０．００ ４Ｂ、００ ４．００ ４００．００ スフォチジンとインドメタシンとを２５０μｍ篩で整粒
し、微結晶性セルロースとステアリン酸マグネシウムと
混合し、１０．０ｍ＋＊バンチを用いて圧縮する。

（ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　ｍｇ／錠剤錠
剤スフシチジン　　　　　　　　　　　　　３００．０
０ピロキシカム　　　　　　　　　　　　　　　　２０
．００微結晶性セルロース　　　　　　　　　　　　７
８．００ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　　
　４．００圧縮重Ｉｎ　　　　　　　　　　　　　　　
　　４００．００スフオチジンとピロキシカムとを２５
０μｍ篩で整粒し、微結晶性セルロースとステアリン酸
マグネシウムと混合し、１０．０ｍ１１パンチを用いて
圧縮する。

スフォチジン　　　　　　　　　　　　３００．００イ
ブプロフエン　　　　　　　　　　　４００．００デン
プン１５００”　　　　　　　　　　　　　　９６．０
０ステアリン酸マグネシウム　　　　　　　　４．００
充填重量　　　　　　　　　　　　　　　８００．ロロ
零＊　ケント州オーピングトンのカラーコン・リミテド
（Ｃｏｌｏｒｃｏｎ　ｌ、Ｌｄ、）によって供給された
直接圧縮可能な澱粉の一形態。

スフオチジンとイブプロフェンとを２５０μｍの篩で整
粒し、デンプン１５００とステアリン酸マグネシウムと
混合する。生成する混合物を、適当な充填機を用いて、
サイズ０の硬質ゼラチンカプセルに充填する。

（ｂ） スフォチジン インドメタシン デンプン１５００ ステアリン酸マグネシウム 充填重量 ｍｇ／カプセル ３００．００ ５０．００ １４７．５０ ２．５ ５００．００ スフォチジンとインドメタシンとを２５０μｍ篩で整粒
し、デンプン１５００とステアリン酸マグネシウムと混
合する。生成する混合物を、適当な充填機を用いて、サ
イズ１の硬質ゼラチンカプセルに充填する。

（ｃ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　ｒａ
ｇ／カプセルスフォチジン　　　　　　　　　　　　　
　３００．００ピロキシカム　　　　　　　　　　　　
　　　　２０．００デンプン１５００　　　　　　　　
　　　　　　　　１７７．５０ステアリン酸マグネシウ
ム　　　　　　　　　　２．５０充填重量　　　　　　
　　　　　　　　　　５００．００スフオチジンとピロ
キシカムとを２５０μｍ篩で整粒し、デンプン１５００
とステアリン酸マグネシウムと混合する。生成する混合
物を、適当な充填機を用いて、サイズ１の硬質ゼラチン
カプセルに充填する。

例３　座薬 （ａ）　　　　　　　　　　　　　　ｔｔｒＫ／座薬ス
フォチジン　　　　　　　　　　　　　ａｏｏ、ｏ。

ピロキシカム　　　　　　　　　　　　　　　１０．０
０固形脂肪　　　　　　　　　　　　　　　８７０．０
０コロイド状シリカ　　　　　　　　　　　　２０．０
０充填重Ｈ１１０００，００ スフオチジンとピロキシカムとを１００μｍの篩で整粒
し、コロイド状シリカを含む溶融した固形脂肪（Ａｄｅ
ｐｓ　５ｏｌｉｄｕｓ）と混合する。生成する混合物を
、適当な充填機を用いて、座薬キャビティに充填する。

（ｂ）　　　　　　　　　　　　　　　　　　　＋ｎｇ
／座薬ス座薬スフシチジン　　　　　　　　　　　３０
０．０インドメタシン　　　　　　　　　　　　１００
．０ポリエチレングリコール４００　　　　　　　８０
．０ポリエチレングリコール４０００　　　　　　５２
０．０充填重瓜　　　　　　　　　　　　　　１０００
．０スフオチジンとインドメタシンとを１００μｍの篩
で整粒し、溶融したポリエチレングリコール混合物と混
合する。生成する混合物を、適当な充填機を用いて、座
薬キャビティに充填する。

スフォチジンと非ステロイド性抗炎症剤の併用投与の有
益な効果は、ラットでインドメタシンおよびピロキシカ
ムを大量投与したときに生じる胃の損傷を防止するとい
うことで示される。すなわち、インドメタシン（投与量
：　１５０　ｍｇ／　ｋｇ）またはピロキシカム（投与
量：　３００　ｒａｇ／　ｋｇ）を与えたラットの胃の
損傷を防止するスフォチジンのＥＤ５ｏ値は、それぞれ
０．６ｍｇ／ｋｇおよび０．　２ｍｇ／ｋｇであった。

薬剤は、すべて経口投与した。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、全身性の非ステロイド性抗炎症剤とスフォチジンま
   たは生理学的に受容可能なその塩とを含んでなる、ヒト
   または家畜用医薬に用いる医薬組成物。 ２、スフォチジンを遊離の塩基の形態または塩酸塩、臭
   化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩、酢酸塩、マ
   レイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息香酸塩または
   フマル酸塩として用いる、請求項１に記載の医薬組成物
   。 ３、スフォチジンを遊離の塩基の形態で用いる、請求項
   ２に記載の医薬組成物。 ４、単位投与形態で且つ遊離の塩基の重量として表わし
   た単位投与量当たり５０〜６００ｍｇのスフォチジンを
   含む、請求項１〜３のいずれか１項に記載の医薬組成物
   。 ５、非ステロイド性の抗炎症剤が、アスピリン、インド
   メタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェノプロ
   フェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナミン
   酸、ジフルニザール、ベノリレート、アザプロパゾン、
   ジクロフェナック、フェンブフェン、フェプラゾン、フ
   ェンクロフェナック、フルフェナミン酸、フルルビプロ
   フェン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、ス
   リンダックおよびトルメチンから選択される、請求項１
   〜４のいずれか１項に記載の医薬組成物。 ６、非ステロイド性抗炎症剤がピロキシカムである、請
   求項５に記載の医薬組成物。 ７、単位投与形態で且つ単位投与量当たり５〜５０ｍｇ
   のピロキシカムを含む、請求項６に記載の医薬組成物。 ８、経口投与に適した形態の、請求項１〜７のいずれか
   １項に記載の医薬組成物。 ９、少なくとも１種類の医薬担体または賦形剤をも含む
   、請求項１〜８のいずれか１項に記載の医薬組成物。 １０、成分を従来の技法によって加工して医薬組成物を
   形成させることからなる、請求項１〜９のいずれか１項
   に記載の医薬組成物の製造法。 １１、スフォチジンまたはその生理学的に受容可能な塩
   を含んでなる、炎症状態の治療に全身性の非ステロイド
   性抗炎症剤と共に投与するヒトまたは家畜用医薬に用い
   る治療薬。１２、スフォチジンを遊離の塩基の形態また
   は塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、メタンスルホン酸塩
   、酢酸塩、マレイン酸塩、コハク酸塩、酒石酸塩、安息
   香酸塩またはフマル酸塩として用いる、請求項１１に記
   載の治療薬。 １３、スフォチジンを遊離の塩基の形態で用いる、請求
   項１２に記載の治療薬。 １４、遊離の塩基の重量として表わした単位投与量当た
   り５０〜６００ｍｇのスフォチジンを含む単位投与形態
   での、請求項１１〜１３のいずれか１項に記載の治療薬
   。 １５、非ステロイド性の抗炎症剤が、アスピリン、イン
   ドメタシン、イブプロフェン、ピロキシカム、フェノプ
   ロフェン、ケトプロフェン、ナプロキセン、メフェナミ
   ン酸、ジフルニザール、ベノリレート、アザプロパゾン
   、ジクロフェナック、フェンブフェン、フェプラゾン、
   フェンクロフェナック、フルフェナミン酸、フルルビプ
   ロフェン、オキシフェンブタゾン、フェニルブタゾン、
   スリンダックおよびトルメチンから選択される、請求項
   １１〜１４のいずれか１項に記載の治療薬。 １６、非ステロイド性抗炎症剤がピロキシカムである、
   請求項１５に記載の治療薬。 １７、ピロキシカムを単位投与量当たり５〜５０ｍｇの
   ピロキシカムを含む単位投与形態で用いる、請求項１６
   に記載の治療薬。 １８、経口投与に適した形態の、請求項１１〜１７のい
   ずれか１項に記載の治療薬。 １９、非ステロイド性抗炎症剤と共に、しかしながらそ
   れとは別個に投与するための、請求項１１〜１８のいず
   れか１項に記載の治療薬。