CZ402391A3

CZ402391A3 - Pharmaceutical compositions

Info

Publication number: CZ402391A3
Application number: CS914023A
Authority: CZ
Inventors: Michael Brian Tyers; Teresa Elizabeth Challoner
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1991-12-23
Publication date: 1993-04-14
Also published as: DE3906883C2; SK402391A3; AU3097689A; SE8900751L; ATA48389A; AT400301B; DK104389A; IT1232662B; FR2627986A1; FR2627986B1; IE890697L; NZ228214A; SE508342C2; ZA891639B; NL8900526A; DK104389D0; GB8805269D0; HK41792A; CA1319323C; NL194463C

Description

Vynález se týká farmaceutických prostředků pro léčbu gastrointestinálních chorob, zvláště prostředků s antagonistickým účinkem na receptory 5HT_q.

Dosavadní stav techniky

V britském patentovém spisu č. 2 153 821A (Glaxo) se mimo jiné popisuje 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methylIH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on, který je možno vyjádřit vzorcem I

Me jakož i soli této sloučeniny, přijatelné z fysiologického hlediska, produkty solvatace této látky a její fysiologicky přijatelné ekvivalenty.

Ve svrchu uvedeném patentovém spisu se uvedené látky popisují jako sloučeniny, které účinně a selektivně antagonizují 5-hydroxytryptamin (5HT) na receptorech 5HT neuronového typu, uložených na zakončeních primárních aferentních nervů a také v centrálním nervovém systému. Receptory uvedeného typu jsou v současné době nazývány receptory SHT^. Zmíněné látky jsou .popisovány jako sloučeniny, vhodné pro použití k léčbě lidí nebo zvířat, trpících poruchou funkce 5HT, jde například o léčbu migrenosních bolestí hlavy nebo o psychotické poruchy, jako je schizofrenie. Uvedené látky je možno využít také u dalších stavů, například v případě úzkostných stavů, u obesity a u maníí.

Mimoto, jak je popsáno v evropském patentovém spisu č. 226 266 (Glaxo), bylo také prokázáno, že uvedené látky mohou napomáhat vyprazdňování žaludku a je tedy možno je užít u stavů, které je možno zvýšeným vyprazdňováním žaludku příznivě ovlivnit. Jde například o stavy, při nichž potrava zůstává příliš dlouho v žaludku a také o dysfunkce gastrointestinálního traktu jako jsou dyspepsie, esofageální reflux, žaludeční a dvanáctníkové vředy a plynatost.

V evropském patentovém spisu č. 226 266 se rovněž popisuje, že uvedené látky mají také antiemetický účinek a je tedy možno je použít při léčbě a prevenci nausey a zvracení. Využití uvedených sloučenin při léčbě zvracení již bylo rovněž popsáno v evropském patentovém spisu č. 201, 165, kde se popisuje souhrnné působení těchto látek při podráždění střev.

V současné době bylo prokázáno, že antiemetické vlastnosti uvedených látek obecného vzorce I je možno dále zlepšit současným podáváním dexamethazonu. Dexamethazon je obecně účinkující kortikosteroidní protizánětlivá látka, o níž je známo, že má také antiemetické účinky a používá se zejména při zvracení, které bylo vyvoláno chemotherapiί, zvláště při léčbě zhoubných nádorů, jako například po léčbě prostředkem cisplatin.

Podstata vynálezu

Podstatu vynálezu tedy tvoří farmaceutické prostředky pro léčbu a/nebo prevenci nausey a zvracení, které jako svou účinnou složku obsahují sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích solí nebo solvatačních produktů, přijatelných z fysiologického hlediska a dexamthazon nebo jeho soli nebo estery, přijatelné z fysiologického hlediska.

Sloučeninu vzorce I a její soli a solvatační produkty je tedy možno použít k výrobě farmaceutických prostředků, kte ré současně obsahují také dexamethazon, jeho soli nebo jeho estery, přijatelné z fysiologického hlediska. Tyto farmaceutické prostředky jsou vhodné pro léčbu a/prevenci nausey a zvracení.

Současné podávání sloučeniny vzorce I a dexamethazonu je zvláště vhodné při léčbě a/nebo prevenci neusey a zvracení spojeného s chemotherapií, zvláště s chemotherapií zhoubných nádorů, například při podávání cisplatin. Tímto způsobem je možno snížit nauseu a zvracení, které je spojeno s určitými typy chemotherapie.

Sloučeninu vzorce I nebo některou z jejích solí nebo solvatačních produktů, přijatelných z fysiologického hlediska a dexamethazon nebo jeho soli nebo estery, přijatelné z fysio logického hlediska je možno podávat ve formě farmaceutického prostředku, který obsahuje účinné množství obou uvedených slo žek. Zásadně by však obě látky bylo možno podávat ve formě dvou farmaceutických prostředků současně nebo následně.

Z fysiologického hlediska použitelné soli karbazolonu vzorce I pro použití ve farmaceutickém prostředku podle vynálezu jsou soli s anorganickými i organickými kyselinami, například, hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, fosforečnany, citráty, fumaráty a maleáty. Ze solvatačních produktů je možno uhvést například hydráty. Výhodnou formou sloučeniny vzorce I pro toto použití je hydrochlorid, zejména v hydratované formě, například ve formě dihydrátu.

Podle vynálezu je možno podávat dexamethazon ve formě alkoholu nebo ve formě soli nebo esteru, přijatelného z fysio logického hlediska. Příslušné soli nebo estery jsou například acetáty, isonikotináty, fenylpropionáty, pivaláty, terč. butylacetáty, trioxaundekanoáty, dále může jít o dexamethazondisodnou sůl kyseliny m-sulfobenzoové nebo o dexamethazondisodnou sůl kyseliny fosforečné.

V případě, že se sloučenina vzorce I podává člověku s hmotností přibližně 70 kg, je účinná dávka v rozmezí 0,05 až 25, s výhodou 0,05 až 20 a zvláště 0,1 až 10 mg pro jednotlivou dávku, vztaženo na volnou bázi. Výhodná dávka dexamethazonu pro toto použití je v rozmezí 0,5 až 20 mg v jednotlivé dávce, vztaženo na hmotnost alkoholu.

Uvedené jednotlivé dávky je možno podávat například jednou až čtyřikrát denně. Přesná dávka závisí na způsobu podání, na stavu nemocného, může také být zapotřebí dávku upravit podle věku a hmotnosti nemocného a závažnosti onemocnění.

V případě, že se obě účinné látky podávají ve formě oddělených farmaceutických prostředků, je výhodné je podávat perorálně nebo parenterálně, například nitrosvalově a zvláště nitrozilně.

Předmětem vynálezu je tedy farmaceutický prostředek pro lidské i veterinární lékařství, který jako svou účinnou složku obsahuje sloučeninu vzorce I, některou z jejích solí nebo jejích solvatačních produktů, přijatelných z fysiologického hlediska a dále dexamethazon nebo jeho sůl nebo ester, přijatelný z fysiologického hlediska.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno získat obvyklým způsobem při využití obvyklých nosičů a pomocných látek. Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být urceny pro podání perorální, bukální, parenterální nebo rektální. Výhodné jsou prostředky pro perorální podání, například ve formě tablet nebo kapslí.

Farmaceutické prostředky pro perorální podání, například tablety nebo kapsle je možno vyrábět běžnými postupy při použití pomocných látek, běžných z farmaceutického hlediska, jako jsou pojivá, například předem gelatinizovaný kukuřičný škrob, polyvinylpyrrolidon nebo hydroxypropylmethylceluloza, dále plniva, například laktóza, mikrokrystalická celulóza nebo hydrogenfosforečnan vápenatý, dále kluzné látky, jalo stearan hořečnatý, matsek nebo oxid křemičitý, látky, napomáhající rozpadu tablety, jako bramborový škrob nebo sodná sůl glykolátu škrobu a také smáčedla, například laurylsíran sodný. Tablety je možno povlékat běžnými postupy. Kapalné prostředky pro perorální podání mohou mít například formu sirupu, roztoku nebo suspenze, nebo mohou být dodávány ve formě suchého produktu, určeného pro rekonstituci ve vodě nebo v jiném vhodném prostředí těsně před použitím. Tyto kapalné farmaceutické prostředky je rovněž možno vyrábět známými postupy při použití pomocných látek, přijatelných z farmaceutického hlediska, jako jsou činidla, napomáhající vzniku suspenze, například sorbitolový sirup, deriváty celulózy nebo hydrogenované poživatelné tuky, emulgátory, jako lecithin nebo akaciová pryž, nevodná nosná prostředí, například mandlový olej, alifatické estery, athylakohol nebo frakcionované rostlinné oleje a také konservační činidla, například, ethylbenzoát, methylbenzoát nebo kyselina sorbová. Uvedené farmaceutické prostředky mohou obashovat také pufry, chuťové látky, barviva nebo sladidla podle potřeby.

Farmaceutické prostředky pro perorální podání mohou být vyrobeny také tak, aby docházelo k řízenému uvolňování jedné nebo obou účinných složek.

Prostředky pro parenterální podání mohou mít injekční formu a mohou být podávány ve formě jednorázových injekcí nebo ve formě infuse, podávané kontinuálně. Injekční prostředky mohou být vyráběny ve formě, obsahující jednotlivou dávku, například ve formě ampuli, nebo ve formě s obsahem většího počtu dávek s přísadou konservačního činidla. Může přitom jít o suspenze, roztoky nebo emulze ve vodném nebo olejovém prostředí, přičemž uvedené prostředky mohou obsahovat ještě další pomocné látky, například látky, napomáhající vzniku sus penze a/nebo disperze. Účinná látka může být dodávána také ve formě jemného prášku, určeného k rekonstituci v příslušném nosném prostředí, například ve sterilní bezpyrogenní vodě těs ně před použitím.

V případě rektálního podání mohou mít farmaceutické pro středky podle vynálezu formu čípků nebo také nálevů, čípky mohou obsahovat běžné baze pro výrobu čípků, například kakaové máslo nebo jiné glyceridy.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu je možno vyrobit běžnými postupy, známými ve farmaceutickém průmyslu. Je například možno smísit sloučeninu vzorce I nebo její sůl nebo solvatační produkt a dexamethazon nebo jeho sůl nebo ester s příslušnými pomocnými látkami. Za směsi je pak možno připravit například tablety přímým lisováním směsi. Kapsle je mož no získat uložením této směsi popřípadě s dalšími pomocnými látkami do želatinových kapslí při použití běžných plnicích zařízení. Formy s řízeným uvolňováním, určené pro perorální nebo rektální podání je rovněž možno získat způsoby, běžnými ve farmaceutickém průmyslu.

Farmaceutické prostředky podle vynálezu mohou být zpracovány také různým jiným způsobem, například ve formě, balené do kovových folií nebo folií z plastické hmoty, takže připomí nají bonbony, nabo může jít o balení s větším počtem dávek účinné látky. V tomto případě je nutno takové balení opatřit návodem k jeho použití. V případě, že jsou sloučenina vzorce I a dexamethazon určeny pro podání ve formě dvou různých prostředků. může být takový prostředek dodáván například ve formě dvojitého balení.

Praktické provedení vynálezu bude osvětleno následujícími příklady.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methy1-1H-imidazo1-1-y1)methyl/-4H-karbazol-4-on

Na roztok 1,7 g hydrochloridu 3-/dimethylamino)methyl/

1.2.3.9- tetrahydro-9-methyl-4H-karbazol-4-onu v 17 ml vody se působí 1,4 g methylimidazolu a pak se směs zahřívá 20 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Zchlazená směs se zfilt ruje a pevný podíl se promyje 3 x 15 ml vody, čímž se získá 1,7 g produktu s teplotou tání 221-221,5 °C. Tento materiál se nechá překrystalovat z methanolu, čímž se získá 1,4 g výsledného produktu s teplotou tání 231-232 °C.

Příklad 2

Dihydrát hydrochloridu 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu

Na 18,3 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-/(2-methyl-lHimidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on se působí v teplé směsi 90 ml isopropanolu a 18,3 ml vody 5,25 ml koncentrované kyseliny chlorovodíkové. Směs se za tepla zfiltruje a filtrát se zředí 90 ml isopropanolu a směs se pak míchá při teplotě místnosti celkem 17 hodin, pak se zchledí na 2 °C a pevný podíl se odstraní filtrací. Získá se 21,6 g produktu, z něhož se nechá vzorek 6 g překrystalovat ze směsi 6 ml vody a 10 ml isopropanolu, čímž se získá čistý výsledný produkt, 6 g pevné krystalické látky s teplotou tání 178,5-179,5 °C.

Analaza pro ^C]_8^H1g^N3° · HC1 · 2 HgO

Vypočteno: C 59,1 H 6,45 N 11,5 voda 9,85 %

Nalezeno: C 59,45 H 6,45 N 11,5 voda 10,23 %

V následujících příkladech jsou uvedeny některé farmaceutické prostředky podle vynálezu, obsahující hydrochlorid

1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu ve'formě dihydrátu (složka A) a dexamethazon jako účinné složky. Analogickým způsobem je možno zpracovat na farmaceutické prostředky také jiné soli a/nebo solvatační produkty sloučenin vzorce I a fysiologicky přijatelné soli nebo estery dexamethazonu.

Tablety pro perorální podání

Tablety se připravují obvyklými postupy, například přímou kompresí nebo přes granulaci za vlhka.

Tablety mohou být opatřeny povlakem z obvyklých materiálů, jako jsou hydroxypropylmethylcelulóza, je možno je povlékat obvyklým způsobem.

Tablety je možno vyrobit například ze dvou směsí, uvedených v následující tabulce, s odlišným obsahem účinné látky v tabletách se stejnou hmotností.

Složka	mg /	tableta
sloučenina A	5,0^X	10,0^XX
dexamethazon BP	4,0	4,0
bezvodá laktóza USNF	76,05	71,05
předem gelatinizovaný škrob USNF	4,5	4,50
stearan hořečnatý BP	0,45	0,45
hmotnost tablety ekvivalentní 4,0 mg volné baze XX ekvivalentní ·8,0 mg volné baze	90,0	90,0
Sloučenina A a dexamethazon	se prošijí vhodným sítem
a smísí s laktozou, předem gelatinizovaným	škrobem a steara-
nem hořečnatým. Výsledná směs se	lisuje na	tablety v lisu s

konkávními matricemi s průměrem 6,5 mm.

Je také možno připravit tablety s odlišným obsahem a/ne bo kombinací dávek použitím odlišného množství jenotlivých účinných látek a pomocných látek, je také možno použít jiných matric v lisovacím stroji.

Kapsle

Složka mg/kapsle sloučenina A 10,0 dexamethazon BP 4,00 předem gelatinizovaný škrob USNF 70,625 stearan hořečnatý BP 0,375 hmornost obsahu kapsle

85,000

Kapsle je možno získat tak, že se sloučenina A a dexamethazon prošijí sítem s průměrem otvorů 250 mikrometrů a získaná směs se smísí s předem gelatinizovaným škrobem a se stearanem hořečnatým. Výsledná směs se pak plní do kapslí z tvrdé želatiny velikosti 3 při použití běžného plnicího zařízení.

Zastupuje:

5v ) -<ρ

·.' .) ' j

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Farmaceutický prostředek pro léčbu onemocnění gastrointestinálního systému v lidském nebo veterinárním lékařství, vyznačující se tím, že jako svou účinnou složku obsahuje 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lHimidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on nebo některou z jeho solí nebo solvatačních produktů, přijatelných z fysiologického hlediska a dexamethazon nebo některou z jeho solí nebo esterů, přijatelných z fysiologického hlediska.
2. Farmaceutický prostředek podle nároku 1, vyznačující se tím, že obsahuje 1,2,3,9-tetrahydro-9methy1-3-/(2-methy1-lH-imidazo1-1-y1)methyl/-4H-karbazo1-4on ve fromě hydrochloridu.
3. Farmaceutický prostředek podle nároku 2, vyznačující se tím, že obsahuje 1,2,3,9-tetrahydro-9methy1-3-/(2-methy1-1H-imidazo1-1-y1)methyl/-4H-karbazo1-4on ve formě dihydrátu hydrochloridu.
4. Farmaceutický prostředek podle kteréhokoliv z nároků 1 až 3,vyznačující se tím, že je zpracován na lékovou formu s obsahem jednotlivých dávek, které jsou 0,05 až 25 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu, vyjádřeno ve formě volné baze a 0,5 až 20 mg dexamethazonu, vyjádřeno ve formě alkoholu.
5. Farmaceutický prostředek podle nároku 4, vyznačující se tím, že obsahuje 0,1 až 10 mg 1,2,3,9tetrahydro-9-methy1-3-/(2-methy1-1H-imidazo1-1-y1)methyl/-4Hkarbazol-4-onu jako jednotlivou dávku.
6. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 5, v y značující tím, že je zpracován na formu, vhodnou pro podání perorální, bukální, parenterální nebo rektální.
7. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující t i m, že je pro perorální podání zprecován na tabletu.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 6, vyznačující se t i m, že je pro parenterální podání zpracován na formu infuse.
9. Farmaceutický prostředek podle nároků 1 až 8, v yznačující se tím, že obsahje alespoň jeden nosič nebo pomocnou látku, přijatelnou z fysiologického hlediska.
10. Způsob výroby farmaceutického prostředku podle nároků 1 až 9,vyznačuj ic i se tím, že se účinné složky zpracují spolu s pomocnými látkami na farmaceutický prostředek obvyklým způsobem.
11. Použití 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyllH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-onu nebo jeho soli nebo solvatačního produktu, přijatelného z fysiologického hlediska pro výrobu farmaceutického prostředku pro podání spolu s dexamethazonern nebo jeho solí nebo esterem, přijatelným z fysiologického hlediska k léčbě a/nebo prevenci nausey nebo zvracení.
12. Použití podle nároku 11, vyznačuj ic i se t i m, že se 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyllH-imidazol-l-yl/methyl)-4H-karbazol-4-on užije ve formě hydrochloridu .
13. Použití podle nároku 12, vyznačuj ící se t í m, že se 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-metyllH-imidazol-l-yl)methyl/-4H-karbazol-4-on užije ve formě dihydrátu hydrochloridu.
14. Použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 13, v yznačující se tím, že farmaceutický prostředek, k jehož výrobě jsou sloučeniny použity je zpracován na formu, která jako jednotlivou dávku obsahuje 0,05 až 25 mg 1,2,3,9tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyl-lH-imidazo1-1-y1)methy1/4H.karbazol-4-onu, vyjádřeno ve formě volné baze pro společné podání s dexamethazonem v jednotlivé dávce 0,5 až 20 mg, vzta ženo na hmotnost alkoholu.
15. Použití podle nároku 14, vyznačuj ící se t í m, že se 1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-3-/(2-methyllH-imidazol-l-yl)metyl/-čH-karbazol-4-on zpracuje na prostředek, obsahující v jednotlivé dávce 0,1 až 10 mg této látky.
16. použití podle kteréhokoliv z nároků 10 až 15, v yz n a č u j í c í se t í m, že se sloučeniny zpracují na farmaceutický prostředek, určený pro perorální, bukální, parenterální nebo rektální podání.
17. Použití podle nároku 16, vyznačuj íc í se t í m, že získaný farmaceutický prostředek je určen pro perorální podání ve formě tablet.
18. Použití podle kteréhokoliv z nároků 11 až 17, v yznačující se tím, že farmaceutický prostředek je určen pro podání společně s dexamethazonem, avšak v oddělených formách.
19. Použití podle nároku 18, vyznačuj íc í se t í m, že farmaceutický prostředek a dexamethazon jsou určeny pro parenterální podání ve formě prostředku pro nitrožilní podání.
20. Použití podle nároků 10 až 19, vyznačuj íc í se t í m, že farmaceutický prostředek obsahuje alespoň jeden nosič nebo pomocnou látku, přijatelnou z fysiologického hlediska.
21. Podvojné balení farmaceutického prostředku, vyznačující se tím, že obsahuje odděleně od sebe 1,2,3,9-tetrahydro-í-methyl-3-/(2-methy1-lH-imidazol-l-yl) methyl/-4H-karbazol-4-on nebo některou z jeho solí nebo solvatačních produktů, přijatelných z fysiologického hlediska a dexamethazon nebo některou z jeho solí nebo esterů, přijatelných z fysiologického hlediska.

ZASTUPUJE:

Dr.

KAKOR0ZOVÁ

ΑΛ3Γ90V _;az31V\áa oad dvgn 1

-Ί £6.180 ₍ ' aas&fl

0 0 . 6 0 !

Γ5