AT400301B

AT400301B - Antiemetikum

Info

Publication number: AT400301B
Application number: AT0048389A
Authority: AT
Original assignee: Glaxo Group Ltd
Priority date: 1988-03-04
Filing date: 1989-03-03
Publication date: 1995-12-27
Also published as: CZ402391A3; SE8900751D0; JPH0296525A; GB8904881D0; CY1634A; AU3097689A; NL8900526A; DE3906883C2; SE508342C2; US5482716A; GB2216414A; ATA48389A; SE8900751L; CH678149A5; IT8947713A0; NL194463B; IE890697L; SG9092G; HK41792A; DK104389D0

Description

AT 400 301 B

Die Erfindung betrifft Verbesserungen bei der Behandlung gastrointestinaler Störungen. Insbesondere betrifft sie die Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazoI-1-yl)-methyl]-4H-car-bazol-4-on und Dexamethason für die Herstellung eines Medikaments zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen sowie pharmazeutische Präparate, welche die beiden Verbindungen enthalten. 5 In der GB-A-2 153 821 der Patentinhaberin werden inter aiia 1,2,3,9-Tetrahydrö-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on, welches durch die Formel (I) 0 70 15 f''___J I II II I yV V V «e (I)

Me dargestellt wird, und seine physiologisch annehmbaren Salze, Solvate und seine physiologisch annehmba-20 ren Äquivalente beschrieben.

In der zuvor erwähnten Druckschrift werden die Verbindungen als potente und selektive Antagonisten von 5-Hydroxytryptamin (5HT) bei "neuronalen” 5HT-Rezeptoren des Typs beschrieben, die an Terminalen von primären afferenten Nerven lokalisiert sind und welche ebenfalls in dem zentralen Nervensystem vorhanden sind. Rezeptoren dieses Typs werden jetzt als 5HT3-Rezeptoren bezeichnet. Es wird beschrie-25 ben, daß die Verbindungen bei der Behandlung von Menschen oder Tieren nützlich sind, die an einem Zustand leiden, der durch Störungen der neuronalen 5HT-Funktion hervorgerufen wird, beispielsweise bei der Behandlung von Migräneschmerzen oder psychotischen Störungen, wie Schizophrenie. Die Verbindungen können ebenfalls bei der Behandlung von Zuständen, wie Angstzuständen, Fettsucht und Manie, nützlich sein. 30 Die Patentinhaberin hat gefunden, wie es in ihrer EP-A2-226 266 beschrieben wird, daß die Verbindungen, die in der GB-A-2 153 821 beschrieben werden, zusätzlich die Magenentleerung aktivieren und somit nützlich bei der Behandlung von Zuständen sind, welche durch die Promotion der Magenentleerung erleichtert werden. Solche Zustände umfassen Magenstase und Symptome gastrointestinaler Dysfunktion, wie Dyspepsie, Rückflußösophagitis, peptischen Ulcer und Flatulenz. 35 Entsprechend der publizierten EP-A2-226 266 wurde weiterhin gefunden, daß die Verbindungen antiemetisch wirken und bei der Behandlung oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen verwendet werden können.

Die Verwendung dieser Verbindungen für die Behandlung von Erbrechen ist ebenfalls in der EP-A2-201 165 beschrieben, wobei in dieser Patentschrift zusätzlich die Verwendung der Verbindungen für die Behandlung 40 des reizbaren Darmsyndroms beschrieben wird.

Untersuchungen haben gezeigt, daß die antiemetischen Eigenschaften der Verbindung der Formel (I) durch Verabreichung der Verbindung zusammen mit Dexamethason verstärkt werden. Dexamethason ist ein systemisches antiinflammatorisches Corticosteroid, von dem bekannt ist, daß es antiemetische Eigenschaften aufweist und daß es bei der Behandlung von Erbrechen nützlich ist, was durch die Chemotherapie, 45 insbesondere die Krebs-Chemotherapie, hervorgerufen wird, bei der beispielsweise Cisplatin verwendet wird.

Gegenstand der Erfindung ist somit die Verwendung von l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-l*yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Solvat, gegebenenfalls unter Zugabe mindestens eines physiologisch annehmbaren Trägers oder eines Verdünnungsmit-50 tels, für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder seinem Ester zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen.

Die Koverabreichung der Verbindung der Formel (I) mit Dexamethason ist besonders für die Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen nützlich, die mit der Chemotherapie, insbesondere 55 der Krebs-Chemotherapie, bei der beispielsweise Cisplatin verwendet wird, assoziiert sind. Eine solche Koverabreichung kann ebenfalls die verzögerte Nausea und das verzögerte Erbrechen, die mit dieser Art von Chemotherapie assoziiert sind, verringern. 2

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Die Verbindung der Formel (I) oder ihr physiologisch annehmbares Salz oder Solvat und Dexamethason oder sein physiologisch annehmbares Salz oder sein Ester können als einteiliges pharmazeutisches Präparat, welches wirksame Mengen der beiden aktiven Bestandteile enthält, verabreicht werden. Alternativ können die beiden aktiven Bestandteile in Form von zwei getrennten pharmazeutischen Präparaten für die gleichzeitige oder periodisch abgestufte Verwendung koverabreicht werden.

Geeignete physiologisch annehmbare Salze des Carbazolon derivates der Formel (I) für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung sind die Säureadditionssalze, welche mit organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden, beispielsweise die Hydrochloride, Hydrobromide, Sulfate, Phosphate, Citrate, Fumarate und Maleate. Die Solvate können beispielsweise die Hydrate sein. Eine bevorzugte Form der Verbindung der Formel (I) für die erfindungsgemäße Verwendung ist das Hydrochlorid, insbson-dere in hydratisierter Form, d.h. das Dihydrat.

Dexamethason kann erfindungsgemäß als Dexamethasonalkohol oder in Form seines physiologisch annehmbaren Salzes oder Esters verabreicht werden. Geeignete Salze und Ester sind das Acetat, das Isonikotinoat, das Phenylpropionat, das Pivalat, das t-Butylacetat, das Trioxaundecanoat, das Dinatriumme-tasulfobenzoat und das Dinatriumphosphat.

Eine vorgeschlagene Dosis der Verbindung der Formel (I) für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung für die Verabreichung an Menschen (ungefähre Körpermasse 70 kg) beträgt 0,05 bis 25 mg, mehr bevorzugt 0,05 bis 20 mg, und am meisten bevorzugt 0,1 bis 10 mg, pro Dosiseinheit, ausgedrückt als Masse der freien Base. Eine bevorzugte Dosis von Dexamethason für die Verwendung gemäß der vorliegenden Erfindung liegt im Bereich von 0,5 bis 20 mg pro Dosiseinheit, ausgedrückt als Masse des Alkohols.

Die Dosiseinheiten können beispielsweise 1- bis 4mal täglich verabreicht werden. Die genaue Dosis wird von dem Verabreichungsweg und dem zu behandelnden Zustand abhängen, und es ist offensichtlich, daß es erforderlich sein kann, Routinevariationen in der Dosis vorzunehmen, abhängig von dem Alter und dem Gewicht des Patienten wie auch von der Stärke bzw. Ernsthaftigkeit des zu behandelnden Zustands.

Wenn die beiden aktiven Bestandteile als getrennte Präparate verabreicht werden, werden sie bevorzugt oral oder parenteral verabreicht (beispielsweise intramuskulär oder bevorzugter intravenös).

Die Erfindung betrifft weiterhin ein Medikament zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, welches zur Verabreichung als einteiliges Präparat; die Verbindung der Formel (I) oder eines seiner pharmazeutisch annehmbaren Salze oder Solvate und Dexamethason oder sein physiologisch annehmbares Salz oder seinen Ester enthält.

Erfindungsgemäße Präparate können in an sich bekannter Weise unter Verwendung von einem oder mehreren physiologisch annehmbaren Trägern oder Verdünnungsmitteln formuliert werden. Die Präparate können beispielsweise für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung formuliert werden. Präparate für die Verabreichung auf oralem Weg in Form von beispielsweise Tabletten oder Kapseln sind bevorzugt.

Präparate für die orale Verwendung, wie Tabletten und Kapseln, können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmitteln, wie Bindemitteln (beispielsweise vorgela-tinisierte Maisstärke, Polyvinylpyrrolidon oder Hydroxypropylmethylcellulose); Füllstoffen (beispielsweise Lactose, mikrokristalline Cellulose oder Calciumhydrogenphosphat); Schmiermitteln (beispielsweise Magne-siumstearat, Talk oder Siliciumdioxid); Desintegrationsmitteln (beispielsweise Kartoffelstärke oder Natriums-tärkeglykolat); oder Benetzungsmitteln (beispielsweise Natriumlaurylsulfat), formuliert werden. Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren beschichtet werden. Flüssige Zubereitungen für die orale Verabreichung können in Form von beispielsweise Lösungen, Sirupen oder Suspensionen vorliegen, oder sie können als Trockenprodukt für die Konstitution mit Wasser oder einem anderen geeigneten Träger vor der Verwendung vorhegen Solche flüssigen Zubereitungen können nach an sich bekannten Verfahren mit pharmazeutisch annehmbaren Zusatzstoffen, wie Suspensionsmitteln (beispielsweise Sorbitsirup, Cellulosederivaten oder hydrierten Genußfetten); Emulgiermitteln (beispielsweise Lecithin oder Akazia); nichtwäßrigen Trägern (beispielsweise Mandelöl, ölige Ester, Ethylalkohol oder fraktionierte Pflanzenöle); und Konservierungsmitteln (beispielsweise Methyl- oder Propyl-p-hydroxybenzoate oder Sorbinsäure), hergestellt werden. Die Zubereitungen können ebenfalls Puffer-Salze, Geschmacks- bzw. Aromamittel, Farbstoffe und Süßstoffe, je nach Bedarf, enthalten.

Zubereitungen für die orale Verabreichung können auf geeignete Weise so formuliert werden, daß sie eine kontrollierte Freigabe von einem oder beiden aktiven Bestandteil(en) ergeben. Für die parenterale Verabreichung können die Präparate in einer Form vorliegen, die für die Bolus-Injektion oder für die kontinuierliche Infusion geeignet ist.

Formulierungen für die Injektion können in Dosiseinheitsformen, beispielsweise in Ampullen oder in Behältern für viele Dosiseinheiten, mit zugegebenen Konservierungsmitteln vorliegen. Die Präparate können 3

AT 400 301 B die Form von Suspensionen, Lösungen oder Emulsionen in öligen oder wäßrigen Trägern einnehmen, und sie können Rezeptur-Hilfsmittei, wie Suspensionsmittel, Stabilisatoren und/oder Dispersionsmittel enthalten. Alternativ können die aktiven Bestandteile in Pulverform für die Konstitution mit einem geeigneten Träger, beispielsweise sterilem pyrogenfreiem Wasser, vor der Verwendung vorliegen. 5 Für die rektale Verabreichung können die Zubereitungen als Suppositorien oder Retentions-Klistiere vorliegen, beispielsweise als solche, welche übliche Suppositorien-Grundstoffe, wie Kakaobutter oder andere Glyceride, enthalten.

Die erfindungsgemäßen pharmazeutischen Präparate können nach an sich bekannten Verfahren, die in der pharmazeutischen Industrie gut bekannt sind, hergestellt werden. So können beispielsweise die io Verbindung der Formel (I) oder ihr Salz oder ihr Solvat und das Dexamethason oder das Dexamethasonsalz oder sein Ester miteinander vermischt werden, gegebenenfalls mit geeigneten Verdünnungsmitteln. Tablefc ten können beispielsweise durch direkte Verpressung eines solchen Gemisches hergestellt werden. Kapseln können hergestellt werden, indem das Gemisch zusammen mit geeigneten Verdünnungsmitteln in Gelatinekapseln abgefüllt wird, wobei eine geeignete Füllmaschine verwendet wird. Formen mit kontrollierter 75 Freisetzung für die orale oder rektale Verabreichung können in an sich bekannter Weise, wie es für die Formen mit kontrollierter Freisetzung bekannt ist, hergestellt werden.

Die Präparate, die erfindungsgemäß verwendet werden, können gegebenenfalls in einer Packung oder in einer Abgabevorrichtung vorliegen, welche eine oder mehrere Dosiseinheitsformen, die die aktiven Bestandteile enthalten, enthalten. Die Packung kann beispielsweise Metall- oder Kunststoffolie enthalten, wie 20 eine Blisterpackung bzw. Durchdrückpackung. Der Packung oder der Abgabevorrichtung können Handzettel bzw. Instruktionen für die Verabreichung bei liegen. Wenn die Verbindung der Formel (I) und das Dexamethason als zwei getrennte Präparate verabreicht werden sollen, können sie beispielsweise in einer Doppelpackung oder einer Zwillingspackung vorliegen.

Die folgenden Beispiele erläutern die Erfindung, wobei Vorschriften zur Herstellung der Verbindung der 25 Formel (I) vorangestellt sind. Die Temperaturen werden in °C angegeben.

Herstellungsvorschrift 1 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)methyl]-4H-carbazol-4-on 30

Eine Lösung von 3-[(Dimethylamino)methyl]-1,2,3,9-tetrahydro-9-methyl-4H-carbazol-4-on-hydrochlorid (1,7 g) in Wasser (17 ml) wird mit 2-Methylimidazol (1,4 g) behandelt und dann am Rückfluß 20 Stunden erhitzt. Das gekühlte Gemisch wird filtriert, und der Rückstand wird mit Wasser (3 x 15 ml) gewaschen. Es wird ein Produkt (1,7 g), Fp. 221 bis 221,5*, erhalten. Dieses Material wird aus Methanol umkristallisiert, 35 wobei die Titelverbindung (1,4 g), Fp. 231 bis 232 *, erhalten wird.

Herstellungsvorschrift 2 1.2.3.9- Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1-yl)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat 40 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -y!)-methyl]-4H-carbazol*4-on (18,3 g) in einem heißen Gemisch aus Isopropanol (90 ml) und Wasser (18,3 ml) wird mit konzentrierter Chlorwasserstoffsäure (6,25 ml) behandelt. Das heiße Gemisch wird filtriert, und das Filtrat wird mit Isopropanol (90 ml) verdünnt und bei Raumtemperatur 17 Stunden gerührt, auf 2* gekühlt, und der Feststoff wird abfiltriert 45 (21,6 g). Eine Probe (6 g) wird aus einem Gemisch aus Wasser (6 ml) und Isopropanol (10 ml) umkristallisiert, wobei die Titelverbindung als weißer kristalliner Feststoff (6 g) , Fp. 178,5 bis 179,5°, erhalten wird.

Analyse gefunden: C: 59,45; H: 6,45; N: 11,5 Ci 8 Hi 9 N3 O · HCl · 2H2 O berechnet: C: 59,1; H: 6,6; N: 11,5%

Wasseranalyse gefunden: 10,23 % Ci8Hi9N30»HCI*2H20 berechnet: 9,85 % 4

Claims

AT 400 301 B Die folgenden Beispiele erläutern erfindungsgemäße pharmazeutische Präparate, welche 1,2,3,9-Tetrah-ydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yI)methyl]-4H-carbazol-4-on-hydrochloriddihydrat (Verbindung A) und Dexamethason als aktive Bestandteile enthalten. Andere physiologisch annehmbare Salze und/oder Solvate der Verbindung der Formel (I) und Dexamethason oder seine physiologisch annehmbaren Salze oder seine Ester können auf ähnliche Weise verarbeitet werden. Beispiel 1: Tabletten für die orale Verabreichung Tabletten können nach an sich bekannten Verfahren, wie durch Direktverpressung oder durch Naßgranulation, hergestellt werden. Die Tabletten können mit geeigneten filmbildenden Materialien, wie Hydroxypropylmethylcellulose, unter Verwendung von Standardverfahren filmbeschichtet werden. Tabletten, hergestellt durch Direktverpressung mg/Tablette Verbindung A 5,0' 10,0" Dexamethason BP 4,0 4,0 wasserfreie Lactose USNF 76,05 71,05 vorgelatinisierte Stärke USNF 4,5 4,50 Magnesiumstearat BP 0,45 0,45 Komprimatmasse 90,00 90,00 ' äquivalent zu 4,0 mg freier Base " äquivalent zu 8,0 mg freier Base Die Verbindung A und das Dexamethason werden durch ein geeignetes Sieb gesiebt und mit Lactose, vorgelatinisierter Stärke und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird zu Tabletten verpreßt, wobei eine geeignete Tablettenpresse verwendet wird, die mit 6,5 mm normalen konkaven Ausstanzungen versehen ist. Tabletten mit anderen Festigkeiten und/oder Kombinationen von Dosismengen können durch geeignete Änderungen in den Mengen an aktiven Bestandteilen und Verdünnungsmitteln und unter Verwendung geeigneter Ausstanzungen hergestellt werden. Beispiel 2: Kapseln mg/Kapsel Verbindung A 10,00 Dexamethason BP 4,00 vorgelatinisierte Stärke USNF 70,625 Magnesiumstearat BP 0,375 Füllmasse 85,00 Die Verbindung A und das Dexamethason werden durch ein 250-u.m-Sieb gesiebt und mit vorgelatinisierter Stärke und Magnesiumstearat vermischt. Das entstehende Gemisch wird in Größe-3-Hartgelatinekap-seln unter Verwendung einer geeigneten Füilmaschine eingefüllt. Patentansprüche 1. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyi-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Solvat, gegebenenfalls unter Zugabe mindestens eines physiologisch annehmbaren Trägers oder eines Verdünnungsmittels, für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason oder seinem physiologisch annehm- 5 AT 400 301 B baren Salz oder seinem Ester zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen.
2. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in Form seines Hydrochloridsalzes gemäß Anspruch 1.
3. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in Form seines Hydrochlorid-dihydrats gemäß Anspruch 1 oder 2.
4. Verwendung von 0,05 bis 25 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazoi-4-on, ausgedrückt als Masse der freien Base, pro Einheitsdosis, zur Herstellung eines Medikaments in Einheitsdosisform zur Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason in einer Einheitsdosis von 0,5 bis 20 mg, ausgedrückt als Masse des Alkohols, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 3.
5. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung eines Medikaments für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung gemäß einem der Ansprüche 1 bis 4.
6. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H'Carbazol-4-on zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung in Form von Tabletten gemäß Anspruch 5.
7. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason, jedoch in getrennter Anordnung, gemäß einem der Ansprüche 1 bis 6.
8. Verwendung von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazoi-1yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on zur Herstellung eines Medikaments zur intravenösen Verabreichung in Verbindung mit Dexamethason gemäß Anspruch 7.
9. Verwendung von Dexamethason oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder seinem Ester, gegebenenfalls unter Zugabe mindestens eines physiologisch annehmbaren Trägers oder eines Verdünnungsmittels, für die Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Verbindung mit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-l H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Solvat, zur Behandlung und/oder Prophylaxe von Nausea und Erbrechen.
10. Verwendung von 0,5 bis 20 mg Dexamethason, ausgedrückt als Masse des Alkohols, pro Einheitsdosis, zur Herstellung eines Medikaments in Einheitsdosisform, zur Verabreichung in Verbindung mit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in einer Einheitsdosis von 0,05 bis 25 mg, vorzugsweise 0,1 bis 10 mg, ausgedrückt als Masse der freien Base, gemäß Anspruch 9.
11. Verwendung von Dexamethason zur Herstellung eines Medikaments für die orale, bukkale, parenterale oder rektale Verabreichung gemäß Anspruch 9 oder 10.
12. Verwendung von Dexamethason zur Herstellung eines Medikaments für die orale Verabreichung in Form von Tabletten gemäß Anspruch 11.
13. Verwendung von Dexamethason zur Herstellung eines Medikaments zur Verabreichung in Verbindung mit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on, jedoch in getrennter Anordnung, gemäß einem der Ansprüche 9 bis 12.
14. Verwendung von Dexamethason zur Herstellung eines Medikaments zur intravenösen Verabreichung in Verbindung mit 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1 -yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on gemäß Anspruch 13.
15. Medikament zur Verwendung in der Human- oder Veterinärmedizin, hergestellt gemäß der Verwendung nach Anspruch 1 oder 9, vorzugsweise in Form einer Zubereitung zur oralen, bukkalen, parenteralen 6 AT 400 301 B oder rektalen Verabreichung, beispielsweise in Form von Tabletten, Injektionen oder Infusionen, gegebenenfalls mit mindestens einem physiologisch annehmbaren Träger oder einem Verdünnungsmittel, dadurch gekennzeichnet, daß es zur Verabreichung als einteiliges Präparat l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on oder sein physiologisch annehmbares Salz oder Solvat und Dexamethason oder sein physiologisch annehmbares Salz oder seinen Ester enthält.
16. Medikament nach Anspruch 15, dadurch gekennzeichnet, daß das l,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochloridsalzes enthalten ist.
17. Medikament nach Anspruch 15 oder 16, dadurch gekennzeichnet, daß das 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on in Form des Hydrochlorid-dihydrats enthalten ist.
18. Medikament nach einem der Ansprüche 15 bis 17, dadurch gekennzeichnet, daß es in Einheitsdosisform vorliegt, die pro 0,05 bis 25 mg, vorzugsweise pro 0,1 bis 10 mg, 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[-(2-methyl-1H-imidazol-1-yl)-methyl>4H-carbazol-4-on, ausgedrückt als Masse der freien Base, 0,5 bis 20 mg Dexamethason, ausgedrückt als Masse des Alkohols, enthält.
19. Doppel- bzw. Zwillingspackung, dadurch gekennzeichnet, daß sie getrennte Dosiseinheiten von 1,2,3,9-Tetrahydro-9-methyl-3-[(2-methyl-1 H-imidazol-1-yl)-methyl]-4H-carbazol-4-on oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Solvat und Dexamethason oder seinem physiologisch annehmbaren Salz oder Ester in Assoziierung für die getrennte Verabreichung umfaßt. 7