SE508342C2 - Farmaceutisk komposition - Google Patents

Description

508 342 2 antiemetika, och de kan användas för att behandla och förhindra illamående och kräkningar. Användning av dessa föreningar för behandling av emesi beskrives också i EP 201 165, vari också anges att föreningarna kan användas för behandling av irriter- bar tjocktarm.

Undersökningar har visat att de antiemetiska egen- skaperna hos föreningen med formeln I förbättras när föreningen administreras i kombination med dexametason. Dexametason är en systemisk, antiinflammatorisk kortikosteroid, som är känd för att ha antiemetiska egenskaper och vara användbar vid be- handling av emesi beroende på kemoterapi, särskilt cancer- kemoterapi med användning av t ex cisplatin.

Enligt föreliggande uppfinning kan man sålunda behandla och/eller förhindra illamående och kräkningar genom att till en människa eller ett djur administrera föreningen med formeln I eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav samt dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester därav.

Uppfinningen avser användning av föreningen med formeln I eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav för framställning av ett läkemedel avsett att administreras i kombination med dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester därav för behandling och/eller förhindrande av illamående och kräkningar.

Samadministrering av föreningen med formeln I och dexa- metason är särskilt användbar för att behandla och/eller för- hindra illamående och kräkningar som har samband med kemo- terapi, särskilt cancerkemoterapi med användning av t ex cisplatin. Dylik samadministrering kan också minska fördröjt illamående och fördröjda kräkningar som har samband med denna typ av kemoterapi.

Föreningen med formeln I eller ett fysiologiskt godtag- bart salt eller solvat därav och dexametason eller ett fysio- logiskt godtagbart salt eller en ester därav kan administreras såsom en enda farmaceutisk komposition innefattande verksamma mängder av de två aktiva beståndsdelarna. Alternativt kan de två aktiva beståndsdelarna samadministreras i form av två separata farmaceutiska kompositioner, antingen samtidigt med varandra eller efter varandra. 508 342 Lämpliga fysiologiskt godtagbara salter av karbazolonen med formeln I för användning enligt föreliggande uppfinning innefattar syraadditionssalter bildade med organiska eller oorganiska syror, t ex hydroklorider, hydrobromider, sulfater, fosfater, citrater, fumarater och maleater. Solvaten kan t ex vara hydrat. En föredragen form av föreningen med formeln I för användning enligt uppfinningen är hydrokloriden, särskilt i hydratiserad form, t ex såsom dihydrat.

Dexametason kan administreras enligt uppfinningen såsom dexametason-alkohol eller i form av ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester. Såsom exempel på lämpliga salter och estrar kan man nämna acetat, isonikotinoat, fenylpropionat, pivalat, t-butylacetat, trioxaundekanoat, dinatriummetasulfo- bensoat och dinatriumfosfat.

En föreslagen dos av föreningen med formeln I för användning enligt uppfinningen är vid administrering till människor (med en kroppsvikt av ca 70 kg) från 0,05 till 25 mg (räknat såsom fri bas) per doseringsenhet, företrädesvis 0,05- 20 mg och allra helst 0,1-10 mg per doseringsenhet. En före- dragen dos av dexametason för användning enligt uppfinningen är från 0,5 till 20 mg (räknat såsom alkohol) per doserings- enhet.

Doseringsenheterna kan exempelvis administreras 1-4 gånger per dygn. Den exakta dosen beror på administrerings- sättet och på det tillstånd som behandlas, och det bör inses att det kan vara nödvändigt att variera dosen beroende på patientens ålder och kroppsvikt och allvarligheten av det tillstånd som behandlas.

När de två aktiva beståndsdelarna administreras såsom separata preparat, ges de företrädesvis oralt eller parenteralt (t ex intramuskulärt eller företrädesvis intravenöst).

Uppfinningen avser även en farmaceutisk komposition för användning inom humanmedicin eller veterinärmedicin, och denna komposition innefattar föreningen med formeln I eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav och dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester därav. 508 342 Kompositionerna enligt uppfinningen kan beredas på vanligt sätt med användning av en eller flera fysiologiskt godtagbara bärare eller vehiklar. Kompositionerna kan exempel- vis beredas för oral, buckal, parenteral eller rektal admi- nistrering. Man föredrager kompositioner avsedda att admi- nistreras oralt,' t ex i form av tabletter eller kapslar.

Kompositioner för oral användning, såsom tabletter ocfl kapslar, kan framställas på vanligt sätt med hjälp av farma- ceutiskt godtagbara vehiklar, såsom bindemedel (t ex för- gelatinerad majsstärkelse, polyvinylpyrrolidon eller hydroxi- propylmetylcellulosa); fyllmedel (t ex laktos, mikrokristallin cellulosa eller kalciumvätefosfat); smörjmedel (t ex magnesium- stearat, talk eller kiseldioxid); desintegreringsmedel (t ex potatisstärkelse eller natriumstärkelseglykollat) eller vät- medel (t ex natriumlaurylsulfat). Tabletterna kan beläggas enligt välkända metoder. Flytande preparat för oral admi- nistrering kan ha formen av exempelvis lösningar, siraper eller suspensioner, eller de kan framställas såsom en torr produkt avsedd att rekonstitueras med vatten eller annan lämplig vehikel före användning. Dylika flytande preparat kan fram- ställas på vanligt sätt med hjälp av farmaceutiskt godtagbara tillsatsmedel, såsom suspenderingsmedel (t ex sorbitolsirap, cellulosaderivat eller hvdrerade ätliga fetter); emulgerings- medel (t ex lecitin eller akacia); icke-vattenhaltiga vehiklar (t ex mandelolja, oljeestrar, etylalkohol eller fraktionerade vegetabiliska oljor); och konserveringsmedel (t ex metyl- eller propyl-p-hydroxibensoater eller sorbinsyra). De flytande pre- paraten kan också innehålla buffertsalter, smakämnen, färg- ämnen och sötningsmedel, Preparat för oral administrering kan lämpligen beredas i en form som ger reglerat frigörande av den ena eller båda de aktiva beståndsdelarna.

För parenteral administrering kan kompositionerna föreligga i en form lämpad för bolusinjektion eller konti- nuerlig infusion. Kompositioner avsedda att injiceras kan ha formen av enhetsdoser i exempelvis ampuller, eller man kan använda flerdosbehållare innehållande ett tillsatt konser- veringsmedel. Kompositionerna kan ha sådana former som suspen- sioner, lösningar eller emulsioner i oljiga eller vatten- haltiga vehiklar, och de kan innehålla beredningsmedel, såsom suspenderingsmedel, stabiliseringsmedel och/eller disper- geringsmedel. Alternativt kan de aktiva beståndsdelarna före- ligga i pulverform och före användning rekonstitueras med en lämplig vehikel, t ex sterilt pyrogenfritt vatten.

För rektal administrering kan kompositionerna ha formen av suppositorier eller retentionslavemang, 't ex innehållande konventionella suppositoriebaser, såsom kakaosmör eller andra glycerider.

De farmaceutiska kompositionerna enligt uppfinningen kan framställas enligt konventionella metoder välkända inom den farmaceutiska industrin. Föreningen med formeln I eller ett salt eller solvat därav och dexametason eller ett salt eller en ester därav kan exempelvis blandas med varandra och even- tuellt med lämpliga vehiklar. Tabletter kan framställas genom direkt sammanpressning av en dylik blandning. Kapslar kan framställas genom att blandningen och lämpliga vehiklar fylles i gelatinkapslar med användning av en lämplig fyllningsmaskin.

Beredningsformer med reglerat frigörande för oral eller rektal administrering kan framställas på konventionellt sätt.

Kompositionerna enligt uppfinningen kan eventuellt ingå i en förpackning eller dispenser, som kan innehålla en eller flera doseringsenheter av de aktiva beståndsdelarna. För- packningen kan exempelvis innefatta metallfolie eller plast- folie, såsom en tryckförpackning. Förpackningen eller dis- pensern kan vara försedd med instruktioner för administrering.

Om föreningen med formeln I och dexametascnx är avsedda att administreras såsom två separata kompositioner, kan dessa föreligga i form av exempelvis en dubbelförpackning.

De följande exemplen illustrerar framställning av föreningen med formeln I.

Exempel 1 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]- -4H-karbazol-4-on 508 342 En lösning av 1,7 g 3-I(dimetylamino)metyl]-1,2,3,9- -tetrahydro-9-metyl-4H-karbazol-4-on-hydroklorid i 17 ml vatten behandlades med 1,4 g 2-metylimidazol och kokades sedan under áterflöde i 20 h. Den kylda blandningen filtrerades, och åter- stoden tvättades med vatten (tre gånger 15 ml). Härvid erhölls 1,7 g produkt med en smältpunkt av 221-221,5oC. Detta material omkristalliserades i metanol, varvid man erhöll 1,4 g titel- förening med en smältpunkt av 231-2320C.

Exempel 2 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]- -4H-karbazol-4-on-hydroklorid-dihydrat I en varm blandning av 90 ml isopropanol och 18,3 ml vatten behandlades 18,3 g 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2- -metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on med 6,25 ml koncentrerad saltsyra. Den varma blandningen filtrerades, och filtratet utspäddes med 90 ml isopropanol och omrördes vid rumstemperatur under 17 h. Efter kylning till 2oC avfiltrerades 21,6 g av ett fast ämne. Ett prov (6 g) av' detta, ämne om- kristalliserades i en blandning av 6 ml vatten och 10 ml iso- propanol. Härvid erhölls 6 g titelförening såsom ett vitt kristallint fast ämne med en smältpunkt av 178,5-179,5OC.

Analys: Funnet: C 59,45; H 6,45; N 11,5% Beräknat för C18H19N3O-HCl-2H2O: C 59,1; H 6,6; N 'l1,5% Vattenanalys: Funnet: 10,23% Beräknat för C18H19N3O-HCl-2H2O: 9,85% De följande exemplen illustrerar farmaceutiska kompo- sitioner enligt uppfinningen innehållande 1,2,3,9-tetrahydro-9- -metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on- -hydroklorid-dihydrat (förening A) och dexametason såsom aktiva beståndsdelar. Andra fysiologiskt godtagbara salter och/eller solvat av föreningen med formeln I samt dexametason eller 5 08 342 fysiologiskt godtagbara salter eller estrar därav kan beredas till kompositioner på liknande sätt.

Tabletter för oral administrering Tabletter kan framställas enligt normala metoder, direkt sammanpressning eller våtgranulering. såsom Tabletterna kan filmbeläggas med lämpliga filmbildande material, såsom hydroxipropylmetylcellulosa, metoder användes.

Tablett framställd genom direkt sammanpressning Förening A Dexametason BP vattenfri laktos USNF Förgelatinerad stärkelse USNF Magnesiumstearat BP Total vikt * Motsvarar 4,0 mg fri bas.

** Motsvarar 8,0 mg fri bas.

Förening A och dexametason sikt och blandas med laktosen, och magnesiumstearatet. varvid standard- mg/tablett 5,0* 4,0 76,05 4,5 0,45 90,00 10,0** 4,0 71,05 4,5 0,45 90,00 siktas genom en lämplig den förgelatinerade stärkelsen Den resulterande blandningen pressas till tabletter med användning av en lämplig tablettpress för- sedd med 6,5 mm normala konkava stansar.

Tabletter med annan styrka och/eller annan kombination av doser kan framställas genom lämpliga förändringar av mängderna av de aktiva beståndsdelarna och utdrygningsmedlen samt användning av lämpliga stansar.

Kapslar Förening A Dexametason BP Förgelatinerad stärkelse USNF Magnesiumstearat BP Total vikt mg/kapsel 10,00 4,00 70,625 0,375 85,00

Claims (19)

508 542 Förening A och dexametason siktas genom en sikt med öppningen 250;im samt blandas med den förgelatinerade stärkel- sen och magnesiumstearatet. Den resulterande blandningen fylles i hårda gelatinkapslar nr 3 med användning av en lämplig fyll- ningsmaskin. P a t e n t k r a v

1. Farmaceutisk komposition för användning inom human- medicin eller veterinärmedicin, k ä n n e t e c k n a d a v att den innefattar 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H- -imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav och dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en fysiologiskt godtagbar ester därav.

2. Farmaceutisk komposition enligt krav 1, k ä ru n e - t e c k n a d a v att 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- -1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on användes i form av ett hydrokloridsalt.

3. Farmaceutisk komposition enligt krav 2, 14 ä n 11 e - t e c k n a d a v att 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- -1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on användes i form av hydroklorid-dihydrat.

4. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1-3 i form av doseringsenhet, k ä n n e t e c k n a d a v att den innehåller 0,05-25 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- -1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on (räknat såsom fri bas) per doseringsenhet och 0,5-20 mg dexametason (räknat såsom alkohol) per doseringsenhet.

5. Farmaceutisk komposition enligt krav 4, 1< ä n 11 e - t e c k n a d a v att mängden 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3- -[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on är 0,1-10 mg per doseringsenhet.

6. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1-5 i en form lämpad för oral, buckal, parenteral eller rektal administrering. 508 342

7. Farmaceutisk komposition enligt krav 6 i form av tabletter för oral administrering.

8. Farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1-7 innehållande minst en fysiologiskt godtagbar bärare eller vehikel.

9. Förfarande för framställning av en farmaceutisk komposition enligt något av kraven 1-8, k ä n n e t e c k n a t a v att komponenterna bearbetas enligt konventionella metoder för framställning av en farmaceutisk komposition.

10. Användning av 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl- -1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on eller ett fysiolo- giskt godtagbart salt eller solvat därav för framställning av ett läkemedel avsett att administreras i kombination med dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester därav för behandling och/eller förhindrande av illa- mående och kräkningar.

11. Användning enligt krav 10, k ä n n e t e c k n a d a v att 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)- metyl]-4H-karbazol-4-on användes i form av ett hydrokloridsalt.

12. Användning enligt krav 11, k ä n n e t e c k n a d a v att 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol- -1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on användes i. form av hydroklorid- -dihydrat.

13. Användning enligt något av kraven 10-12, k ä n n e - t e c k ri a d. a v att läkemedlet föreligger i form av en doseringsenhet innehållande 0,05-25 mg 1,2,3,9-tetrahydro-9- -metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on (räknat såsom fri bas) och är avsett att administreras i kombination med dexametason i form av en doseringsenhet inne- hållande 0,5-20 mg dexametason (räknat såsom alkohol).

14. Användning enligt krav 13, k ä n n e t e c k n a d a v att mängden 1,2,3,9-tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H- -imidazol-1-yl)metyl]-4H-karbazol-4-on är 0,1-10 mg per doseringsenhet.

15. Användning enligt något av kraven 10-14, k ä n n e - t e c k n a d a v att läkemedlet föreligger i en form lämpad för oral, buckal, parenteral eller rektal administrering. 508 342 10

16. Användning enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d a v att läkemedlet föreligger i form av tabletter för oral administrering.

17. Användning enligt krav 15, k ä n n e t e c k n a d a v att läkemedlet är avsett att administreras i kombination med dexametason 'men skilt därifrån, varvid läkemedlet och dexametasonen är avsedda att administreras parenteralt i form av ett preparat avsett att ges intravenöst.

18. Användning enligt något av kraven 10-17, k ä n n e - t e c k ru a d a v att läkemedlet innehåller minst en fysiologiskt godtagbar bärare eller vehikel.

19. Dubbelförpackning innehållande separata doserings- enheter, avsedda att administreras var för sig, av 1,2,3,9- -tetrahydro-9-metyl-3-[(2-metyl-1H-imidazol-1-yl)metyl]~4H- -karbazol-4-on eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller solvat därav och dexametason eller ett fysiologiskt godtagbart salt eller en ester därav.