BRPI1103205A2 - Composição farmacêutica oral e uso da composição farmacêutica oral - Google Patents

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Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL. A presente invençào refere-se, em sua generalidade, a composições orais farmacêuticas compreendendo ao menos um relaxante muscular e ao menos um anti-inflamatório não esteróide, em associação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, propiciando efeito analgésico e anti-inflamatório, por exemplo, no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras disfunções relacionadas. Dentro de outro aspecto a invenção visa o uso de tais composições para a fabricação de medicamentos no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras dis funções relacionadas.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL E USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a composições . orais farmacêuticas
compreendendo ao menos um relaxante muscular e ao menos um anti-inflamatório não esteróide, em associação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, propiciando efeito analgésico e anti-inf lamatório, por exemplo, no tratamento de 10 disfunção muscular esquelética e outras disfunções relacionadas. Dentro de outro aspecto a invenção visa o uso de tais composições para a fabricação de medicamentos no tratamento de disfunção, muscular esquelética e outras disfunções relacionadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
No texto^ que segue, por facilidade de exposição, anti-inflamatórios não esteróides serão mencionados como "NSAID", acrônimo comumente utilizado a partir das iniciais das palavras da língua inglesa "non steroidal 2 0 anti-inf lamma tory drug" .
Agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAID), também chamados de analgésicos anti-inflamatórios não esteróides, são agentes com efeitos analgésico e antipirético, e que em maiores dosagens apresentam efeitos 25 anti-inf lamatórios. O termo "não esteróide" é utilizado para distinguir tais compostos dos esteróides, os quais têm, entre uma ampla faixa de efeitos, uma ação depressiva e anti-inflamatória de eicosanóide. Exemplos bastante conhecidos de NSAIDs são aspirina, ibuprofeno e naproxeno.
Relaxantes musculares são drogas que afetam a função dos músculos esqueletais (sendo músculo esqueletal uma forma de tecido muscular estriado sob controle do 5 sistema nervoso somático) e que diminuem o tônus muscular. Podem~ser utilizados para aliviar sintomas como espasmos musculares, dor e hiperreflexia. A expressão "relaxante muscular" é conhecida como fazendo referência a dois grupos terapêuticos principais: bloqueadores neuromusculares e 10 espasmoliticos. Bloqueadores neuromusculares agem via interferência na transmissão da placa neuromuscular e não têm atividade no sistema nervoso central; são frequentemente usados durante procedimentos cirúrgicos,= cuidados- intensivos e medicina de emergência para causar paralisia. 15 Espasmoliticos, também conhecidos como relaxantes musculares de ação central, são utilizados para aliviar dor e espasmos musculoesqueletais e para reduzir a espasticidade em uma variedade de condições neurológicas. Enquanto ambos, bloqueadores neuromusculares e espasmoliticos, sejam 20 frequentemente citados como pertencentes a um grupo de "relaxantes musculares", o termo comumente se refere apenas aos espasmoliticos.
Por facilidade de exposição no texto que segue, exceto indicação em contrário, a menção a ciclobenzaprina 25 deve ser entendida como representativa de relaxantes musculares em geral, sem impor qualquer limitação a apenas esse composto. Uma lista não limitativa de relaxantes musculares adequados à invenção inclui tanto antidepressivos triciclicos (por exemplo, imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, protriptilina) quantos outros espasmoliticos, por exemplo, carisoprodol, metaxalona, metocarbamol,
clorozoxazona, gabapentina, orfenadrina, diazepam,
dantrolene, tizanidina, baclofen e toxina botulínica.
Da mesma forma, exceto indicação em contrário, a menção a meloxicam deve ser entendida como representativa de NSAIDs em geral, sem impor qualquer limitação a apenas esse composto. Uma lista não limitativa de relaxantes musculares adequados à invenção inclui oxicams, como piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, ampiroxicam, isoxicam, sudoxicam, ampiroxicam,. e pivoxicam.
Ciclobenzaprina é um relaxante muscular esquelético, espasmolítico, depressor do sistema nervoso central, farmacológica e estruturalmente relacionado a antidepressivos triciclicos.* É usado para aliviar a dor, rigidez e desconforto causado por tensões, distensões ou lesões a seus músculos, espasmos musculares associados com dor aguda e de etiologia musculoesquelética, como nas lombalgias, torcicolos, fibromialgia, periartrite
escapuloumeral, cervicobraquialgias. É tipicamente indicado como coadjuvante de outras medidas para o alívio dos sintomas, tais como fisioterapia e repouso.
O meloxicam é um agente anti-inflamatório não esteróide do grupo do ácido enólico, entre vários derivados do oxicam. O meloxicam apresenta propriedades anti- inf lamatórias, analgésicas e antipiréticas explicáveis pela sua capacidade de inibir a síntese de prostaglandinas, substâncias reconhecidamente mediadoras de. inflamação. Uma das qualidades do meloxicam é ser um inibidor seletivo de COX-2, uma vez que, como conhecido na técnica, a inibição de COX-2 proporciona os efeitos terapêuticos dos anti- inf lamatórios não esteróides, enquanto a inibição da COX-I é responsável por efeitos adversos gástricos e renais. Portanto, o meloxicam propicia menor incidência de reações adversas gastrintestinais como dispepsia, vômitos, náuseas e dor abdominal. Adicionalmente, em doses em que outros NSAIDs (como indometacina, o diclofenaco, o ibuprofeno e o naproxeno) inibem significativamente a agregação plaquetária e prolongam o sangramento, o meloxicam não mostra ter efeito na agregação plaquetária nem no tempo de sangramento in vivo. 0 meloxicam inibe a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins. Como anti-inflamatório, o meloxicam é utilizado no tratamento sintomático J da artrite reumatoide e de osteoartrites dolorosas (artroses, doenças degenerativas das articulações).
Existe a necessidade de medicação que combine as qualidades dos relaxantes musculares e dos NSAIDs, atuando sobre inflamação, dor e desconforto corporal. A invenção trata, portanto de composições farmacêuticas orais 25 caracterizadas por compreender ao menos um relaxante muscular - por exemplo, antidepressivos triciclicos, particularmente ciclobenzaprina, ao menos um anti- inf lamatório não esteróide - por exemplo derivados de oxicam, particularmente meloxicam - e excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
Existem pedidos de patentes que mencionam a associação de relaxante muscular e anti-inflamatório não 5 esteróide, tais como, MX 01004380, US 4.722.938 , WO 9720551, PI 9812018-2 (WO 9909988), PI- 9909189-5," (US 6.184.220), PI 9909192-5 (US 6.869.948), PI 9905812-0, PI 0512311-9, PI 0604461-1 e PI 0700969-0, que são aqui destacados para fins comparativos com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
As composições da invenção buscam a otimização de formas de administração oral (comprimidos, cápsulas, grânulos, pó, etc. ) que, permitem tratamento concomitante, corri- do is princípios ativos, evitando incompatibilidades entre 15 eles, aportando às posologias mais adaptadas aos dois efeitos terapêuticos, reduzindo a possibilidade de possíveis efeitos secundários de cada um dos compostos ou de sua associação, e otimizando a adesão dos pacientes ao tratamento.
Conforme utilizado aqui, "composição" refere-se
tanto à mistura de todos os componentes entre si, numa forma de dosagem unitária, quanto a duas ou mais formulações individuais e autônomas de componentes, mas inseridas dentro de uma única forma de dosagem unitária, por exemplo, uma 2 5 cápsula de gelatina dura ou mole. Assim, estão cobertas pela invenção concretizações em que:
uma cápsula contém um relaxante muscular e excipientes, outra cápsula contém um NSAID e excipientes, e tais duas cápsulas por sua vez estão contidas em uma única cápsula;
uma cápsula contém um relaxante. muscular e excipientes, e um comprimido contém iam NSAID e excipientes, 5 e dita cápsula e dito comprimido estão ambos contidos em uma única cápsula. De forma alternativa, a cápsula pode conter um NSAID e o comprimido pode conter um relaxante muscular;
- um comprimido contém um relaxante muscular e excipientes, e outro comprimido contém um NSAID e
excipientes, e tais dois comprimidos estão contidos em uma única cápsula;
uma cápsula contém um. relaxante muscular e excipientes na forma de pó ou granulado ou microcomprimidos e um NSAID e excipientes na forma de pó ou granulado ou microcomprimidos;
- um comprimido com duas camadas, uma camada contendo um relaxante muscular e outra camada contendo um NSAID.
De forma preferencial, sem excluir qualquer outra,
a invenção refere-se a uma composição oral, caracterizada pelo fato de compreender em uma única forma de dosagem unitária, particularmente uma cápsula, comprimidos distintos de (a) um ou relaxantes musculares, particularmente 25 escolhidos entre antidepressivos triciclicos, com os respectivos excipientes e
(b) um ou mais NSAID, particularmente escolhidos entre oxicams, com os respectivos excipientes. 7/14" Tal configuração particular propicia:
- a preparação autônoma de comprimidos que levam em conta as características particulàres tanto dos relaxantes musculares quanto dos NSAID. Por exemplo, sabe-sè que os NSAID são instáveis em meio ácido, sendo, portanto sujeitos* a' degradação,' ~ "podendo' ' ser protegidos ~ por revestimento específico;
a separação entre tais princípios ativos, impedindo qualquer possibilidade de reação química imprevista entre si,
a utilização independente, se desejada, dos comprimidos isoladamente um do outro;
a facilitação da adesão ao tratamento, por tratar-se de uma única unidade de administração contendo os dois princípios ativos.
Dentro dessa configuração preferencial da composição da invenção, com características versáteis quanto à forma de dosagem unitária, cada comprimido pode apresentar características específicas, iguais ou distintas entre si, como:
- agentes de revestimento, por exemplo, revestimento entérico;
velocidade de liberação (imediata, lenta, postergada, controlada, etc.);
- mistura individual de cada ativo com outros princípios ativos ou ingredientes de atividades específicas. Os relaxantes musculares da invenção podem ser utilizados como base livre ou na forma de derivados, por exemplo, como sal de adição de ácidos inorgânicos (tais como clorídrico, bromídrico, sulfúrico, nítrico, fosfórico, etc.) ou de ácidos orgânicos (tais como acético, propiônico, glicólico, pirúvico, láctico, succínico, fumárico, cítrico, glutárico, benzóico, etc.).
Dentro de uma realização particular da invenção, o NSAID é escolhido entre os oxicam, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró-drogas ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica. Mais particularmente, utiliza-se meloxicam.
Dentro de uma realização particular da invenção, o relaxante muscular é escolhido entre os antidepressivos triciclicos, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, ,pró- drogas ou metabólitos, sob qualquer forma polimórf ica. Mais particularmente, utiliza-se a ciclobenzaprina, na forma de cloridrato.
Onde aplicável, os dois ativos podem ser utilizados na forma racêmica, na forma de enantiômero puro, ou como derivados de enantiômeros.
A composição da invenção em sua acepção ampla, e particularmente na realização de dois comprimidos distintos contidos em uma cápsula de gelatina / hidroxipropil celulose ou polissacarídeo, contém excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes, aglutinantes, desintegrantes, corantes, antiaderentes, lubrificantes, plastificantes, sequestrantes, agentes de revestimento, antioxidantes, opacificantes, aromatizantes, edulcorantes, etc., utilizados só ou em combinações entre si. Referências conhecidas do homem da técnica sobre excipientes farmaceuticamente aceitáveis são (1) a publicação "RemingtontS Pharmaceutical Sciences", 18- edição, (1990), Mack Publishing Co., USA. (2) a publicação
"Handbook - of - Phairmaceutical Additives” de Michael_e Irene
Ash, 1995, Gower (Inglaterra).
Diluentes são excipientes empregados para facilitar a compressão de materiais pulverulentos, e promover fluidez, compressibilidade e resistência aos 10 comprimidos. Exemplos de diluentes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são escolhidos entre celulose microcristalina, lactose monoidratada ou anidra, fosfato dibásico de cálcio, sacarideos como manitol, sorbitol, sacarose e glicose.
Exemplos de agentes alcalinizantes adequados à
invenção, sem excluir quaisquer outros, são escolhidos entre óxido de magnésio, hidróxido de sódio, citrato de sódio, bicarbonato de sódio, e suas misturas.
Desintegrantes são excipientes empregados para 2 0 assegurar que o comprimido quando em contato com um líquido, desintegre-se em fragmentos menores, os quais promovem uma rápida absorção do fármaco. Exemplos de desintegrantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são selecionados entre polivinilpirrolidona, reticulados ou não, 25 amido (de milho, de batata, etc.), amidos modificados ou pré-gelatinizados, carragena, triestearina, croscarmelose, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e misturas destes.
Lubrificantes são excipientes utilizados para reduzir as tensões entre partículas e favorecer a formação do comprimido, também evitando a aderência indesejável das 5 partículas. Exemplos de lubrificantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de sódio estearila, óleos hidrogenados, ácidos graxos, ceras, 10 glicerídeos sintéticos ou naturais, e misturas destes.
Exemplos de materiais de revestimentos para comprimidos adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são, hidroxipropilmetil celulose, Eudragit (origem: empresa Evonik) , Opadry (origem: empresa Colorcon), trietil 15 acetato, propileno glicol, dióxido de silício coloidal, talco, álcool isopropílico, diclorometano, etc.
Exemplos de edulcorantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são sacarina cálcica, glicerina, dextratos, frutose, D-galactose, monoidrato de D—glicose, mel, açúcar invertido, lactose, maltose, D-manitol, e assemelhados.
Exemplos de corantes adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, são azul DBC n- 4, verde DBC n- 5, FD&C n- 40, oxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, etc.
Dentro de realizações preferenciais, as
quantidades dos ativos nas composições da invenção, na sua forma livre, particularmente conforme contidas em unidades de administração, são de: - ciclobenzaprina: 5 oulO mg;
- meloxicam: 7,5 ou 15mg.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso da composição aqui descrita na manufatura de um medicamento útil no tratamento de dis função muscular esquelética e outras disfunções relacionadas.
EXEMPLOS
Os exemplos dados a seguir devem ser entendidos como concretizações particulares da invenção, sem por esse motivo imporem restrição de qualquer forma ou natureza, além do conteúdo das reivindicações apresentadas mais adiante.
Após a preparação independente de comprimidos, como nos exemplos IA, 1B, 2A e 2B, um comprimido de meloxicam e um comprimido de CirC-Iobenzaprina são encapsulados em cápsula n°. 0 para posterior emblistagem.
EXEMPLO 1
OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS DE MELOXICAM 7,5 MG E 15 MG
A. preparo de comprimido contendo 7,5 mg
meloxicam.
Processo produtivo: mistura seca seguida de compressão.
Em um recipiente, misturar:
TABELA 1
Ingrediente Quantidade Meloxicam 7,5 Omg Colpolividone VA 64 9,0 Omg Citrato de sódio anidro USP 15,0 Omg Celulose microcristalina tipo 102 7 0,0 Omg Estearato magnésio 2, OOmg Dióxido silício coloidal 200 2, OOmg Lactose # 200 q.s.p. 2 00mg B: preparo de comprimido contendo 15mg
meloxicam.
Processo produtivo: mistura seca seguida compressão.
Em um recipiente, misturar:
TABELA 2
Ingrediente Quantidade Meloxicam 15,OOmg Colpolividone VA 64 9, O Omg Citrato de sódio anidro USP 15,OOmg Celulose microcristalina tipo 102 7 0,0 Omg Estearato magnésio 2, 0 Omg Dióxido silício coloidal 200 2, 0 Omg Sicovit laca indigotina 0,3 Omg Lactose # 200 q.s.p. 20 Omg EXEMPLO 2
OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CICLOBE NZAPRI NA REVESTIDOS, DE
5MG E 10 MG.
Processo produtivo: mistura seca, seguida compressão e revestimento.
A. preparo de comprimido revestido contendo 5 de ciclobenzaprina.
Em um recipiente, misturar: TABELA 3
I ngrediente Quantidade Cloridrato de Ciclobenzaprina 5,0 Omg Fosfato tricálcico 3, 6 Omg Croscarmelose sódica 2,4 Omg Celulose microcristalina tipo 102 g.s.p. 12Omg Estearato de magnésio vegetal 1,2 Omg Lactose compressão direta 52,60mg TABELA 4 REVESTIMENTO
Ingrediente Quantidade Hidroxipropilmetil celulose 91% 3, 60mg -+_Polietileno-glicol Dióxido de titânio 0,7 2mg Óxido de ferro amarelo 0,3 Omg Água deionizada evaporada durante o processo B. preparo de comprimido contendo 10 mg de ciclobenzaprina.
Processo produtivo: mistura seca seguida de compressão e revestimento.
Em um recipiente, misturar:
TABELA 5
Ingrediente Quantidade Cloridrato de Ciclobenzaprina 10,0 Omg Fosfato tricálcico 7,2 Omg Croscarmelose sódica 4, 80mg Celulose microcristalina tipo 102 g-s.p. 240,0 Omg Estearato de magnésio vegetal 2,4 Omg Lactose compressão direta 105,2 Omg TABELA 6 REVESTIMENTO
Ingrediente Quantidade Hidroxipropilmetil celulose 91% 7, 20mg + Polietileno glico‘l Dióxido de titânio 1, 44mg Óxido de ferro amarelo 0, 60mg Água deionizada evaporado durante o processo A partir das informações aqui fornecidas o homem
da técnica pode preparar formulações e medicamentos não expressamente descritos/ mas que cumprem as mesmas funções para atingir resultados de mesma natureza. Tais realizações equivalentes estão englobadas nas reivindicações apresentadas a seguir.

Claims (13)

1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, caracterizada por compreender ao menos um relaxante muscular, ao menos um anti-inflamatório não esteróide e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o' dito relaxante muscular é um antiespasmolitico.
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito relaxante muscular é escolhido entre antidepressivos triciclicos, carisoprodol, metaxalona, metocarbamol, clorozoxazona, gabapentina, orfenadrina, diazepam, dantrolene, tizanidina, baclofen e toxina botulinica.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUT-I CA ORAT,, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o relaxante muscular é um antidepressivo triciclico escolhido entre imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, e ciclobenzaprina.
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o antidepressivo triciclico é ciclobenzaprina.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o anti- inf lamatório não esteróide é escolhido entre os oxicams.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito anti- inflamatório não esteróide é escolhido entre piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, ampiroxicam, isoxicam, sudoxicam, ampiroxicam, pivoxicam e meloxicam.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a cI rpí vi nrii cação 7, carac > de que o dito anti- inflamatório não esteróide é meloxicam.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL/ de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ela se apresenta como um comprimido contendo um ou mais relaxantes musculares e excipientes, um comprimido contendo um ou mais anti-inf lamatórios não esteróides, sendo ambos os comprimidos contidos em uma única cápsula.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o comprimido que contém relaxantes musculares é dotada de- agentes de revestimento.
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da quantidade de relaxante muscular, particularmente em uma unidade de administração, particularmente de ciclobenzaprina, ser de 5 ou 10 mg.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da quantidade de anti-inf lamatório não esteróide, particularmente em uma unidade de administração, particularmente de meloxicam, ser de 7,5 ou 15 mg.
13. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento útil no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras funções relacionadas.
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