JP2006514982A - 非ステロイド抗炎症薬投薬計画 - Google Patents
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Abstract
【課題】最小の全医薬量で最大のよい治療効果を与える投薬計画、投与方法および投与形態を提供すること。
【解決手段】非ステロイド抗炎症薬の投与方法は哺乳類に非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることからなり、前記非ステロイド抗炎症薬は前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する。投与形態は非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である。
【解決手段】非ステロイド抗炎症薬の投与方法は哺乳類に非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることからなり、前記非ステロイド抗炎症薬は前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する。投与形態は非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である。
Description
本発明は、非ステロイド抗炎症薬、特にプロピオン酸類の投薬計画に関するものである。この投薬計画は長期間にわたって持続する治療効果を提供するものである。
〔発明の背景〕
苦痛、炎症および発熱の治療剤としては鎮痛剤、抗炎症剤および解熱剤が挙げられる。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はそのような治療剤の一種である。ＮＳＡＩＤにはプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体（acetic acid derivatives）、フェナミン酸誘導体（fenamic acid derivatives）、ビフェニルカルボン酸誘導体（biphenylcarbodylic acid drivatives）、オキシカム（oxicams）、およびシクロオキシゲナーゼ−２（cyclooxygenasse-2）（ＣＯＸ−２）選択性ＮＳＡＩＤ類が含まれる。
苦痛、炎症および発熱の治療剤としては鎮痛剤、抗炎症剤および解熱剤が挙げられる。非ステロイド系抗炎症薬（ＮＳＡＩＤ）はそのような治療剤の一種である。ＮＳＡＩＤにはプロピオン酸誘導体、酢酸誘導体（acetic acid derivatives）、フェナミン酸誘導体（fenamic acid derivatives）、ビフェニルカルボン酸誘導体（biphenylcarbodylic acid drivatives）、オキシカム（oxicams）、およびシクロオキシゲナーゼ−２（cyclooxygenasse-2）（ＣＯＸ−２）選択性ＮＳＡＩＤ類が含まれる。
プロピオン酸類は例えばイブプロフェン、ナプロキセンおよびケトプロフェンを含む。イブプロフェンは特に広く用いられる、よく知られた、鎮痛性および解熱性を有するＮＳＡＩＤである。イブプロフェンは処方箋なしで買える薬として数年にわたって多くの形態で市販されてきた。イブプロフェンは化学的には２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸（2-(4-isobutylphenyl)-propionic acid）として知られる。
ＮＳＡＩＤ類は通常一日１回ないし４回投与され、一日の薬用量は約５０ｍｇ〜約２、０００ｍｇ、好ましくは約１００ｍｇ〜１、６００ｍｇ、もっとも好ましくは約２００ｍｇ〜約１、２００ｍｇの範囲内である。
アセタミノフェンはよく知られた鎮痛剤であり、一日の薬用量は約３２５ｍｇ〜約４、０００ｍｇ、好ましくは約６５０ｍｇ〜約４、０００ｍｇの範囲内である。アセタミノフェンがバン・メリングにより最初に医学に使用されたのは１８９３年であるが、処方箋なしで買える薬の市場において鎮痛用途アスピリンの有効な代替品として普及したのはわずかに１９４９年以降のことである。ＡＰＡＰの薬理効果が非特許文献１に概説されている。ＡＰＡＰが広範囲使用され、その製造量が大量であることを考慮すると、ＡＰＡＰの製造および鎮痛剤としての用途は当業者に周知である。
ＮＳＡＩＤ類、アセタミノフェンおよび他の医薬を１２または２４時間にわたって複数回投与することが知られている。例えば、等量のイブプロフェンの含有する複数の薬用量を１２時間〜２４時間にわたって投与することが知られている。イブプロフェンを含有する徐放性投与形態も知られている。
非特許文献２はケトプロフェンとイブプロフェンを第一段階の月経疼痛の治療に用いる研究について報告している。この引用文献はケトプロフェンの複数薬用量の使用（初回薬用量１５０ｍｇ、以後７５ｍｇの薬用量）およびイブプロフェンの複数薬用量の使用（初回薬用量８００ｍｇ、以後４００ｍｇの薬用量）を開示している。
患者の「薬への暴露（drug exposure）」を最小限にすることは有用である。換言すると、最小の全医薬量で最大のよい治療効果を与えることである。特に、ＮＳＡＩＤ類またはアセタミノフェンのような鎮痛薬を最小の一日当たりの全薬用量で最大の軽快がえられるような投薬計画で投与することは有用である。
本出願人は、ＮＳＡＩＤ類またはアセタミノフェンが哺乳類、好ましくはヒトに特定の２段階投薬計画で投与すると、既知の投薬計画と比べて治療効果が改善され、特に苦痛が軽減されることを発見した。特に、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンは哺乳類に一薬用量形態、または別々に第１回投与に引き続いて約３時間から５時間後に第２回の投与を行う２投与形態のいずれかにより投与される。それ以上ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンを与える必要はないが、驚くべきことに、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの治療効果は二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する。
ビー．アメール等、アナル・オブ・インターナショナルメディシン、第８７巻２０２号（１９７７年）（B.Ameer et al., Ann. Int. Med. 87, 202(1977)）
パルミサノら、アドバンシズ・イン・セラピ第５巻第４号７月／８月１９８８年（Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol.5,No.4, July/August 1988）
〔発明の概要〕
本発明はＮＳＡＩＤの投与方法であって、哺乳類にＮＳＡＩＤの最初の薬用量に引き続いて最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることからなり、前記ＮＳＡＩＤは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、ＮＳＡＩＤの投与方法を提供する。
本発明はＮＳＡＩＤの投与方法であって、哺乳類にＮＳＡＩＤの最初の薬用量に引き続いて最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることからなり、前記ＮＳＡＩＤは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、ＮＳＡＩＤの投与方法を提供する。
本発明は、また、ＮＳＡＩＤの投与方法であって、哺乳類にＮＳＡＩＤの最初の薬用量に引き続いて最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることを含み、前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間はそれ以上ＮＳＡＩＤを与えず、前記ＮＳＡＩＤは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、ＮＳＡＩＤの投与方法を提供する。
本発明は、また、哺乳類に１２時間にわたってプロピオン酸誘導体の投与方法であって、前記哺乳類に前記最初の薬用量の投与後約３０分〜約１２０分に前記プロピオン酸誘導体の第１ピーク血漿濃度約２５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬを与えること、および前記最初の薬用量の投与後約４．５時間〜約５．５時間に前記プロピオン酸誘導体の第２ピーク血漿濃度約１５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬを与えることを含む、プロピオン酸誘導体の投与方法を提供する。
本発明は、また、プロピオン酸誘導体の投与方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたって前記プロピオン酸誘導体の最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、前記プロピオン酸誘導体の二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記プロピオン酸誘導体は前記１２時間の期間の間それ以上投与しない、プロピオン酸誘導体の投与方法を提供する。
本発明は、さらに、投与形態であって、ＮＳＡＩＤの最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記ＮＳＡＩＤの二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態を提供する。
本発明は、また、アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類にアセタミノフェンの最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量を与えることからなり、アセタミノフェンは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、アセタミノフェンの投与方法を提供する。
本発明は、また、アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたって前記アセタミノフェンの最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、前記アセタミノフェンの二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記アセタミノフェンは前記１２時間の期間の間それ以上投与しない、アセタミノフェンの投与方法を提供する。
本発明は、さらに、投与形態であって、アセタミノフェンの最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記アセタミノフェンの二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態を提供する。
本発明は、また、治療薬の投与方法であって、哺乳類に非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の非ステロイド抗炎症薬の投与から約３時間〜５時間後に二度目の薬用量のアセタミノフェンを与えることを含み、前記非ステロイド抗炎症薬およびアセタミノフェンは前記二度目の薬用量のアセタミノフェンの投与後少なくとも約６時間持続する結合治療鎮痛効果持続期間を有する、治療薬の投与方法を提供する。
〔発明の詳細な説明〕
本明細書において用いられているように、“ＡＴＤＡＩＲＤ”は特定の有効成分の有効即時放出薬用量の平均治療有効期間を意味するものとする。例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェンの即時放出薬用量の通常の治療有効期間は約４時間〜６時間である。従って、イブプロフェンまたはケトプロフェンのＡＴＤＡＩＲＤは５時間である。ナプロキセンの即時放出薬用量の通常の治療有効期間は約８時間〜１２時間である。ナプロキセンのＡＴＤＡＩＲＤは、従って、１０時間である。特定の有効成分の治療有効期間は特定の有効成分を含有する即時放出製品のラベルの薬用量の指示書きから容易に決定することができる。
本明細書において用いられているように、“ＡＴＤＡＩＲＤ”は特定の有効成分の有効即時放出薬用量の平均治療有効期間を意味するものとする。例えば、イブプロフェンまたはケトプロフェンの即時放出薬用量の通常の治療有効期間は約４時間〜６時間である。従って、イブプロフェンまたはケトプロフェンのＡＴＤＡＩＲＤは５時間である。ナプロキセンの即時放出薬用量の通常の治療有効期間は約８時間〜１２時間である。ナプロキセンのＡＴＤＡＩＲＤは、従って、１０時間である。特定の有効成分の治療有効期間は特定の有効成分を含有する即時放出製品のラベルの薬用量の指示書きから容易に決定することができる。
本発明で使用できるＮＳＡＩＤとしては、例えば、１）プロピオン酸誘導体ＮＳＡＩＤ類、２）酢酸誘導体ＮＳＡＩＤ類、３）フェナミン酸誘導体ＮＳＡＩＤ類、４）ビフェニルカルボン酸誘導体ＮＳＡＩＤ類、５）オキシカムＮＳＡＩＤ類、６）シクロオキシゲナーゼ−２（ＣＯＸ−２）ＮＳＡＩＤ類、および７）前記ＮＳＡＩＤ類の製薬上許容し得る塩類が挙げられる。
酢酸誘導体の例としてはインドメタシン（indomethacin）、ジクロフェナック（diclofenac）、スリンダック（sulindac）、トルメチン（tolmetin）等が挙げられる。フェナミン酸誘導体の例としてはメファナミン酸（mefanamic acid）、メクロフェナミン酸（meclofenamic acid）、フルフェナム酸（flufenamic acid）等が挙げられる。ビフェニルカルボン酸誘導体の例としてはジフルニサル（diflunisal）、フルフェニサル（flufenisal）等が挙げられる。オキシカムの例としてはピロキシカム（piroxicam）、スドキシカム（sudoxicam）、イソキシカム（isoxicam）、メロキシカム（meloxicam）等が挙げられる。
特に好ましい実施形態では、ＮＳＡＩＤはプロピオン酸誘導体から選ばれる。プロピオン酸誘導体は製薬上許容し得る鎮痛薬／非ステロイド抗炎症薬であって、遊離の−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯＨまたは−ＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯＨあるいは製薬上許容し得る塩の基、例えば−ＣＨ（ＣＨ3）ＣＯＯ−Ｎａ+またはＣＨ2ＣＨ2ＣＯＯ−Ｎａ+を有し、これらの遊離基は普通環系、好ましくは芳香族環系に直接またはカルボニル官能基を介して結合されている。
有用なプロピオン酸誘導体の例としてはイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、およびブクロキサン酸が挙げられる。
本発明の一実施形態では、プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、ケトプロフェン、フルルビプロフェン、およびそれらの製薬上許容し得る塩類から選ばれる。
好ましくは、プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、２−（４−イソブチルフェニル）プロピオン酸またはそれらの製薬上許容し得る塩、例えばイブプロフェンのアルギニン（arginine）、リジン（lysine）もしくはヒスチジン塩（histidine salt）である。イブプロフェンの他の製薬上許容し得る塩類は米国特許第４、２７９、９２６号、同第４、８７３、２３１号、同第５、４２４、０７５号、および同第５、５１０、３８５号明細書に記載されている。これらの米国特許の記載内容は本明細書において参照されることにより本発明の一部を構成する。
アセタミノフェンは式Ｎ−（４−ヒドロキシフェニル）アセタミド（N- (4-hydroxyphenyl) acetamide）を有し、ＡＰＡＰと呼ばれることがある。ＡＰＡＰの調製は米国特許第２、９９８、４５０号明細書に記載されている。
本発明によれば、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンが治療、特に痛み軽減治療を必要とする哺乳類に特定の投薬計画で長期間、好ましくは１２時間の期間にわたって与えられる。時刻０においてＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの最初の薬用量が哺乳類に与えられる、すなわち投与される。約１ＡＴＤＡＩＲＤ（平均治療有効期間）後、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの二度目の薬用量が前記哺乳類に与えられる。この二度目の薬用量後、残りの期間、それ以上ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンは与えられない。
イブプロフェン、ケトプロフェンまたはアセタミノフェンが有効成分として用いられている実施形態では、二度目の薬用量は哺乳類に最初の薬用量の投与の約３〜５時間、好ましくは４時間後に与えられる。これらの実施形態では、１２時間の期間の残りの時間についてはそれ以上イブプロフェン、ケトプロフェンまたはアセタミノフェンは与えられない。
最初の薬用量は、例えば、約０．１０ｍｇ／ｋｇ〜約１５ｍｇ／ｋｇの範囲内にすることができ、二度目の薬用量は約０．０５ｍｇ／ｋｇ〜約７．５ｍｇ／ｋｇの範囲内にすることができる。一実施形態では、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの最初の薬用量はＮＳＡＩＤの二度目の薬用量の少なくとも約２倍である。本発明のある実施形態ではイブプロフェンを用いているが、この実施形態では、最初の薬用量は約４００ｍｇ〜約８００ｍｇ、または約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、二度目の薬用量は約２００ｍｇ〜４００ｍｇ、または約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６．０ｍｇ／ｋｇである。本発明の一つの特定の実施形態ではイブプロフェンを用いているが、この実施形態では、最初の薬用量は約４００ｍｇまたは約５．７ｍｇ／ｋｇであり、二度目の薬用量は約２００ｍｇ、または約２．９ｍｇ／ｋｇである。ある他の実施形態ではケトプロフェンを用いているが、この実施形態では最初の薬用量は約５０ｍｇ〜約１００ｍｇ、または約０．７０ｍｇ／ｋｇから１．４３ｍｇ／ｋｇであり、二度目の薬用量は約２５ｍｇ〜約５０ｍｇ、または約０．３５ｍｇ／ｋｇから０．７２ｍｇ／ｋｇである。ある他の実施形態ではアセタミノフェンを用いているが、この実施形態では、最初の薬用量は約約６５０ｍｇ〜約１０００ｍｇ、または約９．２ｍｇ／ｋｇから１４．３ｍｇ／ｋｇであり、二度目の薬用量は約３２５ｍｇ〜約５００ｍｇ、または約４．５ｍｇ／ｋｇから７．２ｍｇ／ｋｇである。さらに、最初の薬用量は使用した特定の有効成分の治療範囲内であり、二度目の薬用量の約２倍のレベルであるが、二度目の薬用量も特定の有効成分の治療範囲内である。
ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの治療効果の持続期間は長期間維持される。特に、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの治療効果の持続期間は、二度目の薬用量の投与後のＮＳＡＩＤのＡＴＤＡＩＲＤの少なくとも約１．２倍である。ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンはＡＴＤＡＩＲＤが約５時間である特定の実施形態、例えば有効成分がイブプロフェンまたはケトプロフェンまたはアセタミノフェンから選ばれる実施形態では、治療効果の持続期間は二度目の薬用量の投与後少なくとも６時間持続する。特に、優れた痛み軽減が長期間、好ましくは約１２時間にわたって維持されることが発見された。
本発明の好ましい実施形態では、プロピオン酸誘導体が哺乳類に１２時間の期間にわたって投与されるが、これは最初に哺乳類にプロピオン酸誘導体の最初の薬用量を１２時間の期間の始めに与え、引き続いてプロピオン酸誘導体の二度目の薬用量を約３時間〜５時間後に与えることにより行い、最初の薬用量は二度目の薬用量の少なくとも２倍にすることにより行う。１２時間の期間の間、それ以上のプロピオン酸誘導体は与えられない。
本発明の他の実施形態では、アセタミノフェンが哺乳類に１２時間の期間にわたって投与されるが、これは最初に哺乳類にアセタミノフェンの最初の薬用量を１２時間の期間の始めに与え、引き続いてアセタミノフェンの二度目の薬用量を約３時間〜５時間後に与えることにより行い、最初の薬用量は二度目の薬用量の少なくとも２倍にすることにより行う。１２時間の期間の間、それ以上のアセタミノフェンは与えられない。
ある実施形態では、本発明は使用した特定の有効成分に対する治療範囲内の第１ピーク血漿濃度を最初の薬用量の投与後の有効成分に対するＡＴＤＡＩＲＤの約０．５倍の範囲内で与え、かつ特定の有効成分に対する治療範囲内の第２ピーク血漿濃度を最初の薬用量の投与後の有効成分に対するＡＴＤＡＩＲＤの約０．８倍〜１．２倍の範囲内で与える。一実施形態では、最初の薬用量の投与後のＡＴＤＡＩＲＤの約２倍のＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの血漿濃度は使用した特定の有効成分の既知の治療範囲を下回る。
有効成分のＡＴＤＡＩＲＤが約５時間である特定の実施形態では、本発明は使用した特定の有効成分に対する治療範囲内の第１ピーク血漿濃度を最初の薬用量の投与の３０分〜１２０分後に与え、かつ特定の有効成分に対する治療範囲内の第２ピーク血漿濃度を最初の薬用量の投与の約４時間〜約６．５時間後に与える。一実施形態では、最初の薬用量の投与の約１０時間後のＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの血漿濃度は使用した特定の有効成分の既知の治療範囲を下回る。
イブプロフェンを用いるある特定の実施形態では、本発明は哺乳類において、最初の薬用量の投与の約３０分〜約１２０分後に約２．５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第１ピーク血漿濃度を与え、最初の薬用量の投与の約４．５時間〜約５．５時間後に約１５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬのイブプロフェンの第２ピーク血漿濃度を与える。一実施形態では、最初の薬用量の投与の約１０時間後におけるイブプロフェンの血漿濃度は約１０ｍｃｇ／ｍＬより少ない。他の実施形態では、二度目の薬用量投与の約６時間後におけるイブプロフェンの血漿濃度は約１０ｍｃｇ／ｍＬより少ない。
ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンは種々の投与形態、例えば、錠剤、カプセルのような固形投与形態、シロップおよびサスペンジョンのような液体投与形態で投与することができる。ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンは、また、経皮的に、または非経皮的に、例えば静脈内に、筋肉内に、または皮下に投与することができる。ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンは、また、直腸に、例えば座薬として投与することができる。
最初および二度目の薬用量は一緒に投与しても別々に投与してもよい。例えば、別々に投与する場合は、最初の薬用量は第１の即時放出投与形態で投与し、二度目の薬用量は約３時間〜５時間後に第２の即時放出投与形態で投与することができる。
一実施形態では、最初および二度目の薬用量は単一の投与形態、好ましくは単一の固形投与形態で投与される。例えば、そのような投与形態はＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの最初の薬用量を含有する即時放出部分と、ＮＳＡＩＤまたはアセタミノフェンの二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含むことができる。そのような単一の固形投与形態は多層錠剤、多粒子錠剤等であることができる。そのような投与形態は、任意に、２つの部分の間にバリア層、例えばポリマー製バリアを備えていてもよい。
本明細書において使用されているように、“バースト放出プロフィル”は特定の間隔の間の即時放出基準に合致する放出プロフィルである。特定の間隔は、任意に、所定のラグタイムが後に続いていてもよい。“遅延バースト放出プロフィル”は投与形態からの当該特定の有効成分の少なくとも一部、または薬用量の放出が液体媒体と接触後、例えば患者により飲用後、所定の時間遅延されることを意味し、遅延期間（ラグタイム）に引き続いて有効成分の当該薬用量の即刻（すなわち、即時）放出が起きる。
最初および二度目の薬用量が遅延バーストプロフィルを与える投与形態により与えられる実施形態では、遅延期間後の、有効成分のバースト放出部分の溶解は当該有効成分を含有する即時放出錠剤用のＵＳＰ（米国薬局方）仕様に合致する。例えば、アセタミノフェン錠剤については、ＵＳＰ２４はｐＨ５．８の燐酸緩衝液において５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、投与形態に含有されるアセタミノフェンの少なくとも８０％が投与後３０分以内に錠剤から放出されることを規定し、イブプロフェン錠剤については、ＵＳＰ２４はｐＨ７．２の燐酸緩衝液において５０ｒｐｍのＵＳＰ装置２（パドル）を用いて、投与形態に含有されるイブプロフェンの少なくとも８０％が投与後６０分以内に錠剤から放出されることを規定している（ＵＳＰ２４、２０００年版、１９〜２０および８５６（１９９９年））。
下記の実施例は本発明をさらに詳細に説明するが、これらの実施例は本発明をなんら限定しない。
〔実施例１〕
二重盲検、ランダム、並行、プラセボ−対照、単一センター、ＰＫ／ＰＤの歯痛検討を１２時間の観察期間で行い、あるイブプロフェン投薬計画の薬物動態的、薬力学的、効能および安全性プロフィルを評価した。詳しくは、単一薬用量の長期間放出６００ｍｇイブプロフェンカプレットを、中庸ないし重篤な術後歯痛の治療において、３つの異なる投与計画で投与された同等の全薬用量の即時放出２００ｍｇイブプロフェンカプレットならびにプラセボと比較した。
二重盲検、ランダム、並行、プラセボ−対照、単一センター、ＰＫ／ＰＤの歯痛検討を１２時間の観察期間で行い、あるイブプロフェン投薬計画の薬物動態的、薬力学的、効能および安全性プロフィルを評価した。詳しくは、単一薬用量の長期間放出６００ｍｇイブプロフェンカプレットを、中庸ないし重篤な術後歯痛の治療において、３つの異なる投与計画で投与された同等の全薬用量の即時放出２００ｍｇイブプロフェンカプレットならびにプラセボと比較した。
イブプロフェンは長期間放出６００ｍｇイブプロフェンカプレットまたは１つ以上の即時放出２００ｍｇイブプロフェンカプレットとして投与した。
本検討で評価した患者は男性、または妊娠していない、かつ授乳中でない女性の外来のボランティアで、１６歳以上で、３本または４本の第３臼歯抜糸手術後中庸または重篤な歯痛を訴え、少なくとも１本の下顎第３臼歯が部分的にまたは完全に歯牙埋伏している者である。歯牙埋伏という用語は、部分的歯牙埋伏、歯牙埋伏または複雑歯牙埋伏を含む。全２１０名の患者を本検討に参加した。２０８名の患者を効能分析に適格であった。
入り口基準を充たした全患者を２つの検討サブグループの一つに入れた。患者の一方のサブグループは薬物動態および薬力学評価を受けた（ＰＫグループ）。患者の他方のサブグループは鎮痛効能評価のみを受けた（非ＰＫグループ）。別個のランダム化スケジュールを２つのサブグループのそれぞれに用いた。両サブグループの患者を無作為に下記の５つの治療の一つに割り当てた。
痛みの強度および痛みの軽減の患者による評価と血漿イブプロフェンの分析用の血液サンプルを検討サイトにおいて、０、０．２５、０．５、１、１．５、２、２．５、３、４、４．５、５、６、７、８、８．５、９、１０、１１および１２時間目に得た。ストップウォッチ技術を用いて意味のある痛み軽減の開始を測定した。
図１は４つの非プラセボ措置で達成されたイブプロフェンの血中濃度を１２時間の検討期間にわたって時間の関数として示す。図２は痛み軽減得点を、プラセボを含む５つの措置について時間の関数として示す。意外にも、本発明による４００／２００／０投与で全１２時間の検討期間にわたって優れた痛み軽減が得られた。最初の４時間の間、４００／２００／０措置は、６００／０／０即時放出措置とともに他の措置に対して優れた痛み軽減を与えた。４〜１２時間の間隔の間、最初の薬用量の投与後はそれ以上イブプロフェンを投与しなかったにもかかわらず、４００／２００／０措置のみがもっとも高い痛み軽減得点を示した。
同様に、図３は５つの措置の全てについて時間の関数として報告された痛みの強度差（ＰＩＤ）を示す。再び、本発明による４００／２００／０措置により１２時間の検討期間にわたって、特に他の措置ではＰＩＤの減少が報告されている４時間マーク後に最良のＰＩＤが得られた。これは、本発明による措置は、４時間目後はイブプロフェンをそれ以上投与することがないという点で驚くべきことである。
〔実施例２〕
本発明による投与形態は下記の通りである。投与形態はイブプロフェン２００ｍｇおよび１００ｍｇをそれぞれ含有する即時放出／遅延バースト併用カプセルである。即時放出部分は顆粒状であるが、遅延バースト放出部分は圧縮コートされたコア状である。
本発明による投与形態は下記の通りである。投与形態はイブプロフェン２００ｍｇおよび１００ｍｇをそれぞれ含有する即時放出／遅延バースト併用カプセルである。即時放出部分は顆粒状であるが、遅延バースト放出部分は圧縮コートされたコア状である。
工程Ａ
まず、イブプロフェン顆粒を下記の成分から調製する。
まず、イブプロフェン顆粒を下記の成分から調製する。
イブプロフェン粉末、アビセル（AVICEL）ｐＨ１０１および予備ゼラチン化澱粉を遊星ミキサー（ホバート社（Hobart Corp.）、オハイオ州デイトン市）の（５クォート（ｑｔ））ボウル中で混合する。低速混合中に水をこの粉末混合物に添加する。混合は１０分間継続する。顆粒をボウルから取り除き、室温で１２時間〜１６時間乾燥して残留溶媒をすべて除去する。顆粒を＃２０メッシュスクリーンを通してスクリーニングし、（２クォート（ｑｔ））Ｐ−Ｋブレンダー内に置く。ステアリン酸マグネシウムを乾燥顆粒に添加し、次いでさらに５分間混合する。
工程Ｂ
工程Ａの顆粒をベータプレス（マネスティ（Manesty）社、英国リバプール市）上で圧縮してコアにする。このプレスは直径約６ｍｍの凹型パンチおよびダイユニットを備える。顆粒をプレスのキャビティ内に送給し、１、５００ｌｂ／平方インチの操作圧力を用いて圧縮して固形コアにする。圧縮されたコアの重量は１０９ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有していた。
工程Ａの顆粒をベータプレス（マネスティ（Manesty）社、英国リバプール市）上で圧縮してコアにする。このプレスは直径約６ｍｍの凹型パンチおよびダイユニットを備える。顆粒をプレスのキャビティ内に送給し、１、５００ｌｂ／平方インチの操作圧力を用いて圧縮して固形コアにする。圧縮されたコアの重量は１０９ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有していた。
工程Ｃ
エチルセルロース粉末を投与形態の持続バースト放出部分用の圧縮コーティングとして調製する。下記の成分を用いる。
エチルセルロース粉末を投与形態の持続バースト放出部分用の圧縮コーティングとして調製する。下記の成分を用いる。
エチルセルロースおよびステアリン酸マグネシウムは（２−クォート）Ｐ−Ｋブレンダー内に置き、５分間混合する。
工程Ｄ
圧縮コートされたコアをＭ型液圧カーバー・ラボラトリ・プレス（Carver Laboratoy Press）（フレッド エス．カーバー（Fred S. Carver）社、液圧装置、ニュージャージー州サミット市）を用いて調製する。このプレスは直径約９ｍｍの凹型パンチおよびダイユニットを備える。各コアの調製は、まず、工程Ｃからのエチルセルロース粉末１５３ｍｇをダイ内に充填し、次いで手動で工程Ｂからのコアを粉末の中央に置くことによって行われる。次いで、エチルセルロース粉末の残りの１５３ｍｇをダイ内に注入し、次いでこれを３、０００ｌｂ／平方インチの操作圧力で圧縮して圧縮コートされたコアを調製する。この圧縮コートコアの重量は４１５ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有する。
圧縮コートされたコアをＭ型液圧カーバー・ラボラトリ・プレス（Carver Laboratoy Press）（フレッド エス．カーバー（Fred S. Carver）社、液圧装置、ニュージャージー州サミット市）を用いて調製する。このプレスは直径約９ｍｍの凹型パンチおよびダイユニットを備える。各コアの調製は、まず、工程Ｃからのエチルセルロース粉末１５３ｍｇをダイ内に充填し、次いで手動で工程Ｂからのコアを粉末の中央に置くことによって行われる。次いで、エチルセルロース粉末の残りの１５３ｍｇをダイ内に注入し、次いでこれを３、０００ｌｂ／平方インチの操作圧力で圧縮して圧縮コートされたコアを調製する。この圧縮コートコアの重量は４１５ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有する。
工程Ｅ
イブプロフェンの即時放出部分および遅延バースト放出部分を含む完成投与形態は下記のように作製する。工程Ａからのイブプロフェン顆粒２１８ｍｇをカプセル（ＤＢ キャップス、サイズＡＡ、カプスゲル（Capsugel）社、ニュージャージー州、モリス・プレインズ市）の第１半分に充填する。次に、工程Ｄからの圧縮コートされたコアを手動でカプセル内に置く。次いで、カプセルの第２半分をカプセルの第１半分に挿入する。完成した投与形態はイブプロフェンの即時放出部分として（イブプロフェン２００ｍｇに等しい）イブプロフェン顆粒２１８ｍｇ、およびイブプロフェンの遅延バースト放出部分として（イブプロフェン１００ｍｇに等しい）４１５ｍｇ圧縮コートされたイブプロフェン・コアを含有する。
イブプロフェンの即時放出部分および遅延バースト放出部分を含む完成投与形態は下記のように作製する。工程Ａからのイブプロフェン顆粒２１８ｍｇをカプセル（ＤＢ キャップス、サイズＡＡ、カプスゲル（Capsugel）社、ニュージャージー州、モリス・プレインズ市）の第１半分に充填する。次に、工程Ｄからの圧縮コートされたコアを手動でカプセル内に置く。次いで、カプセルの第２半分をカプセルの第１半分に挿入する。完成した投与形態はイブプロフェンの即時放出部分として（イブプロフェン２００ｍｇに等しい）イブプロフェン顆粒２１８ｍｇ、およびイブプロフェンの遅延バースト放出部分として（イブプロフェン１００ｍｇに等しい）４１５ｍｇ圧縮コートされたイブプロフェン・コアを含有する。
〔実施例３〕
本発明による投与形態は下記の通りである。投与形態はイブプロフェン２００ｍｇおよび１００ｍｇをそれぞれ含有する即時放出／遅延バースト併用カプセルである。即時放出部分は顆粒状であるが、遅延バースト放出部分は噴霧コートされたコア状である。
本発明による投与形態は下記の通りである。投与形態はイブプロフェン２００ｍｇおよび１００ｍｇをそれぞれ含有する即時放出／遅延バースト併用カプセルである。即時放出部分は顆粒状であるが、遅延バースト放出部分は噴霧コートされたコア状である。
工程Ａ
即時放出部分用のイブプロフェン顆粒は上記実施例２と同様にして調製する。
工程Ｂ
工程Ａの顆粒を実施例２と同様にして圧縮してコアにする。
工程Ｃ
投与形態の持続バースト放出部分用のコーティング・ディスパージョンを下記成分を用いて調製する。
即時放出部分用のイブプロフェン顆粒は上記実施例２と同様にして調製する。
工程Ｂ
工程Ａの顆粒を実施例２と同様にして圧縮してコアにする。
工程Ｃ
投与形態の持続バースト放出部分用のコーティング・ディスパージョンを下記成分を用いて調製する。
コーティング・ディスパージョンを、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、タルク、ポビドン、およびポリエチレン・グリコール４００を適切なエタノール／水混合物（９４％／４％）に添加して１０．５％ポリマー・ディスパージョンを調製する。このディスパージョンを室温で１２時間放置する。
工程Ｄ
噴霧コートされたイブプロフェン・コアを下記のように調製する。工程Ｂからのコアを２４インチアセラ・コーティング・パン（Acella Coation pan）（マネスティ社、英国リバプール市）内に置き、コアが均一にコーティングされるまで工程Ｃのコーティング・ディスパージョンとともに空気転動する。コートされたコアを５０℃のオーブン内で２４時間乾燥して溶媒を蒸発させる。コートされたコアの重量は１５３ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有する。
噴霧コートされたイブプロフェン・コアを下記のように調製する。工程Ｂからのコアを２４インチアセラ・コーティング・パン（Acella Coation pan）（マネスティ社、英国リバプール市）内に置き、コアが均一にコーティングされるまで工程Ｃのコーティング・ディスパージョンとともに空気転動する。コートされたコアを５０℃のオーブン内で２４時間乾燥して溶媒を蒸発させる。コートされたコアの重量は１５３ｍｇであり、イブプロフェン１００ｍｇを含有する。
工程Ｅ
イブプロフェンの即時放出部分および遅延バースト放出部分を含む完成投与形態は下記のように作製する。工程Ａからのイブプロフェン顆粒２１８ｍｇをカプセル（ＤＢ キャップス、サイズＡＡ、カプスゲル、ニュージャージー州、モリス・プレインズ市）の第１半分に充填する。次に、工程Ｄからの噴霧コートされたイブプロフェン・コアを手動でカプセル内に置く。次いで、カプセルの第２半分をカプセルの第１半分に挿入し、完成した投与形態を形成する。完成した投与形態はイブプロフェンの即時放出部分として（イブプロフェン２００ｍｇに等しい）イブプロフェン顆粒２１８ｍｇ、およびイブプロフェンの遅延バースト放出部分として（イブプロフェン１００ｍｇに等しい）１５３ｍｇ噴霧コートされたイブプロフェン・コアを含有する。
イブプロフェンの即時放出部分および遅延バースト放出部分を含む完成投与形態は下記のように作製する。工程Ａからのイブプロフェン顆粒２１８ｍｇをカプセル（ＤＢ キャップス、サイズＡＡ、カプスゲル、ニュージャージー州、モリス・プレインズ市）の第１半分に充填する。次に、工程Ｄからの噴霧コートされたイブプロフェン・コアを手動でカプセル内に置く。次いで、カプセルの第２半分をカプセルの第１半分に挿入し、完成した投与形態を形成する。完成した投与形態はイブプロフェンの即時放出部分として（イブプロフェン２００ｍｇに等しい）イブプロフェン顆粒２１８ｍｇ、およびイブプロフェンの遅延バースト放出部分として（イブプロフェン１００ｍｇに等しい）１５３ｍｇ噴霧コートされたイブプロフェン・コアを含有する。
〔実施の態様〕
本発明の実施の態様は下記の通りである。
（１）非ステロイド抗炎症薬の投与方法であって、哺乳類に前記非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を与えることからなり、前記非ステロイド抗炎症薬は前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法
（２）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、方法。
（３）前記実施態様２に記載の方法であって、前記最初の薬用量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記二度目の薬用量は約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである、方法。
（４）前記実施態様１に記載の方法であって、前記二度目の薬用量は前記最初の薬用量の投与の約４時間後に投与される、方法。
（５）前記実施態様１に記載の方法であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体である、方法。
本発明の実施の態様は下記の通りである。
（１）非ステロイド抗炎症薬の投与方法であって、哺乳類に前記非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を与えることからなり、前記非ステロイド抗炎症薬は前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法
（２）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、方法。
（３）前記実施態様２に記載の方法であって、前記最初の薬用量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記二度目の薬用量は約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである、方法。
（４）前記実施態様１に記載の方法であって、前記二度目の薬用量は前記最初の薬用量の投与の約４時間後に投与される、方法。
（５）前記実施態様１に記載の方法であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体である、方法。
（６）前記実施態様５に記載の方法であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、およびブクロキサン酸からなる群から選ばれる、方法。
（７）前記実施態様６に記載の方法であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェンである、方法。
（８）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量および前記二度目の薬用量は哺乳類に別個の投与形態で投与される、方法。
（９）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量および前記二度目の薬用量は哺乳類に単一の投与形態で投与される、方法。
（１０）前記実施態様９に記載の方法であって、前記単一の投与形態は、前記最初の薬用量の非ステロイド抗炎症薬を含有する即時放出部分と、前記二度目の薬用量の非ステロイド抗炎症薬を含有する遅延バースト放出部分とを具備する、方法。
（７）前記実施態様６に記載の方法であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェンである、方法。
（８）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量および前記二度目の薬用量は哺乳類に別個の投与形態で投与される、方法。
（９）前記実施態様１に記載の方法であって、前記最初の薬用量および前記二度目の薬用量は哺乳類に単一の投与形態で投与される、方法。
（１０）前記実施態様９に記載の方法であって、前記単一の投与形態は、前記最初の薬用量の非ステロイド抗炎症薬を含有する即時放出部分と、前記二度目の薬用量の非ステロイド抗炎症薬を含有する遅延バースト放出部分とを具備する、方法。
（１１）前記実施態様９に記載の方法であって、前記単一の投与形態は固形投与形態である、方法。
（１２）前記実施態様１に記載の方法であって、前記治療効果は痛みの軽減である、方法。
（１３）プロピオン酸誘導体を１２時間の期間にわたって哺乳類に投与する方法であって、前記哺乳類において前記最初の薬用量の投与の約３０分〜約１２０分後に約２５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第１ピーク血漿濃度を与え、前記最初の薬用量の投与の約４．５時間〜約５．５時間後に約１５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第２ピーク血漿濃度を与える、方法。
（１４）前記実施態様１３に記載の方法であって、前記最初の薬用量の投与の約１０時間後における前記哺乳類の前記血漿濃度は約１０ｍｃｇ／ｍＬより少ない、方法。
（１５）プロピオン酸誘導体を投与する方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたって前記プロピオン酸誘導体の最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、前記プロピオン酸誘導体の二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記１２時間の期間の間、それ以上の前記プロピオン酸誘導体を投与しない、方法。
（１２）前記実施態様１に記載の方法であって、前記治療効果は痛みの軽減である、方法。
（１３）プロピオン酸誘導体を１２時間の期間にわたって哺乳類に投与する方法であって、前記哺乳類において前記最初の薬用量の投与の約３０分〜約１２０分後に約２５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第１ピーク血漿濃度を与え、前記最初の薬用量の投与の約４．５時間〜約５．５時間後に約１５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第２ピーク血漿濃度を与える、方法。
（１４）前記実施態様１３に記載の方法であって、前記最初の薬用量の投与の約１０時間後における前記哺乳類の前記血漿濃度は約１０ｍｃｇ／ｍＬより少ない、方法。
（１５）プロピオン酸誘導体を投与する方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたって前記プロピオン酸誘導体の最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、前記プロピオン酸誘導体の二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記１２時間の期間の間、それ以上の前記プロピオン酸誘導体を投与しない、方法。
（１６）前記実施態様１５に記載の方法であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェンである、方法。
（１７）前記実施態様１５に記載の方法であって、前記最初の薬用量は約４００ｍｇであり、前記二度目の薬用量は約２００ｍｇである、方法。
（１８）投与形態であって、非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態。
（１９）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体である、投与形態。
（２０）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、およびブクロキサン酸からなる群から選ばれる、投与形態。
（１７）前記実施態様１５に記載の方法であって、前記最初の薬用量は約４００ｍｇであり、前記二度目の薬用量は約２００ｍｇである、方法。
（１８）投与形態であって、非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態。
（１９）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体である、投与形態。
（２０）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、およびブクロキサン酸からなる群から選ばれる、投与形態。
（２１）前記実施態様２０に記載の投与形態であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェンである、投与形態。
（２２）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記投与形態は固形投与形態である、投与形態。
（２３）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記最初の薬用量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記二度目の薬用量は約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである、投与形態。
（２４）アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類にアセタミノフェンの最初の薬用量に引き続いて、前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後にアセタミノフェンの二度目の薬用量を与えることからなり、前記アセタミノフェンは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法。
（２５）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記二度目の薬用量は前記最初の薬用量の少なくとも約２倍である、方法。
（２２）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記投与形態は固形投与形態である、投与形態。
（２３）前記実施態様１８に記載の投与形態であって、前記最初の薬用量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記二度目の薬用量は約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである、投与形態。
（２４）アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類にアセタミノフェンの最初の薬用量に引き続いて、前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後にアセタミノフェンの二度目の薬用量を与えることからなり、前記アセタミノフェンは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法。
（２５）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記二度目の薬用量は前記最初の薬用量の少なくとも約２倍である、方法。
（２６）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記二度目の薬用量は前記最初の薬用量の投与の約４時間後に投与される、方法。
（２７）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記最初の薬用量と前記二度目の薬用量は前記哺乳類に別個の投与形態で投与される、方法。
（２８）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記最初の薬用量と前記二度目の薬用量は前記哺乳類に単一の投与形態で投与される、方法。
（２９）前記実施態様２８に記載の方法であって、前記単一の投与形態は、アセタミノフェンの前記最初の薬用量を含有する即時放出部分と、アセタミノフェンの前記二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含む、方法。
（３０）前記実施態様２８に記載の方法であって、前記単一の投与形態は固形投与形態である、方法。
（２７）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記最初の薬用量と前記二度目の薬用量は前記哺乳類に別個の投与形態で投与される、方法。
（２８）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記最初の薬用量と前記二度目の薬用量は前記哺乳類に単一の投与形態で投与される、方法。
（２９）前記実施態様２８に記載の方法であって、前記単一の投与形態は、アセタミノフェンの前記最初の薬用量を含有する即時放出部分と、アセタミノフェンの前記二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含む、方法。
（３０）前記実施態様２８に記載の方法であって、前記単一の投与形態は固形投与形態である、方法。
（３１）前記実施態様２４に記載の方法であって、前記治療効果は痛みの軽減である、方法。
（３２）アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたってアセタミノフェンの最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、アセタミノフェンの二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与の約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記１２時間の期間の間、それ以上のアセタミノフェンを投与しない、方法。
（３３）投与形態であって、アセタミノフェンの最初の薬用量を含有する即時放出部分と、アセタミノフェンの二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態。
（３４）前記実施態様３３に記載の投与形態であって、前記投与形態は固形投与形態である、投与形態。
（３５）哺乳類への非ステロイド抗炎症薬の暴露を低減する方法であって、前記非ステロイド抗炎症薬を前記哺乳類に前記実施態様１または前記実施態様１３に記載の方法を用いて投与することを含む、方法。
（３６）治療薬の投与方法であって、哺乳類に非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の非ステロイド抗炎症薬の投与の約３時間〜５時間後に二度目の薬用量のアセタミノフェンを与えることを含み、前記非ステロイド抗炎症薬およびアセタミノフェンは前記二度目の薬用量のアセタミノフェンの投与後少なくとも約６時間持続する結合された鎮痛治療効果持続期間を有する、方法。
（３２）アセタミノフェンの投与方法であって、哺乳類に、１２時間の期間にわたってアセタミノフェンの最初の薬用量を前記１２時間の期間の最初に与え、その後、アセタミノフェンの二度目の薬用量を前記最初の薬用量の投与の約３時間〜５時間後に与えることを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍であり、前記１２時間の期間の間、それ以上のアセタミノフェンを投与しない、方法。
（３３）投与形態であって、アセタミノフェンの最初の薬用量を含有する即時放出部分と、アセタミノフェンの二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態。
（３４）前記実施態様３３に記載の投与形態であって、前記投与形態は固形投与形態である、投与形態。
（３５）哺乳類への非ステロイド抗炎症薬の暴露を低減する方法であって、前記非ステロイド抗炎症薬を前記哺乳類に前記実施態様１または前記実施態様１３に記載の方法を用いて投与することを含む、方法。
（３６）治療薬の投与方法であって、哺乳類に非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の非ステロイド抗炎症薬の投与の約３時間〜５時間後に二度目の薬用量のアセタミノフェンを与えることを含み、前記非ステロイド抗炎症薬およびアセタミノフェンは前記二度目の薬用量のアセタミノフェンの投与後少なくとも約６時間持続する結合された鎮痛治療効果持続期間を有する、方法。
Claims (10)
- 非ステロイド抗炎症薬の投与方法であって、哺乳類に前記非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量に引き続いて前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後に非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を与えることからなり、前記非ステロイド抗炎症薬は前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法
- 請求項１に記載の方法であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体（propionic acid derivative）であり、
前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェン（ibuprofen）、ナプロキセン（naproxen）、ベノキサプロフェン（benoxaprofen）、ナプロキセン・ナトリウム（naproxen sodium）、フルルビプロフェン（flurbiprofen）、フェノプロフェン（fenoprofen）、フェンブプロフェン（fenbuprofen）、ケトプロフェン（ketoprofen）、インドプロフェン（indoprofen）、ピルプロフェン（pirprofen）、カルポフェン（carpofen）、オキサプロフェン（oxaprofen）、プラノプロフェン（pranoprofen）、ミクロプロフェン（microprofen）、チオキサプロフェン（tioxaprofen）、スプロプロフェン（suproprofen）、アルミノプロフェン（alminoprofen）、チアプロフェニン酸（tiaprofenic acid）、フルプロフェン（fluprofen）、およびブクロキサン酸（bucloxic acid）からなる群から選ばれる、方法。 - プロピオン酸誘導体を１２時間の期間にわたって哺乳類に投与する方法であって、前記哺乳類において前記最初の薬用量の投与の約３０分〜約１２０分後に約２５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第１ピーク血漿濃度を与え、前記最初の薬用量の投与の約４．５時間〜約５．５時間後に約１５ｍｃｇ／ｍＬ〜約３０ｍｃｇ／ｍＬの前記プロピオン酸誘導体の第２ピーク血漿濃度を与える、方法。
- 投与形態であって、非ステロイド抗炎症薬の最初の薬用量を含有する即時放出部分と、前記非ステロイド抗炎症薬の二度目の薬用量を含有する遅延バースト放出部分とを含み、前記最初の薬用量は前記二度目の薬用量の少なくとも２倍である、投与形態。
- 請求項１８に記載の投与形態であって、前記非ステロイド抗炎症薬はプロピオン酸誘導体である、投与形態。
- 請求項１８に記載の投与形態であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェン、ナプロキセン、ベノキサプロフェン、ナプロキセン・ナトリウム、フルルビプロフェン、フェノプロフェン、フェンブプロフェン、ケトプロフェン、インドプロフェン、ピルプロフェン、カルポフェン、オキサプロフェン、プラノプロフェン、ミクロプロフェン、チオキサプロフェン、スプロプロフェン、アルミノプロフェン、チアプロフェニン酸、フルプロフェン、およびブクロキサン酸からなる群から選ばれる、投与形態。
- 請求項２０に記載の投与形態であって、前記プロピオン酸誘導体はイブプロフェンである、投与形態。
- 請求項１８に記載の投与形態であって、前記投与形態は固形投与形態である、投与形態。
- 請求項１８に記載の投与形態であって、前記最初の薬用量は約５ｍｇ／ｋｇ〜約１２ｍｇ／ｋｇであり、前記二度目の薬用量は約２．９ｍｇ／ｋｇ〜約６ｍｇ／ｋｇである、投与形態。
- アセタミノフェン（acetaminophen）の投与方法であって、哺乳類にアセタミノフェンの最初の薬用量に引き続いて、前記最初の薬用量の投与から約３時間〜５時間後にアセタミノフェンの二度目の薬用量を与えることからなり、前記アセタミノフェンは前記二度目の薬用量の投与後少なくとも約６時間持続する治療効果持続期間を有する、方法。
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