CZ292874B6 - Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí - Google Patents
Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292874B6 CZ292874B6 CZ2002383A CZ2002383A CZ292874B6 CZ 292874 B6 CZ292874 B6 CZ 292874B6 CZ 2002383 A CZ2002383 A CZ 2002383A CZ 2002383 A CZ2002383 A CZ 2002383A CZ 292874 B6 CZ292874 B6 CZ 292874B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- combination
- steroidal anti
- guaifenesin
- ibuprofen
- inflammatory drug
- Prior art date
Links
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 title claims abstract description 11
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N Guaifenesin Chemical compound COC1=CC=CC=C1OCC(O)CO HSRJKNPTNIJEKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 34
- 229960002146 guaifenesin Drugs 0.000 claims abstract description 29
- 239000003435 antirheumatic agent Substances 0.000 claims abstract description 9
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 claims abstract description 6
- 230000003356 anti-rheumatic effect Effects 0.000 claims abstract description 3
- HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N Ibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 26
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims description 26
- 229960001680 ibuprofen Drugs 0.000 claims description 25
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 claims description 20
- 238000012360 testing method Methods 0.000 claims description 18
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 claims description 16
- 239000000945 filler Substances 0.000 claims description 8
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 8
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 8
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 claims description 6
- 239000007884 disintegrant Substances 0.000 claims description 6
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- -1 2,6-dichlorophenyl Chemical group 0.000 claims description 5
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000000314 lubricant Substances 0.000 claims 2
- FTALCGPERXRZSU-UHFFFAOYSA-N 1-(2-methoxyphenoxy)propane-1,2-diol Chemical compound COC1=C(OC(C(C)O)O)C=CC=C1 FTALCGPERXRZSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 2-aminophenylacetic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1CC(O)=O KHMNCHDUSFCTGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 8
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 32
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 19
- 238000000034 method Methods 0.000 description 18
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 14
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 13
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 13
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 12
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 12
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229960005489 paracetamol Drugs 0.000 description 8
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 8
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 7
- 230000007794 irritation Effects 0.000 description 7
- 229920000881 Modified starch Polymers 0.000 description 6
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 6
- RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N caffeine Chemical compound CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C RYYVLZVUVIJVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 6
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 6
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 6
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 6
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 5
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 5
- 229940032147 starch Drugs 0.000 description 5
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 5
- 238000005550 wet granulation Methods 0.000 description 5
- BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N Aspirin Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229920002261 Corn starch Polymers 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229960001138 acetylsalicylic acid Drugs 0.000 description 4
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 4
- 239000008120 corn starch Substances 0.000 description 4
- 229940099112 cornstarch Drugs 0.000 description 4
- DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N diclofenac Chemical compound OC(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl DCOPUUMXTXDBNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 4
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 4
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 4
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 4
- 235000019426 modified starch Nutrition 0.000 description 4
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000036470 plasma concentration Effects 0.000 description 4
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 4
- 229940069328 povidone Drugs 0.000 description 4
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 4
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N Isocaffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N(C)C=N2 LPHGQDQBBGAPDZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 230000005540 biological transmission Effects 0.000 description 3
- 229960001948 caffeine Drugs 0.000 description 3
- VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N caffeine Natural products CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1C=CN2C VJEONQKOZGKCAK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 229960001259 diclofenac Drugs 0.000 description 3
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 3
- 239000003172 expectorant agent Substances 0.000 description 3
- 230000003419 expectorant effect Effects 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 3
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000007909 solid dosage form Substances 0.000 description 3
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 3
- 230000002195 synergetic effect Effects 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Chemical compound O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010067484 Adverse reaction Diseases 0.000 description 2
- 229920002785 Croscarmellose sodium Polymers 0.000 description 2
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 2
- 102000004005 Prostaglandin-endoperoxide synthases Human genes 0.000 description 2
- 108090000459 Prostaglandin-endoperoxide synthases Proteins 0.000 description 2
- 230000009471 action Effects 0.000 description 2
- 230000006838 adverse reaction Effects 0.000 description 2
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 2
- 229940124584 antitussives Drugs 0.000 description 2
- 229940125717 barbiturate Drugs 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 2
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N codeine Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)=C[C@H](O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC OROGSEYTTFOCAN-DNJOTXNNSA-N 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 2
- LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N guaiacol Chemical compound COC1=CC=CC=C1O LHGVFZTZFXWLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940098410 guaifenesin 200 mg Drugs 0.000 description 2
- OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N hydrocodone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC OROGSEYTTFOCAN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 2
- 230000010534 mechanism of action Effects 0.000 description 2
- 238000000465 moulding Methods 0.000 description 2
- 150000005599 propionic acid derivatives Chemical group 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 2-(3-benzoylphenyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1.OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 MFSJSVNVUDQHLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-methylpropyl)phenyl]propanoic acid Chemical compound CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1.CC(C)CC1=CC=C(C(C)C(O)=O)C=C1 TUZRJGVLAFMQEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 59096-14-9 Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1[14C](O)=O BSYNRYMUTXBXSQ-FOQJRBATSA-N 0.000 description 1
- RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 8-methyl-3,7-dihydropurine-2,6-dione Chemical class N1C(=O)NC(=O)C2=C1N=C(C)N2 RTAPDZBZLSXHQQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000215068 Acacia senegal Species 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N Aminoantipyrine Natural products CN1C(C)=C(N)C(=O)N1C1=CC=CC=C1 RLFWWDJHLFCNIJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N Aminophenazone Chemical compound O=C1C(N(C)C)=C(C)N(C)N1C1=CC=CC=C1 RMMXTBMQSGEXHJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 description 1
- 102000010906 Cyclooxygenase 1 Human genes 0.000 description 1
- 108010037464 Cyclooxygenase 1 Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N D-Mannitol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-KVTDHHQDSA-N 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- 208000012661 Dyskinesia Diseases 0.000 description 1
- 208000005171 Dysmenorrhea Diseases 0.000 description 1
- 206010053155 Epigastric discomfort Diseases 0.000 description 1
- 208000012895 Gastric disease Diseases 0.000 description 1
- 206010017865 Gastritis erosive Diseases 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 229920000084 Gum arabic Polymers 0.000 description 1
- 206010019233 Headaches Diseases 0.000 description 1
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 208000015592 Involuntary movements Diseases 0.000 description 1
- MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N LSM-2525 Chemical compound C1CCC[C@H]2[C@@]3([H])N(C)CC[C@]21C1=CC(OC)=CC=C1C3 MKXZASYAUGDDCJ-SZMVWBNQSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- 206010067125 Liver injury Diseases 0.000 description 1
- 229930195725 Mannitol Natural products 0.000 description 1
- AQTYXAPIHMXAAV-UHFFFAOYSA-N O-methoxycatechol-O-sulphate Chemical compound COC1=CC=CC=C1OS(O)(=O)=O AQTYXAPIHMXAAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910019142 PO4 Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000008469 Peptic Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 description 1
- 210000003489 abdominal muscle Anatomy 0.000 description 1
- 239000000205 acacia gum Substances 0.000 description 1
- 235000010489 acacia gum Nutrition 0.000 description 1
- VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N acetic acid 2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal Chemical compound CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O VJHCJDRQFCCTHL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000001242 acetic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N acetic acid;2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;sodium Chemical compound [Na].CC(O)=O.OCC(O)C(O)C(O)C(O)C=O DPXJVFZANSGRMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229960000212 aminophenazone Drugs 0.000 description 1
- 230000003321 amplification Effects 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000000954 anitussive effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 229940065524 anticholinergics inhalants for obstructive airway diseases Drugs 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003434 antitussive agent Substances 0.000 description 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 description 1
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 125000002057 carboxymethyl group Chemical group [H]OC(=O)C([H])([H])[*] 0.000 description 1
- 230000007248 cellular mechanism Effects 0.000 description 1
- 239000000812 cholinergic antagonist Substances 0.000 description 1
- 229960004126 codeine Drugs 0.000 description 1
- 229940039116 combination diclofenac Drugs 0.000 description 1
- 229940051520 combination ibuprofen Drugs 0.000 description 1
- 239000002131 composite material Substances 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 230000008602 contraction Effects 0.000 description 1
- 239000003246 corticosteroid Substances 0.000 description 1
- 229960001334 corticosteroids Drugs 0.000 description 1
- 229960005168 croscarmellose Drugs 0.000 description 1
- 229960001681 croscarmellose sodium Drugs 0.000 description 1
- 239000001767 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010947 crosslinked sodium carboxy methyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000003255 cyclooxygenase 2 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000006378 damage Effects 0.000 description 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N dexibuprofen Chemical compound CC(C)CC1=CC=C([C@H](C)C(O)=O)C=C1 HEFNNWSXXWATRW-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- 229960001985 dextromethorphan Drugs 0.000 description 1
- 210000002249 digestive system Anatomy 0.000 description 1
- XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N dihydrocodeine Natural products C1C(N(CCC234)C)C2C=CC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC XYYVYLMBEZUESM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N diphenhydramine hydrochloride Chemical compound [Cl-].C=1C=CC=CC=1C(OCC[NH+](C)C)C1=CC=CC=C1 PCHPORCSPXIHLZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 230000002996 emotional effect Effects 0.000 description 1
- 229940066493 expectorants Drugs 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 229960001867 guaiacol Drugs 0.000 description 1
- 231100000869 headache Toxicity 0.000 description 1
- 231100000234 hepatic damage Toxicity 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N hydrocodone Chemical compound C([C@H]1[C@H](N(CC[C@@]112)C)C3)CC(=O)[C@@H]1OC1=C2C3=CC=C1OC LLPOLZWFYMWNKH-CMKMFDCUSA-N 0.000 description 1
- 229960000240 hydrocodone Drugs 0.000 description 1
- 230000001771 impaired effect Effects 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000014674 injury Diseases 0.000 description 1
- 239000007928 intraperitoneal injection Substances 0.000 description 1
- DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N ketoprofen Chemical compound OC(=O)C(C)C1=CC=CC(C(=O)C=2C=CC=CC=2)=C1 DKYWVDODHFEZIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000991 ketoprofen Drugs 0.000 description 1
- 210000003734 kidney Anatomy 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 230000008818 liver damage Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 239000000594 mannitol Substances 0.000 description 1
- 235000010355 mannitol Nutrition 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 230000009456 molecular mechanism Effects 0.000 description 1
- 230000017311 musculoskeletal movement, spinal reflex action Effects 0.000 description 1
- 239000003158 myorelaxant agent Substances 0.000 description 1
- 201000009240 nasopharyngitis Diseases 0.000 description 1
- 210000005036 nerve Anatomy 0.000 description 1
- 239000000820 nonprescription drug Substances 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 238000003199 nucleic acid amplification method Methods 0.000 description 1
- 229940094443 oxytocics prostaglandins Drugs 0.000 description 1
- 230000008447 perception Effects 0.000 description 1
- 230000003285 pharmacodynamic effect Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K phosphate Chemical compound [O-]P([O-])([O-])=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 239000010452 phosphate Substances 0.000 description 1
- 239000000049 pigment Substances 0.000 description 1
- 239000004014 plasticizer Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- 230000002035 prolonged effect Effects 0.000 description 1
- 150000003180 prostaglandins Chemical class 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 230000002040 relaxant effect Effects 0.000 description 1
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229940080313 sodium starch Drugs 0.000 description 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 210000000278 spinal cord Anatomy 0.000 description 1
- 229960004274 stearic acid Drugs 0.000 description 1
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 229940033134 talc Drugs 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 1
- 208000004371 toothache Diseases 0.000 description 1
- LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N trans-dihydrocodeinone Natural products C1C(N(CCC234)C)C2CCC(=O)C3OC2=C4C1=CC=C2OC LLPOLZWFYMWNKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035899 viability Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/075—Ethers or acetals
- A61K31/085—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon
- A61K31/09—Ethers or acetals having an ether linkage to aromatic ring nuclear carbon having two or more such linkages
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
- A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
- A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
- A61K31/52—Purines, e.g. adenine
- A61K31/522—Purines, e.g. adenine having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. hypoxanthine, guanine, acyclovir
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
- A61P29/02—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID] without antiinflammatory effect
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Použití kombinace nesteroidního antirevmatika s 3-(2-methoxyfenoxy)-1,2-propandiolem (guaifenesinem) k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.ŕ
Description
Oblast techniky
Vynález se týká použití kombinace nesteroidního antirevmatika a guaifenesinu k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí a získaného prostředku.
Dosavadní stav techniky
V posledních letech proběhlo využití analgetických kombinací obsahujících neuropsychofarmaka k ošetření bolesti významný vývoj. V důsledku používání mnohdy nelogických a někdy výslovně nebezpečných kombinací v minulosti (obsahujících aminofenazonová analgetika, barbituráty, anticholinergika apod.) došlo k diskreditaci postavení těchto kombinovaných analgetik. Takto koncipovaná kombinovaná léčiva k tišení bolesti měla řadu nepříznivých účinků (poškození ledvin, jater, riziko závislosti, nepříznivé ovlivnění psychomotorických funkcí). Uvedené kombinace nesplňovaly současné požadavky pro racionální analgetické kombinace. Kombinace mnoha látek neměla zesilující analgetický efekt a naopak docházelo k sumaci nežádoucích účinků.
S příchodem detailního poznání buněčných a molekulárních mechanismů bolesti a mechanismu účinků různých skupin analgetik a neuropsychofarmak však nastává renesance racionálně zdůvodněných kombinací na podkladě synergního antinocicepčního působení. Cílem je dosáhnout kombinací dvou analgetický působících látek vyšší analgetické účinnosti při použití nižších dávek a s tím spojeným poklesem nežádoucích projevů léčby. Ideálním případem je potom dosažení amplifíkace antinocicepčního působení ať už na základě farmakokinetické či farmakodynamické potenciace účinku. Podmínkou je racionální vysvětlení mechanismu synergního působení a důkladný experimentální a klinický průkaz, což je v souladu s legislativou EU v oblasti kombinovaných léčiv (CPMP/EWP/240/95).
Příkladem takto koncipované analgetické kombinace je kompozice paracetamol s guaifenesinem, popřípadě s kofeinem, která je popsána v patentu CS 202 328. Racionalita uvedených kombinací byla podpořena experimentálními i klinickými pracemi. Ukázalo se, že u takto koncipované směsi došlo ke zvýšení analgetické účinnosti oproti samotnému paracetamolu o 81 %. Tyto kombinace nalezly široké uplatnění v klinické praxi bez významných nežádoucích účinků.
Možný mechanismus potenciace analgetického účinku této kombinace byl naznačen ve farmakokinetické práci Perlíka a spol. z roku 1988 (Perlík F, et al. The effect of guaiphenesin on absorption and bioavalability of paracetamol from composite analgesic preparations. In J Clin Pharmacol 1988; 26:413-416), ve které bylo zjištěno, že guaifenesin dvojnásobně zvyšuje rychlost absorpce paracetamolu bez ovlivnění jeho biologické dostupnosti.
V dalších letech se v léčbě stále více uplatňovala nesteroidní antirevmatika. Účinek těchto látek spočívá v inhibici tvorby prostaglandinů (inhibici enzymu cyklooxygenázy), které hrají důležitou roli při vzniku a přenosu bolesti. Dalším pravděpodobným mechanismem nesteroidních antirevmatik je inhibice přenosu bolesti na místní úrovni. Použití nesteroidních antirevmatik je však spojeno s nežádoucími účinky zejména na trávicí soustavu (gastropatie z nesteroidních antirevmatik).
Jejich užívání může být spojeno s podrážděním žaludku, které při delším užívání mohou vést k žaludečním erosím, popřípadě až peptickým vředům. Živost ohrožujícími komplikacemi jsou krvácení, perforace a obstrukce gastrointestinálního traktu. Extrapolací výsledků zahraničních studií je odhadováno, že v ČR je v důsledku této komplikace hospitalizováno 5000 pacientů a z nich 800 umírá. Při terapii nesteroidním antirevmatikem po dobu minimálně 2 měsíce umírá jeden z 2000 léčených.
-1 CZ 292874 B6
Důležitou roli při ošetření bolesti hraje rychlost nástupu analgetického účinku. Ta v zásadě souvisí s rychlostí absorpce antirevmatika z trávicího traktu, s distribucí látky do poškozené tkáně a nakonec s vlastním inhibičním účinkem. V mnoha případech je právě pomalý nástup účinku 5 překážkou pro efektivní nasazení nesteroidního antirevmatika k léčbě akutní bolesti.
Vynález předkládá řešení tohoto problému založené na potenciaci účinku nesteroidního antirevmatika, další látkou, která sama analgetické účinky nemá. Snížení nutné dávky nesteroidního antirevmatika pak může snížit incidenci výše zmíněných nežádoucích účinků. Další inovací je, že 10 látka zrychlí nástup analgetického účinku.
Podstata vynálezu
Předmětem vynálezu je použití kombinace nesteroidního antirevmatika v kombinaci s 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolem (guaifenesinem) k výrobě orálního farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.
Vynález se týká rovněž orálního farmaceutického prostředku s obsahem výše zmíněných 20 účinných látek a určeného pro dané použití.
Pod pojmem nesteroidní antirevmatikum (NSA) se rozumí taková skupina látek, u nichž je prokázáno, že svými účinky tlumí zánětlivé procesy v těle, a přitom se nejedná o kortikosteroidy. Tyto látky mají různou chemickou strukturu a poněkud odlišný mechanismus účinku. Společná je však 25 pro ně schopnost zvládnutí poruch, u nichž má bolest vztah k intenzitě zánětlivého procesu.
Blokují také cyklooxygenázu na úrovni míchy, a tím tlumí přenos bolesti do vyšších nervových center.
Příkladem NSA může být kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová (ibuprofen) nebo její soli, 30 N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid (nimesulid) a jeho soli, kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]benzenoctová (diclofenac) ve formě sodné či draselné soli nebo kyselina 2(3-benzoyl-fenyl)propionová (ketoprofen) a její soli a mnoho dalších.
Ibuprofen patří mezi nesteroidních antirevmatika s výraznými analgetickými a antipyretickými vlastnosti. Je používán dlouhodobě a pro svůj příznivý profil nežádoucích účinků byl zařazen mezi volně prodejná léčiva. Z hlediska gastrointestinální snášenlivosti patří mezi nejšetmější antirevmatika s incidenci závažných gastrointestinálních komplikací 0,94 případů na 100 pacientů, kteří přípravek berou právě 1 rok (pro srovnání s jinými NSA piroxicam- 1,39; indomethacin - 2,96). Jeho analgetická účinnost byla ověřena v mnoha kontrolovaných klinických studiích, z nedávných významných studií lze uvést studii PAIN (Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study) s více než 8000 pacienty, ve které byl pro tišení bolesti ibuprofen stejně účinný jako kyselina acetylsalicylová a paracetamol, byl však snášen lépe než kyselina acetylsalicylová a srovnatelně jako paracetamol. Chemicky patří mezi deriváty kyseliny propionové. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1 až 2 hodiny po podání a doporučená dávka v terapii akutní bolesti je 200 až 400 mg 3 až 4x denně. Ibuprofen je kromě hlavního využití k léčbě bolesti nebo zánětů též s úspěchem používán ke zmírnění syndromu nachlazení jako antipyretikum a často v této funkci nahrazuje klasické léky jako například Aspirin. Ke zmírnění příznaku nachlazení jsou dále známy kompozice ibuprofenu s dalšími látkami, které tyto příznaky zmírňují. Příkladem může být kompozice popsaná v WO 92/17 177, kde kromě S-ibuprofenu, vystupuje i antitusikum vhodné k mírnění kašle a expektorans pro uvolnění dýchacích cest. Jako příklady antitusika jsou v přihlášce uvedeny především kodein, hydrocodon nebo dextromethorfan. Jako expektorans jsou tu uvedeny guajakolsulfát, guaifenasin, guajakol nebo terpin.
-2CZ 292874 B6 ι
Diclofenac je derivátem kyseliny octové se silnými analgetickými a protizánětlivými účinky.
V terapii akutní bolesti je doporučená dávka 50 mg třikrát denně. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 1 až 2 hodin.
Nimesulid je nesteroidní antirevmatikum ze skupiny preferenčních inhibitorů cyklooxygenázy 2.
V nižších dávkách neovlivňuje cyklooxygenázu I, a proto má nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Má pomalý nástup účinku, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 3 hodiny. Dávkování je 100 mg dvakrát denně.
Ketoprofen je derivátem kyseliny propionové strukturálně podobným ibuprofenu. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 0,5 až 2 hodin. Analgetické dávky jsou 25 až 50 mg 3 až 4krát denně.
Guaifenesin má vedle expektorakční aktivity anxiolytické a centrálně myorelaxační účinky, díky nimž může tlumit emocionální složku a složku bolesti. Jeho výhodou (např. oproti barbiturátům) je vysoká terapeutická šíře a nepatrné riziko vzniku závislosti.
Kofein je methylxantinový derivát, který je součástí analgetických směsí. Bylo prokázáno, že zesiluje analgetický účinek kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a nesteroidních antirevmatik cca o 30 %.
Pojmem akutní bolest je zde míněna prudká, náhle vzniklá bolest. Je to především bolest spojená s úrazem, s operačním zákrokem nebo s bolestivým onemocněním. Může jít o bolest hlavy, bolest zubů, popřípadě o menstruační bolesti.
Pojem farmaceutický prostředek představuje jednu nebo více účinných látek ve směsi s pomocnými látkami v takové formě, aby byla účinná látka využitelná organismem pacienta. Pro pojem není rozhodující, zda jsou všechny účinné látky obsaženy v jediné dávce farmaceutického prostředku, nebo zda jsou podány v několika dávkách tak, aby v organismu působily současně.
Takto vymezenému pojmu farmaceutický prostředek nejlépe odpovídá pevná léková forma, v níž je ůčinná(é) látka(y) obsažena v definované dávce a je vhodně doplněna pomocnými látkami. Pevné lékové formy, jako např. tablety, obdukované tablety, tobolky, granuláty, jsou nejrozšířenější a nejběžněji užívané lékové formy.
Podle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) v jedné dávce se může volit způsob přípravy pevných lékových forem. Lze použít např. některého ze způsobů vlhké granulace, kompaktaci, případně i technologii přímého tabletování.
Pomocné látky obsaženy v jedné dávce se vhodně volí dle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) a podle typu zvolené technologie. Důležitá je jejich kompatibilita s účinnou(ými) látkou(ami). Pomocné látky a jejich vhodná skladba pak zajišťují kvalitu celé lékové formy, její účinnost a stabilitu, zajišťují také dobrou reprodukovatelnost zvoleného způsobu výroby. Dle způsobu a typu použití rozlišujeme např. plniva, látky kluzné, rozvolňovadla apod.
Při vyšším obsahu účinné(ých) látky(ek) v jedné dávce narazíme např. často na problém nižší sypné hmotnosti. Takové látky mají zhoršenou sypnost a velmi špatně se rovnoměrně dávkují do zvolené lékové formy. Účinné látky zmíněné v této přihlášce patří mezi tyto látky.
Uvedený nedostatek lze řešit zvoleným způsobem přípravy lékové formy. S výhodou se zde používá technologie vlhké granulace. Tento postup podporuje i požadavek na různé kombinace zmíněných účinných látek v jedné dávce. S výhodou je potom možno použít oddělenou výrobu granulátů jednotlivých účinných látek, které se pak v příslušném poměru zhomogenizují a tím se dosáhne požadovaného obsahu účinných látek v jedné dávce. Na druhé straně je možná, pokud to
-3 CZ 292874 B6 z hlediska kompatibilit je vhodné, i příprava společného granulátu určité kombinace účinných látek.
Granulát nebo směs granulátů spolu s dalšími přidanými pomocnými látkami se pak obvykle tabletuje na pevné výlisky určeného tvaru. Vzhledem k charakteru účinných látek je vhodné výsledné tablety dále obdukovat, nejlépe tenkou vrstvou fílmotvomé látky v kombinaci s dalšími excipienty, jako jsou změkčovadla, pigmenty apod.
Podle zvolené kombinace účinných látek, které se používají v terapeuticky vhodných dávkách, může obsah jedné účinné látky činit 2 až 50 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety a obsah druhé látky 10 až 80 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety.
Jako pomocné látky je možno použít plniva a to jak samostatně, tak i v různých kombinací. Obvyklý celkový obsah plnidel se pohybuje od 5 do 75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Obsahy jednotlivých plnidel se pak mohou pohybovat od 0,5 do 75 % hmotnostních. S výhodou je možno použít manitol, škroby, modifikované škroby, mikrokrystalické celulózy, laktózu nebo fosforečnan, případně hydrogenfosforečnan alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.
Jako pojivá vhodná pro přípravu kvalitního(ch) granulátu(ů) účinné(ých) látky(ek) jsou vhodné modifikované škroby, modifikované škroby, želatina, různé typy povidonů, různé deriváty celulóz apod. Celkový obsah pojiv vztaženo na hmotnost celé tablety může činit 0,1 až 15 % hmotnostních. Pro vlhčení se k těmto pojivům, i vzhledem k ekologickým požadavkům, používá čištěná voda. Vyžaduje-li to stabilita účinné látky, je možno použít i kombinaci voda : ethanol nebo čistý ethanol.
Pro dobrou kvalitu se dále používají rozvolňovadla v množství 0,5 až 10% a kluzné látky v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Jako rozvolňovadla je možno použít jednu nebo kombinaci více látek, s výhodou škrob, deriváty škrobu, deriváty celulóz, síťované povidony apod. Jako kluzné látky je pak možno použít jednu nebo kombinaci látek, jako jsou talek, kyselina stearová, sole a deriváty kyseliny stearové apod.
Takovéto kompozice a způsob výroby vyhovují řadě podmínek na ni kladených:
a. Dosáhne se dobré reprodukovatelnosti kombinace látek do jedné dávky, která se snadno užívá.
b. Získané výlisky (tablety) mají dobré mechanické vlastnosti, které umožňují další zpracování na obdukované tablety.
c. Tablety vyhovují všem kvalitativním parametrům, jako je obsah účinných látek a jejich disoluce.
d. Tablety mají dostatečnou stability, tzn. že uchovávají všechny kvalit, parametry po celou dobu své použitelnosti.
Ve výhodném provedení obsahuje tableta 7 až 50 % hmotnostních jedné účinné látky, 30 až 75 % druhé účinné látky, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo kombinace pojiv, 1,0 až 13,0 % rozvolňovadla nebo kombinace rozvolňovadel a 0,4 až 11,0 % kluzné látky nebo kombinace kluzných látek.
Volbu optimální kompozice tablety (jádra) blíže osvětlí následující příklady, dokládající uspokojivou stabilitu lékové formy různých kombinací účinných látek podle vynálezu. Tablety (jádra) se většinou ještě obdukují běžnými způsoby za použití dalších vhodných pomocných látek. Výsledná léková forma jsou většinou obdukované tablety.
-4CZ 292874 B6
Kombinace ve srovnání s působením samotného analgetika zvyšuje analgetický účinek, což vede ke snížení celkové dávky nesteroidního antirevmatika a tím snížení rizika nežádoucích účinků zejména na trávicí trakt. Její další předností, uplatněném zejména při akutní náhlé bolesti, je rychlejší nástup analgetického účinku. Právě rychlost nástupu analgetického účinkuje rozhodující ve vnímání úlevy od bolesti v terapii akutních bolestivých stavů. Guaifenesin (případně v kombinaci s kofeinem) zvyšuje ry chlost nástupu účinku výše uvedených analgetik.
K lepší ilustraci účinku vynálezu slouží připojené obrázky a následující příklady založené na experimentální farmakologické studii.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 představuje výsledky měření latence do prvního protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při tzn. „writhing testu“ podle metodiky, která spočívá ve srovnání bolestivé reakce (svíjení = writhing) pokusných zvířat na peritoneální dráždění a je popsána v příkladu 1.
Obr. 2 představuje celkový počet protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.
Obr. 3 představuje počet protažení po 5 min pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.
Obr. 4 představuje celkový počet protažení pro kombinaci diclofenacu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.
Obr. 5 představuje celkový počet protažení pro kombinaci nimesulidu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.
Symbol hvězdičky na obrázcích znamenám že se v daném případě jedná o statisticky významný rozdíl oproti kontrolní skupině (na hladině statistické významnosti p < 0,05).
Příklad provedení vynálezu
Příklad 1
Kombinace ibuprofen + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):
Metodika
Jedná se o standardní metodiku, která spočívá ve srovnání bolestivé reakce pokusných zvířat (myší kmene NMRI) na peritoneální dráždění. Byla srovnávána skupina (12 jedinců), které byl podán buď samotný ibuprofen, skupina (12 jedinců) a jeho kombinace s guaifenesinem s kontrolní skupinou (12 jedinců) zvířat.
K vyvolání peritoneálního dráždění byla použita kys. octová v koncentraci 0,7 % a dávce 0,1 ml/lOg.
Analgetikum nebo analgetická kombinace byla aplikována p.o. 30 min. před intraperitoneální injekcí v objemu 0,2 ml/lOg. Kontrolní skupině byla p.o. aplikována destilovaná voda s arabskou gumou.
U zvířat byly sledovány mimovolné pohyby, při kterých probíhá stah napříč břišním svalstvem a končí vytrčením zadních končetin, tak zvaná protažení.
-5CZ 292874 B6
Hodnocení analgetického účinku pak proběhlo na základě dvou parametrů testu: počet protažení (celkový = 20 min. a v rozdělených do 5 minutových intervalů); latence do prvního protažení.
Výsledky
Synergní analgetický účinek byl pozorován v kombinaci 30 mg/kg ibuprofenu a 200 mg/kg guaifenesinu v obou parametrech testu: latenci do prvního protažení (obr. 1) a celkovém počtu protažení za 20 minut (obr. 2).
ío Je možné konstatovat, že v použitém modelu měla kombinace ibuprofenu 10 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg l,5krát vyšší účinnost než samotný ibuprofen 10 mg/kg a ibuprofenu 30 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg 2,5krát vyšší účinnost než ibuprofen 30 mg/kg.
Z grafu vyplývá, že v použitých dávkách dochází k potenciaci analgetického účinku ibuprofenu 15 s guaifenesinem. Použití těchto látek v kombinovaném analgetiku je na základě uvedených výsledků racionální.
Uvedené rozdíly byly zvýrazněny v prvních 5 minutách testu, kdy byla účinnost kombinace 10 + 200 2,4krát vyšší než u samotného ibuprofenu a kombinace 30 + 200 dokonce 6krát vyšší 20 než v případě samotného ibuprofenu (obr. 3).
Předpokládáme, že jedním z pravděpodobných mechanismů potenciace analgetického účinku ibuprofenu guaifenesinem je urychlení jeho resorpce z gastrointestinálního traktu.
Příklad 2
Kombinace diclofenac + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):
Metodika - viz příklad 1.
Výsledky
Potenciace analgetického účinku byla pozorována také při použití kombinace dicklofenacu (3 mg/kg) a guaifenesinu (100 a 200 mg/kg) - viz obrázek 4. Přidáním guaifenesinu kdiclofenacu cca trojnásobně zvyšovalo jeho analgetickou účinnost v testu peritoneálního dráždění.
Příklad 3
Kombinace nimesulid + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):
Metodika - viz příklad 1.
Výsledky
Uvedený předpoklad se potvrdil také ve třetím experimentu, když guaifenesin (200 mg/kg) zvyšoval analgetickou účinnost nimesulidu - viz obrázek 5. Při použití dávky nimesulidu 10 mg/kg 45 (samotná dávka nebyla v našem modelu účinná) jsme pozorovali zesílení analgetického účinku 4,5násobně, při použití účinné dávky 20 mg/kg potom 2,7 krát.
Dále jsou uvedeny příklady použitého farmaceutického prostředku pro danou indikaci.
-6CZ 292874 B6
Příklad A
Příprava oddělených granulátů účinných látek
Složení jedné tablety (jádra) v [mg]
| Ibuprofen | 200,000 |
| Guaifenesin | 200,000 |
| Škrob | 38,625 |
| Kukuřičný škrob | 62,875 |
| Povidon 30 | 2,000 |
| Talek | 5,500 |
| Mikrokrystalická celulóza | 30,000 |
| Kroskarmelóza sodná | 7,000 |
| Kyselina stearová | 4,000 |
Postup:
Z ibuprofenu, části předželovaného škrobu, kukuřičného škrobu a kyseliny stearové se vyrobí vlhkou granulací granulát I, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.
Z guaifenesinu, druhé části předželovaného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulací granulát II, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.
GranulátI, granulátu, kroskarmelóza, talek a mikrokrystalická celulóza se zhomogenizují. Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg.
Příklad B
Příprava společného granulátu účinných látek
Složení jedné tablety (jádra) v [mg]
| Ibuprofen | 200,000 |
| Guaifenesin | 200,000 |
| Škrob | 40,000 |
| Kukuřičný škrob | 40,000 |
| Povidon 30 | 4,000 |
| Talek | 5,000 |
| Mikrokiystalická celulóza | 50,000 |
| Karboxymethylškrob sodný | 11,000 |
Postup:
Z ibuprofenu, guaifenesinu, předloženého škrobu, kukuřičného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulací granulát, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.
Tento granulát se zhomogenizuje s mikrokrystalickou celulózou a s karboxymethylškrobem sodným.
Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg. Kompozice z obou příkladů poskytla vyhovující jádra. Tato jádra se s výhodou ještě obdukují. K obdukci je možno použít běžných fílmotvomých látek a obvyklých postupů jejich nanášení ve směsi dalších pomocných látek na jádra. Finální lékovou formou jsou pak potahované tablety.
Claims (5)
1. Použití kombinace nesteroidního antirevmatika s 3-(
2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolem k výrobě orálního farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.
10 2. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová nebo její biologicky využitelné soli.
3. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid, popřípadě jeho biologicky využitelné soli.
4. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)aminojbenzenoctová, popřípadě její biologicky využitelné soli.
5. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-(3-benzoylfenyl)-
20 propionová, popřípadě její biologicky využitelné soli.
6. Použití podle nároku 1, kde jedna dávka farmaceutického prostředku obsahuje 10 až 1000 mg 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolu a 10 až 1000 mg nesteroidního antirevmatika.
25 7. Orální farmaceutický prostředek s obsahem antirevmatika a s 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2propandiolem, určený k léčbě akutních bolestí, vyznačující se tím, že obsahuje 7 až 47 % hmotnostních nesteroidního antirevmatika, 30 až 70 % 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolu, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo kombinace pojiv, 1,0 až 13,0% rozvolňovadla nebo kombinace rozvolňovadel a 0,4 až 11,0% kluzné látky nebo 30 kombinace kluzných látek.
5 výkresů
-8CZ 292874 B6 i
Obrázek 1 ibuprofen + guaifenesin
- writhing test - latence
-9CZ 292874 B6
Obrázek 2 ibuprofen + guaifenesin
- writhing test -celkový počet protažení
Priority Applications (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2002383A CZ292874B6 (cs) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí |
| AU2003213987A AU2003213987A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-01-30 | Use of a combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent and guaifenesin for the treatment of acute pain |
| PCT/CZ2003/000008 WO2003068203A1 (en) | 2002-01-30 | 2003-01-30 | Use of a combination of a non-steroidal anti-inflammatory agent and guaifenesin for the treatment of acute pain |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CZ2002383A CZ292874B6 (cs) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ2002383A3 CZ2002383A3 (cs) | 2003-09-17 |
| CZ292874B6 true CZ292874B6 (cs) | 2003-12-17 |
Family
ID=27674296
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ2002383A CZ292874B6 (cs) | 2002-01-30 | 2002-01-30 | Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí |
Country Status (3)
| Country | Link |
|---|---|
| AU (1) | AU2003213987A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292874B6 (cs) |
| WO (1) | WO2003068203A1 (cs) |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4783465A (en) * | 1984-04-09 | 1988-11-08 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| US4552899A (en) * | 1984-04-09 | 1985-11-12 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-steroidal anti-inflammatory drugs |
| US4829064A (en) * | 1987-06-08 | 1989-05-09 | Analgesic Associates | Cough/cold mixtures comprising non-sedating antihistamine drugs |
| JP3382076B2 (ja) * | 1995-12-12 | 2003-03-04 | 佐藤製薬株式会社 | イブプロフェンを溶解してなるかぜ薬軟カプセル及びその製造方法 |
| US5976547A (en) * | 1997-04-22 | 1999-11-02 | Niblick Pharmaceuticals, Inc. | Analgesic and antiphlogistic compositions and therapeutic wrap for topical delivery |
-
2002
- 2002-01-30 CZ CZ2002383A patent/CZ292874B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2003
- 2003-01-30 WO PCT/CZ2003/000008 patent/WO2003068203A1/en not_active Application Discontinuation
- 2003-01-30 AU AU2003213987A patent/AU2003213987A1/en not_active Abandoned
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2003068203A1 (en) | 2003-08-21 |
| AU2003213987A1 (en) | 2003-09-04 |
| CZ2002383A3 (cs) | 2003-09-17 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP5241228B2 (ja) | 非ステロイド性抗炎症薬、鬱血除去薬および鎮静作用の少ない抗ヒスタミン薬を含む多層錠 | |
| US20050232987A1 (en) | Dosage form containing a morphine derivative and another drug | |
| US20050232986A1 (en) | Dosage form containing promethazine and another drug | |
| US20030152628A1 (en) | Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in an immediate-release layer with levodopa ethyl ester in a controlled release core | |
| MXPA00012957A (es) | Composicion para dosis oral de liberacion extendida. | |
| EP2797584B1 (en) | Combinations of diacerein and non-steroidal inflammation drugs | |
| WO2007138466A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising meloxicam and tramadol combination | |
| US9844538B2 (en) | Hyoscyamine dosage form | |
| US20030147957A1 (en) | Dual release formulation comprising levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in immediate release layer with levodopa ethyl ester and a decarboxylase inhibitor in a controlled release core | |
| US20100249237A1 (en) | Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drug Dosing Regimen | |
| WO2014209087A1 (en) | Pharmaceutical capsule composite formulation comprising tadalafil and tamsulosin | |
| DK2074990T3 (en) | Controlled release flurbiprofen and muscle relaxant combinations | |
| US20060029664A1 (en) | Dosage form containing carbetapentane and another drug | |
| US20050281875A1 (en) | Promethazine containing dosage form | |
| US20150290174A1 (en) | Pharmaceutical formulations and method of using the same for alleviating symptoms of hangover, stomach flu or migraine | |
| CA2746531C (en) | Non-steroidal anti-inflammatory drug dosage form | |
| BRPI0908988A2 (pt) | formulação galênica oral incluindo cetorolaco e vitaminas do complexo b, em que a vitamina b6 está em uma camada externa separada do resto dos princípios ativos | |
| KR101497354B1 (ko) | 활성 성분으로 에페리손을 함유하는 서방성 제제 조성물 | |
| EP2848261B1 (en) | Pharmaceutical formulations comprising a muscle relaxant and an analgesic combination | |
| TW200911247A (en) | Use of 4-cyclopropylmethoxy-N-(3,5-dichloro-1-oxidopyridin-4-yl)-5-(methoxy)pyridine-2-carboxamide for preparing a medicament for use in the treatment of motor disorders related to parkinson's disease | |
| CZ292874B6 (cs) | Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí | |
| TR201710637T1 (tr) | Ibuprofen, psödoefedri̇n ve vi̇tami̇n c i̇çeren bi̇r farmasöti̇k kompozi̇syon | |
| AU2013267036B2 (en) | Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen | |
| EP3028698A1 (en) | Three-phase system for modified release of a non-steroidal antiinflammatory | |
| BRPI0318201B1 (pt) | Forma de dosagem de fármaco antiinflamatório não-esteroidal |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20050130 |