CZ292874B6 - Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí - Google Patents

Abstract

Použití kombinace nesteroidního antirevmatika s 3-(2-methoxyfenoxy)-1,2-propandiolem (guaifenesinem) k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.ŕ

Description

Oblast techniky

Vynález se týká použití kombinace nesteroidního antirevmatika a guaifenesinu k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí a získaného prostředku.

Dosavadní stav techniky

V posledních letech proběhlo využití analgetických kombinací obsahujících neuropsychofarmaka k ošetření bolesti významný vývoj. V důsledku používání mnohdy nelogických a někdy výslovně nebezpečných kombinací v minulosti (obsahujících aminofenazonová analgetika, barbituráty, anticholinergika apod.) došlo k diskreditaci postavení těchto kombinovaných analgetik. Takto koncipovaná kombinovaná léčiva k tišení bolesti měla řadu nepříznivých účinků (poškození ledvin, jater, riziko závislosti, nepříznivé ovlivnění psychomotorických funkcí). Uvedené kombinace nesplňovaly současné požadavky pro racionální analgetické kombinace. Kombinace mnoha látek neměla zesilující analgetický efekt a naopak docházelo k sumaci nežádoucích účinků.

S příchodem detailního poznání buněčných a molekulárních mechanismů bolesti a mechanismu účinků různých skupin analgetik a neuropsychofarmak však nastává renesance racionálně zdůvodněných kombinací na podkladě synergního antinocicepčního působení. Cílem je dosáhnout kombinací dvou analgetický působících látek vyšší analgetické účinnosti při použití nižších dávek a s tím spojeným poklesem nežádoucích projevů léčby. Ideálním případem je potom dosažení amplifíkace antinocicepčního působení ať už na základě farmakokinetické či farmakodynamické potenciace účinku. Podmínkou je racionální vysvětlení mechanismu synergního působení a důkladný experimentální a klinický průkaz, což je v souladu s legislativou EU v oblasti kombinovaných léčiv (CPMP/EWP/240/95).

Příkladem takto koncipované analgetické kombinace je kompozice paracetamol s guaifenesinem, popřípadě s kofeinem, která je popsána v patentu CS 202 328. Racionalita uvedených kombinací byla podpořena experimentálními i klinickými pracemi. Ukázalo se, že u takto koncipované směsi došlo ke zvýšení analgetické účinnosti oproti samotnému paracetamolu o 81 %. Tyto kombinace nalezly široké uplatnění v klinické praxi bez významných nežádoucích účinků.

Možný mechanismus potenciace analgetického účinku této kombinace byl naznačen ve farmakokinetické práci Perlíka a spol. z roku 1988 (Perlík F, et al. The effect of guaiphenesin on absorption and bioavalability of paracetamol from composite analgesic preparations. In J Clin Pharmacol 1988; 26:413-416), ve které bylo zjištěno, že guaifenesin dvojnásobně zvyšuje rychlost absorpce paracetamolu bez ovlivnění jeho biologické dostupnosti.

V dalších letech se v léčbě stále více uplatňovala nesteroidní antirevmatika. Účinek těchto látek spočívá v inhibici tvorby prostaglandinů (inhibici enzymu cyklooxygenázy), které hrají důležitou roli při vzniku a přenosu bolesti. Dalším pravděpodobným mechanismem nesteroidních antirevmatik je inhibice přenosu bolesti na místní úrovni. Použití nesteroidních antirevmatik je však spojeno s nežádoucími účinky zejména na trávicí soustavu (gastropatie z nesteroidních antirevmatik).

Jejich užívání může být spojeno s podrážděním žaludku, které při delším užívání mohou vést k žaludečním erosím, popřípadě až peptickým vředům. Živost ohrožujícími komplikacemi jsou krvácení, perforace a obstrukce gastrointestinálního traktu. Extrapolací výsledků zahraničních studií je odhadováno, že v ČR je v důsledku této komplikace hospitalizováno 5000 pacientů a z nich 800 umírá. Při terapii nesteroidním antirevmatikem po dobu minimálně 2 měsíce umírá jeden z 2000 léčených.

-1 CZ 292874 B6

Důležitou roli při ošetření bolesti hraje rychlost nástupu analgetického účinku. Ta v zásadě souvisí s rychlostí absorpce antirevmatika z trávicího traktu, s distribucí látky do poškozené tkáně a nakonec s vlastním inhibičním účinkem. V mnoha případech je právě pomalý nástup účinku 5 překážkou pro efektivní nasazení nesteroidního antirevmatika k léčbě akutní bolesti.

Vynález předkládá řešení tohoto problému založené na potenciaci účinku nesteroidního antirevmatika, další látkou, která sama analgetické účinky nemá. Snížení nutné dávky nesteroidního antirevmatika pak může snížit incidenci výše zmíněných nežádoucích účinků. Další inovací je, že 10 látka zrychlí nástup analgetického účinku.

Podstata vynálezu

Předmětem vynálezu je použití kombinace nesteroidního antirevmatika v kombinaci s 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolem (guaifenesinem) k výrobě orálního farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.

Vynález se týká rovněž orálního farmaceutického prostředku s obsahem výše zmíněných 20 účinných látek a určeného pro dané použití.

Pod pojmem nesteroidní antirevmatikum (NSA) se rozumí taková skupina látek, u nichž je prokázáno, že svými účinky tlumí zánětlivé procesy v těle, a přitom se nejedná o kortikosteroidy. Tyto látky mají různou chemickou strukturu a poněkud odlišný mechanismus účinku. Společná je však 25 pro ně schopnost zvládnutí poruch, u nichž má bolest vztah k intenzitě zánětlivého procesu.

Blokují také cyklooxygenázu na úrovni míchy, a tím tlumí přenos bolesti do vyšších nervových center.

Příkladem NSA může být kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová (ibuprofen) nebo její soli, 30 N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid (nimesulid) a jeho soli, kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)amino]benzenoctová (diclofenac) ve formě sodné či draselné soli nebo kyselina 2(3-benzoyl-fenyl)propionová (ketoprofen) a její soli a mnoho dalších.

Ibuprofen patří mezi nesteroidních antirevmatika s výraznými analgetickými a antipyretickými vlastnosti. Je používán dlouhodobě a pro svůj příznivý profil nežádoucích účinků byl zařazen mezi volně prodejná léčiva. Z hlediska gastrointestinální snášenlivosti patří mezi nejšetmější antirevmatika s incidenci závažných gastrointestinálních komplikací 0,94 případů na 100 pacientů, kteří přípravek berou právě 1 rok (pro srovnání s jinými NSA piroxicam- 1,39; indomethacin - 2,96). Jeho analgetická účinnost byla ověřena v mnoha kontrolovaných klinických studiích, z nedávných významných studií lze uvést studii PAIN (Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study) s více než 8000 pacienty, ve které byl pro tišení bolesti ibuprofen stejně účinný jako kyselina acetylsalicylová a paracetamol, byl však snášen lépe než kyselina acetylsalicylová a srovnatelně jako paracetamol. Chemicky patří mezi deriváty kyseliny propionové. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1 až 2 hodiny po podání a doporučená dávka v terapii akutní bolesti je 200 až 400 mg 3 až 4x denně. Ibuprofen je kromě hlavního využití k léčbě bolesti nebo zánětů též s úspěchem používán ke zmírnění syndromu nachlazení jako antipyretikum a často v této funkci nahrazuje klasické léky jako například Aspirin. Ke zmírnění příznaku nachlazení jsou dále známy kompozice ibuprofenu s dalšími látkami, které tyto příznaky zmírňují. Příkladem může být kompozice popsaná v WO 92/17 177, kde kromě S-ibuprofenu, vystupuje i antitusikum vhodné k mírnění kašle a expektorans pro uvolnění dýchacích cest. Jako příklady antitusika jsou v přihlášce uvedeny především kodein, hydrocodon nebo dextromethorfan. Jako expektorans jsou tu uvedeny guajakolsulfát, guaifenasin, guajakol nebo terpin.

-2CZ 292874 B6 ι

Diclofenac je derivátem kyseliny octové se silnými analgetickými a protizánětlivými účinky.

V terapii akutní bolesti je doporučená dávka 50 mg třikrát denně. Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 1 až 2 hodin.

Nimesulid je nesteroidní antirevmatikum ze skupiny preferenčních inhibitorů cyklooxygenázy 2.

V nižších dávkách neovlivňuje cyklooxygenázu I, a proto má nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Má pomalý nástup účinku, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 3 hodiny. Dávkování je 100 mg dvakrát denně.

Ketoprofen je derivátem kyseliny propionové strukturálně podobným ibuprofenu. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 0,5 až 2 hodin. Analgetické dávky jsou 25 až 50 mg 3 až 4krát denně.

Guaifenesin má vedle expektorakční aktivity anxiolytické a centrálně myorelaxační účinky, díky nimž může tlumit emocionální složku a složku bolesti. Jeho výhodou (např. oproti barbiturátům) je vysoká terapeutická šíře a nepatrné riziko vzniku závislosti.

Kofein je methylxantinový derivát, který je součástí analgetických směsí. Bylo prokázáno, že zesiluje analgetický účinek kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a nesteroidních antirevmatik cca o 30 %.

Pojmem akutní bolest je zde míněna prudká, náhle vzniklá bolest. Je to především bolest spojená s úrazem, s operačním zákrokem nebo s bolestivým onemocněním. Může jít o bolest hlavy, bolest zubů, popřípadě o menstruační bolesti.

Pojem farmaceutický prostředek představuje jednu nebo více účinných látek ve směsi s pomocnými látkami v takové formě, aby byla účinná látka využitelná organismem pacienta. Pro pojem není rozhodující, zda jsou všechny účinné látky obsaženy v jediné dávce farmaceutického prostředku, nebo zda jsou podány v několika dávkách tak, aby v organismu působily současně.

Takto vymezenému pojmu farmaceutický prostředek nejlépe odpovídá pevná léková forma, v níž je ůčinná(é) látka(y) obsažena v definované dávce a je vhodně doplněna pomocnými látkami. Pevné lékové formy, jako např. tablety, obdukované tablety, tobolky, granuláty, jsou nejrozšířenější a nejběžněji užívané lékové formy.

Podle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) v jedné dávce se může volit způsob přípravy pevných lékových forem. Lze použít např. některého ze způsobů vlhké granulace, kompaktaci, případně i technologii přímého tabletování.

Pomocné látky obsaženy v jedné dávce se vhodně volí dle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) a podle typu zvolené technologie. Důležitá je jejich kompatibilita s účinnou(ými) látkou(ami). Pomocné látky a jejich vhodná skladba pak zajišťují kvalitu celé lékové formy, její účinnost a stabilitu, zajišťují také dobrou reprodukovatelnost zvoleného způsobu výroby. Dle způsobu a typu použití rozlišujeme např. plniva, látky kluzné, rozvolňovadla apod.

Při vyšším obsahu účinné(ých) látky(ek) v jedné dávce narazíme např. často na problém nižší sypné hmotnosti. Takové látky mají zhoršenou sypnost a velmi špatně se rovnoměrně dávkují do zvolené lékové formy. Účinné látky zmíněné v této přihlášce patří mezi tyto látky.

Uvedený nedostatek lze řešit zvoleným způsobem přípravy lékové formy. S výhodou se zde používá technologie vlhké granulace. Tento postup podporuje i požadavek na různé kombinace zmíněných účinných látek v jedné dávce. S výhodou je potom možno použít oddělenou výrobu granulátů jednotlivých účinných látek, které se pak v příslušném poměru zhomogenizují a tím se dosáhne požadovaného obsahu účinných látek v jedné dávce. Na druhé straně je možná, pokud to

-3 CZ 292874 B6 z hlediska kompatibilit je vhodné, i příprava společného granulátu určité kombinace účinných látek.

Granulát nebo směs granulátů spolu s dalšími přidanými pomocnými látkami se pak obvykle tabletuje na pevné výlisky určeného tvaru. Vzhledem k charakteru účinných látek je vhodné výsledné tablety dále obdukovat, nejlépe tenkou vrstvou fílmotvomé látky v kombinaci s dalšími excipienty, jako jsou změkčovadla, pigmenty apod.

Podle zvolené kombinace účinných látek, které se používají v terapeuticky vhodných dávkách, může obsah jedné účinné látky činit 2 až 50 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety a obsah druhé látky 10 až 80 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety.

Jako pomocné látky je možno použít plniva a to jak samostatně, tak i v různých kombinací. Obvyklý celkový obsah plnidel se pohybuje od 5 do 75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Obsahy jednotlivých plnidel se pak mohou pohybovat od 0,5 do 75 % hmotnostních. S výhodou je možno použít manitol, škroby, modifikované škroby, mikrokrystalické celulózy, laktózu nebo fosforečnan, případně hydrogenfosforečnan alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Jako pojivá vhodná pro přípravu kvalitního(ch) granulátu(ů) účinné(ých) látky(ek) jsou vhodné modifikované škroby, modifikované škroby, želatina, různé typy povidonů, různé deriváty celulóz apod. Celkový obsah pojiv vztaženo na hmotnost celé tablety může činit 0,1 až 15 % hmotnostních. Pro vlhčení se k těmto pojivům, i vzhledem k ekologickým požadavkům, používá čištěná voda. Vyžaduje-li to stabilita účinné látky, je možno použít i kombinaci voda : ethanol nebo čistý ethanol.

Pro dobrou kvalitu se dále používají rozvolňovadla v množství 0,5 až 10% a kluzné látky v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Jako rozvolňovadla je možno použít jednu nebo kombinaci více látek, s výhodou škrob, deriváty škrobu, deriváty celulóz, síťované povidony apod. Jako kluzné látky je pak možno použít jednu nebo kombinaci látek, jako jsou talek, kyselina stearová, sole a deriváty kyseliny stearové apod.

Takovéto kompozice a způsob výroby vyhovují řadě podmínek na ni kladených:

a. Dosáhne se dobré reprodukovatelnosti kombinace látek do jedné dávky, která se snadno užívá.

b. Získané výlisky (tablety) mají dobré mechanické vlastnosti, které umožňují další zpracování na obdukované tablety.

c. Tablety vyhovují všem kvalitativním parametrům, jako je obsah účinných látek a jejich disoluce.

d. Tablety mají dostatečnou stability, tzn. že uchovávají všechny kvalit, parametry po celou dobu své použitelnosti.

Ve výhodném provedení obsahuje tableta 7 až 50 % hmotnostních jedné účinné látky, 30 až 75 % druhé účinné látky, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo kombinace pojiv, 1,0 až 13,0 % rozvolňovadla nebo kombinace rozvolňovadel a 0,4 až 11,0 % kluzné látky nebo kombinace kluzných látek.

Volbu optimální kompozice tablety (jádra) blíže osvětlí následující příklady, dokládající uspokojivou stabilitu lékové formy různých kombinací účinných látek podle vynálezu. Tablety (jádra) se většinou ještě obdukují běžnými způsoby za použití dalších vhodných pomocných látek. Výsledná léková forma jsou většinou obdukované tablety.

-4CZ 292874 B6

Kombinace ve srovnání s působením samotného analgetika zvyšuje analgetický účinek, což vede ke snížení celkové dávky nesteroidního antirevmatika a tím snížení rizika nežádoucích účinků zejména na trávicí trakt. Její další předností, uplatněném zejména při akutní náhlé bolesti, je rychlejší nástup analgetického účinku. Právě rychlost nástupu analgetického účinkuje rozhodující ve vnímání úlevy od bolesti v terapii akutních bolestivých stavů. Guaifenesin (případně v kombinaci s kofeinem) zvyšuje ry chlost nástupu účinku výše uvedených analgetik.

K lepší ilustraci účinku vynálezu slouží připojené obrázky a následující příklady založené na experimentální farmakologické studii.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje výsledky měření latence do prvního protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při tzn. „writhing testu“ podle metodiky, která spočívá ve srovnání bolestivé reakce (svíjení = writhing) pokusných zvířat na peritoneální dráždění a je popsána v příkladu 1.

Obr. 2 představuje celkový počet protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 3 představuje počet protažení po 5 min pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 4 představuje celkový počet protažení pro kombinaci diclofenacu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 5 představuje celkový počet protažení pro kombinaci nimesulidu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Symbol hvězdičky na obrázcích znamenám že se v daném případě jedná o statisticky významný rozdíl oproti kontrolní skupině (na hladině statistické významnosti p < 0,05).

Příklad provedení vynálezu

Příklad 1

Kombinace ibuprofen + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):

Metodika

Jedná se o standardní metodiku, která spočívá ve srovnání bolestivé reakce pokusných zvířat (myší kmene NMRI) na peritoneální dráždění. Byla srovnávána skupina (12 jedinců), které byl podán buď samotný ibuprofen, skupina (12 jedinců) a jeho kombinace s guaifenesinem s kontrolní skupinou (12 jedinců) zvířat.

K vyvolání peritoneálního dráždění byla použita kys. octová v koncentraci 0,7 % a dávce 0,1 ml/lOg.

Analgetikum nebo analgetická kombinace byla aplikována p.o. 30 min. před intraperitoneální injekcí v objemu 0,2 ml/lOg. Kontrolní skupině byla p.o. aplikována destilovaná voda s arabskou gumou.

U zvířat byly sledovány mimovolné pohyby, při kterých probíhá stah napříč břišním svalstvem a končí vytrčením zadních končetin, tak zvaná protažení.

-5CZ 292874 B6

Hodnocení analgetického účinku pak proběhlo na základě dvou parametrů testu: počet protažení (celkový = 20 min. a v rozdělených do 5 minutových intervalů); latence do prvního protažení.

Výsledky

Synergní analgetický účinek byl pozorován v kombinaci 30 mg/kg ibuprofenu a 200 mg/kg guaifenesinu v obou parametrech testu: latenci do prvního protažení (obr. 1) a celkovém počtu protažení za 20 minut (obr. 2).

ío Je možné konstatovat, že v použitém modelu měla kombinace ibuprofenu 10 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg l,5krát vyšší účinnost než samotný ibuprofen 10 mg/kg a ibuprofenu 30 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg 2,5krát vyšší účinnost než ibuprofen 30 mg/kg.

Z grafu vyplývá, že v použitých dávkách dochází k potenciaci analgetického účinku ibuprofenu 15 s guaifenesinem. Použití těchto látek v kombinovaném analgetiku je na základě uvedených výsledků racionální.

Uvedené rozdíly byly zvýrazněny v prvních 5 minutách testu, kdy byla účinnost kombinace 10 + 200 2,4krát vyšší než u samotného ibuprofenu a kombinace 30 + 200 dokonce 6krát vyšší 20 než v případě samotného ibuprofenu (obr. 3).

Předpokládáme, že jedním z pravděpodobných mechanismů potenciace analgetického účinku ibuprofenu guaifenesinem je urychlení jeho resorpce z gastrointestinálního traktu.

Příklad 2

Kombinace diclofenac + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):

Metodika - viz příklad 1.

Výsledky

Potenciace analgetického účinku byla pozorována také při použití kombinace dicklofenacu (3 mg/kg) a guaifenesinu (100 a 200 mg/kg) - viz obrázek 4. Přidáním guaifenesinu kdiclofenacu cca trojnásobně zvyšovalo jeho analgetickou účinnost v testu peritoneálního dráždění.

Příklad 3

Kombinace nimesulid + guaifenesin - test peritoneálního dráždění (writhing test):

Metodika - viz příklad 1.

Výsledky

Uvedený předpoklad se potvrdil také ve třetím experimentu, když guaifenesin (200 mg/kg) zvyšoval analgetickou účinnost nimesulidu - viz obrázek 5. Při použití dávky nimesulidu 10 mg/kg 45 (samotná dávka nebyla v našem modelu účinná) jsme pozorovali zesílení analgetického účinku 4,5násobně, při použití účinné dávky 20 mg/kg potom 2,7 krát.

Dále jsou uvedeny příklady použitého farmaceutického prostředku pro danou indikaci.

-6CZ 292874 B6

Příklad A

Příprava oddělených granulátů účinných látek

Složení jedné tablety (jádra) v [mg]

Ibuprofen	200,000
Guaifenesin	200,000
Škrob	38,625
Kukuřičný škrob	62,875
Povidon 30	2,000
Talek	5,500
Mikrokrystalická celulóza	30,000
Kroskarmelóza sodná	7,000
Kyselina stearová	4,000

Postup:

Z ibuprofenu, části předželovaného škrobu, kukuřičného škrobu a kyseliny stearové se vyrobí vlhkou granulací granulát I, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

Z guaifenesinu, druhé části předželovaného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulací granulát II, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

GranulátI, granulátu, kroskarmelóza, talek a mikrokrystalická celulóza se zhomogenizují. Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg.

Příklad B

Příprava společného granulátu účinných látek

Složení jedné tablety (jádra) v [mg]

Ibuprofen	200,000
Guaifenesin	200,000
Škrob	40,000
Kukuřičný škrob	40,000
Povidon 30	4,000
Talek	5,000
Mikrokiystalická celulóza	50,000
Karboxymethylškrob sodný	11,000

Postup:

Z ibuprofenu, guaifenesinu, předloženého škrobu, kukuřičného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulací granulát, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

Tento granulát se zhomogenizuje s mikrokrystalickou celulózou a s karboxymethylškrobem sodným.

Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg. Kompozice z obou příkladů poskytla vyhovující jádra. Tato jádra se s výhodou ještě obdukují. K obdukci je možno použít běžných fílmotvomých látek a obvyklých postupů jejich nanášení ve směsi dalších pomocných látek na jádra. Finální lékovou formou jsou pak potahované tablety.

Claims (5)

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Použití kombinace nesteroidního antirevmatika s 3-(

2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolem k výrobě orálního farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.

10 2. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-(4-izobutylfenyl)propionová nebo její biologicky využitelné soli.

3. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid, popřípadě jeho biologicky využitelné soli.

4. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-[(2,6-dichlorfenyl)aminojbenzenoctová, popřípadě její biologicky využitelné soli.

5. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-(3-benzoylfenyl)-

20 propionová, popřípadě její biologicky využitelné soli.

6. Použití podle nároku 1, kde jedna dávka farmaceutického prostředku obsahuje 10 až 1000 mg 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolu a 10 až 1000 mg nesteroidního antirevmatika.

25 7. Orální farmaceutický prostředek s obsahem antirevmatika a s 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2propandiolem, určený k léčbě akutních bolestí, vyznačující se tím, že obsahuje 7 až 47 % hmotnostních nesteroidního antirevmatika, 30 až 70 % 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolu, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo kombinace pojiv, 1,0 až 13,0% rozvolňovadla nebo kombinace rozvolňovadel a 0,4 až 11,0% kluzné látky nebo 30 kombinace kluzných látek.

5 výkresů

-8CZ 292874 B6 i

Obrázek 1 ibuprofen + guaifenesin

- writhing test - latence

-9CZ 292874 B6

Obrázek 2 ibuprofen + guaifenesin

- writhing test -celkový počet protažení