CZ2002383A3

CZ2002383A3 - Farmaceutický prostředek k ošetření akutních bolestí

Info

Publication number: CZ2002383A3
Application number: CZ2002383A
Authority: CZ
Inventors: Tomáš Mudr. Doležal; Miloslav Prof. Mudr. Drsc. Kršiak; Václav Ing. Tomášek
Original assignee: Léčiva, A. S.
Priority date: 2002-01-30
Filing date: 2002-01-30
Publication date: 2003-09-17
Also published as: AU2003213987A1; WO2003068203A1; CZ292874B6

Description

Použiti kQHÍfeinace nesteroidníhtbantirevmaťika a guaifeWsipů k výrobě farmaceutického prostředku určeného^košetřcní akutníclftwtestí

Stav techniky

V posledních letech prodělalo využití analgetických kombinací obsahující neuropsychofarmaka k ošetření bolesti významný vývoj. V důsledku používání mnohdy nelogických a někdy výslovně nebezpečných kombinací v minulosti (obsahující aminofenazonová analgetika, barbituráty, anticholinergika apod.) došlo k diskreditaci postavení těchto kombinovaných analgetik. Takto koncipovaná kombinovaná léčiva k tišení bolesti, měla řadu nepříznivých účinků (poškození ledvin, jater, riziko závislosti, nepříznivé ovlivnění psychomotorických funkcí). Uvedené kombinace nesplňovaly současné požadavky pro racionální analgetické kombinace. Kombinace mnoha látek neměla zesilující analgetický efekt a naopak docházelo k sumaci nežádoucích účinků.

S příchodem detailního poznání buněčných a molekulárních mechanismů bolesti a mechanismu účinku různých skupin analgetik a neuropsychofarmak však nastává renesance racionálně zdůvodněných kombinací na podkladě synergního antinocicepčního působení. Cílem je dosáhnout kombinací dvou analgetický působících látek vyšší analgetické účinnosti při použití nižších dávek a s tím spojeným poklesem nežádoucích projevů léčby. Ideálním případem je potom dosažení amplifikace antinocicepčního působení ať už na základě farmakokinetické či farmakodynamické potenciace účinku. Podmínkou je racionální vysvětlení mechanismu synergního působení a důkladný experimentální a klinický průkaz, což je v souladu s legislativou EU v oblasti kombinovaných léčiv (CPMP/EWP/240/95).

Příkladem takto koncipované analgetické kombinace je kompozice paracetamol s guaifenesinem popřípadě s kofeinem, která je popsána v patentu CS 202328. Racionalita uvedených kombinací byla podpořena experimentálními i klinickými pracemi. Ukázalo se, že u takto koncipované směsi došlo ke zvýšení analgetické účinnosti oproti samotnému paracetamolu o 81 %. Tyto kombinace nalezly široké uplatnění v klinické praxi bez významných nežádoucích účinků.

·«Možný mechanismus potenciace analgetického účinku této kombinace byl naznačen ve farmakokinetické práci Perlíka a spol. z roku 1988 (Perlík F, et al. The effect of guaiphenesin on absorption and bioavailability of paracetamol from composite analgesic preparations. In J Clin Pharmacol 1988;26:413-416), ve které bylo zjištěno, že guaifenesin dvojnásobně zvyšuje rychlost absorpce paracetamolu bez ovlivnění jeho biologické dostupnosti.

V dalších letech se v léčbě bolesti stále více uplatňovala nesteroidní antirevmatika. Účinek těchto látek spočívá v inhibici tvorby prostaglandinů (inhibici enzymu cyklooxygenázy), které hrají důležitou roli při vzniku a přenosu bolesti. Dalším pravděpodobným mechanismem nesteroidních abtirevmatik je inhibice přenosu bolesti na míšní úrovni.

Použití nesteroidních antirevmatik je však spojeno s nežádoucími účinky zejména na trávící soustavu (gastropatie z nesteroidních antirevmatik).

Jejich užívání může být spojeno s podrážděním žaludku, které při delším užívání mohou vést k žaludečním erosím, popřípadě až peptickým vředům. Život ohrožujícími komplikacemi jsou krvácení, perforace a obstrukce gastrointestinálního traktu. Extrapolací výsledků zahraničních studií je odhadováno, že v ČR je v důsledku této komplikace hospitalizováno 5.000 pacientů a z meh 800 umírá. Při terapii nesteroidním antirevmatikem po dobu minimálně 2 měsíce umírá jeden z 2000 léčených.

Důležitou roli při ošetření bolesti hraje rychlost nástupu analgetického účinku. Ta v zásadě souvisí s rychlostí absorpce antirevmatika z trávícího traktu, s distribucí látky do poškozené tkáně a nakonec s vlastním inhibičním účinkem. V mnoha případech je právě pomalý nástup účinku překážkou pro efektivní nasazení nesteroidního antirevmatika k léčbě akutní bolesti.

Vynález předkládá řešení tohoto problému založené na potenciaci účinku nesteroidního antirevmatika, další látkou, která sama analgetické účinky nemá. Snížení nutné dávky nesteroidního antirevmatika pak může snížit incidenci výše zmíněných nežádoucích účinků. Další inovací je, že látka zrychlí nástup analgetického účinku.

·· « · 9 99 9 9

9 9 9 · 9 9 · 99 9 ♦ · 9 · * 9* · • 9 999 9 9 9« 9 9

999 99 9 999

99 «99 9 · 9999

Podstata vynálezu

Vynález se týká využití kombinace nesteroidního antirevmatika v kombinaci s 3-(2methoxyfenoxy)-l,2 propandiolu (guaifenesinu) a popřípadě kofeinu k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.

Vynález se týká rovněž farmaceutického prostředku s obsahem výše zmíněných účinných látek a určenému pro dané využití.

Pod pojmem nesteroidní antirevmatikum (NSA) se rozumí taková skupina látek, u nichž je prokázáno, že svými účinky tlumí zánětlivé procesy v těle a přitom se nejedná o kortikosteroidy. Tyto látky mají různou chemickou strukturu a poněkud odlišný mechanizmus účinku. Společná je však pro ně schopnost zvládnutí poruch, u nichž má bolest vztah k intenzitě zánětlivého procesu. Blokují také cyklooxygenázu na úrovni mích a tím tlumí přenos bolesti do vyšších nervových center.

Příkladem NSA může být kyselina 2-(4-isobutylfenyl)propionová (ibuprofen) nebo její soli, N-(4-nitro-2-fenoxyfenyl)methansulfonamid (nimesulid) a jeho soli, kyselina 2-((2,6dichlorfenyl)amino] benzenoctová (diclofenac) ve formě sodné či draselné soli nebo kyselina 2(3-benzoyl-fenyl)propionová (ketoprofen) a její soli a mnoho dalších.

Ibuprofen patří mezi nesteroidní antirevmatika s výraznými analgetickými a antipyretickými vlastnostmi. Je používán dlouhodobě a pro svůj příznivý profil nežádoucích účinků byl zařazen mezi volně prodejná léčiva. Z hlediska gastrointestinální snášenlivosti patří mezi nej šetrnější antirevmatika s incidenci závažných gastrointestinální ch komplikací 0,94 případů na 100 pacientoroků (pro srovnání s jinými NSA piroxicam -1,39; indomethacin - 2,96). Jeho analgetická účinnost byla ověřena v mnoha kontrolovaných klinických studiích, z nedávných významných studií lze uvést studii PAIN (Paracetamol, Aspirin and Ibuprofen New Tolerability Study) s více než 8.000 pacienty, ve které byl pro tišení bolesti ibuprofen stejně účinný jako kyselina acetylsalicylová a paracetamol, byl však snášen lépe než kyselina acetylsalicylová a srovnatelně jako paracetamol. Chemicky patří mezi deriváty kyseliny propionové. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 1 až 2 hodiny po podání a doporučená dávka v terapii akutní bolesti je 200 až 400 mg 3 až 4x denně.

• 44 · · 4 44 4

4«··· 4 · · 444 ·· · · »4 ··» ·* 4444

Diclofenac (diklofenak) je derivátem kyseliny octové se silnými analgetickými a protizánětlivými účinky. V terapii akutní bolesti je doporučená dávka 50 mg třikrát denně.

Maximální plazmatické koncentrace je dosaženo během 1 až 2 hodin.

Nimesulid je nesteroidní antirevmatikum ze skupiny preferenčních inhibitorů cyklooxygenázy 2. V nižších dávkách neovlivňuje cyklooxygenázu 1, a proto má nižší výskyt gastrointestinálních nežádoucích účinků. Má pomalý nástup účinku, maximální plazmatické koncentrace dosahuje za 3 hodiny. Dávkování je 100 mg dvakrát denně.

Ketoprofen je derivátem kyseliny propionové strukturálně podobný ibuprofenu. Maximální plazmatické koncentrace dosahuje během 0,5 až 2 hodin. Analgetické dávky jsou 25 až 50mg až 4krát denně.

Guaifenesin má vedle expektorakční aktivity také anxiolytické a centrálně myorelaxační účinky, díky nimž může tlumit emocionální a algognostickou složku bolesti. Jeho výhodou (např. oproti barbiturátům) je vysoká terapeutická šíře a nepatrné riziko vzniku závislosti

Kofein je methylxantinový derivát, který je součástí analgetických směsí. Bylo prokázáno, že zesiluje analgetický účinek kyseliny acetylsalicylové, paracetamolu a nesteroidních antirevmatik cca o 30 %.

Pojmem akutní bolest je zde míněna prudká, náhle vzniklá bolest. Je to především bolest spojená s úrazem, s operačním zákrokem nebo s bolestivým onemocněním. Může jít o bolest hlavy, bolest zubů, popřípadě o menstruační bolesti.

Pojem farmaceutický prostředek představuje jednu nebo více účinných látek ve směsi s pomocnými látkami v takové formě, aby byla účinná látka využitelná organismem pacienta. Pro pojem není rozhodující, zda jsou všechny účinné látky obsaženy v jediné dávce farmaceutického prostředku, nebo zda jsou podány v několika dávkách tak, aby v organismu působily současně.

Takto vymezenému pojmu farmaceutický prostředek nejlépe odpovídá pevná léková forma, v níž je účinná(é) látka(y) obsažena v definované dávce a je vhodně doplněna pomocnými ···« ·· · * · ·« ·· • · · · *99 9 9 9 9

9 9 9 9 9 9 9 9 ·· 99 ··* ·· ···· látkami. Pevné lékové formy, jako např. tablety, obdukované tablety, tobolky, granuláty, jsou nej rozšířenější a nejběžněji užívané lékové formy.

Podle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) v jedné dávce se může volit způsob přípravy pevných lékových forem. Lze použít např. některého ze způsobů vlhké granulace, kompaktaci, případně i technologii přímého tabletování.

Pomocné látky obsaženy v jedné dávce se vhodně volí dle typu a obsahu účinné(ých) látky(ek) a podle typu zvolené technologie. Důležitá je jejich kompatibilita s účinnou(ými) látkou(ami). Pomocné látky a jejich vhodná skladba pak zajišťují kvalitu celé lékové formy, její účinnost a stabilitu. Zajišťují také dobrou reprodukovatelnost zvoleného způsobu výroby. Dle způsobu a typu použití rozlišujeme např. plniva, pojivá, látky kluzné, rozvolňovadla apod.

Při vyšším obsahu účinné(ých) Íátky(ek) v jedné dávce narážíme např. často na problém nižší sypné hmotnosti. Takové látky mají zhoršenou sypnost a velmi špatně se rovnoměrně dávkují do zvolené lékové formy. Účinné látky zmíněné v této přihlášce patří mezi tyto látky.

Uvedený nedostatek lze řešit vhodně zvoleným způsobem přípravy lékové formy. S výhodou se zde používá technologie vlhké granulace. Tento postup podporuje i požadavek na různé kombinace zmíněných účinných látek v jedné dávce. S výhodou je potom možno použít oddělenou výrobu granulátů jednotlivých účinných látek, které se pak v příslušném poměru zhomogenizují a tím se dosáhne požadovaného obsahu účinných látek v jedné dávce. Na druhé straně je možná, pokud to z hlediska kompatibilit je vhodné, i příprava společného granulátu určité kombinace účinných látek.

Granulát nebo směs granulátů spolu s dalšími přidanými pomocnými látkami se pak obvykle tabletuje na pevné výlisky určeného tvaru. Vzhledem k charakteru účinných látek je vhodné výsledné tablety dále obdukovat, nejlépe tenkou vrstvou filmotvomé látky v kombinaci s dalšími excipienty, jako jsou změkčovadla, pigmenty apod.

Podle zvolené kombinace účinných látek, které se používají v terapeuticky vhodných dávkách, může obsah jedné účinné látky činit 2 až 50 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety a obsah druhé látky 10 až 80 % hmotnostních k celkové hmotnosti tablety.

Jako pomocné látky je možno použít plniva a to jak samostatné, tak i v různých kombinací. Obvyklý celkový obsah plnidel se pohybuje od 5 do 75 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Obsahy jednotlivých plnidel se pak mohou pohybovat od 0,5 do 75 % hmotnostních. S výhodou je možno použít manitol, škroby, modifikované škroby, mikrokrystalické celulózy, laktózu nebo fosforečnan, případně hydrogenfosforečnan alkalických kovů nebo kovů alkalických zemin.

Jako pojivá vhodná pro přípravu kvalitního(ch) granulátu(ů) účinné(ých) látky(ek) jsou vhodné modifikované škroby, modifikované škroby, želatina, různé typy povidonů, různé

v.

deriváty celulóz apod. Celkový obsah pojiv vztaženo na hmotnost celé tablety může činit 0,1 až 15 % hmotnostních. Jako vhodné vlhčivo se k těmto pojivům, i vzhledem k ekologickým požadavkům, používá čištěná voda. Vyžaduje-li to stabilita účinné látky, je možno použít i kombinaci voda : ethanol nebo čistý ethanol.

Pro dobrou kvalitu se dále používají rozvolňovadla v množství 0, 5 až 10 % a kluzné látky v množství 0,1 až 10 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost tablety. Jako rozvolňovadla je možno použít jednu nebo kombinaci více látek, s výhodou škrob, deriváty škrobu, deriváty celulóz, síťované povidony apod. Jako kluzné látky je pak možno použít jednu nebo kombinaci látek, jako jsou talek, kyselina stearová, sole a deriváty kyseliny stearové apod.

Takovéto kompozice a způsob výroby vyhovují řadě podmínek na ni kladených:

a. Dosáhne se dobré reprodukovatelnosti kombinace látek do jedné dávky, která se snadno užívá.

b. Získané výlisky (tablety) mají dobré mechanické vlastnosti, které umožňují další zpracování na obdukované tablety.

c. Tablety vyhovují všem kvalitativním parametrům, jako je obsah účinných látek a jejich disoluce.

d. Tablety mají dostatečnou stability, tzn. že si uchovávají všechny kvalit, parametry po celou dobu své použitelnosti.

Ve výhodném provedení obsahuje tableta 7 až 50 % hmotnostních jedné účinné látky, 30 až 75 % druhé účinné látky, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo

4 44

kombinace pojiv, 1,0 až 13,0 % rozvolňovadla nebo kombinace rozvolftovadel a 0,4 až 11,0 % kluzné látky nebo kombinace kluzných látek.

Volbu optimální kompozice tablety (jádra) blíže osvětlí následující příklady, dokládající uspokojivou stabilitu lékové formy různých kombinací účinných látek podle vynálezu. Tablety (jádra) se většinou ještě obdukují běžnými způsoby za použití dalších vhodných pomocných látek. Výsledná léková forma jsou tak většinou obdukované tablety.

Kombinace ve srovnání s působením samotného analgetika zvyšuje analgetický účinek, což

X vede ke snížení celkové dávky nesteroidního antirevmatika a tím snížení rizika nežádoucích účinků zejména na trávící trakt. Její další předností, uplatněném zejména při akutní náhlé bolesti, je rychlejší nástup analgetického účinku. Právě rychlost nástupu analgetického účinku je rozhodující ve vnímání úlevy od bolesti v terapii akutních bolestivých stavů. Guaifenesin (případně v kombinaci s kofeinem) zvyšuje rychlost nástupu účinku výše uvedených analgetik.

K lepší ilustraci účinku vynálezu slouží připojené obrázky a následující příklady založené na experimentální farmakologické studii.

Přehled obrázků na výkresech

Obr. 1 představuje výsledky měření latence do prvního protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 2 představuje celkový počet protažení pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 3 představuje počet protažení po 5 min pro kombinaci ibuprofenu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Obr. 4 představuje celkový počet protažení pro kombinaci diclofenacu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

• · · 4 4 4 4 4 44 4 • 44 44 * 44 » _Λ ♦•••«4 4 444 g ·· ·· ·· 444 44 4444

Obr. 5 představuje celkový počet protažení pro kombinaci nimesulidu a guaifenesinu při writhing testu prováděném podle metodiky popsané v příkladu 1.

Příklady provedení vynálezu

Příklad 1

Kombinace ibuprofen + guaifenesin - test peritonealního dráždění fwrithing test):

Metodika

Jedná se o standardní metodiku, která spočívá ve srovnání bolestivé reakce pokusných zvířat (myší kmene NMRI) na peritonealní dráždění. Byla srovnávána skupina (12 jedinců), které byl podán buď samotný ibuprofen, skupina (12 jedinců) a jeho kombinace s guaifenesinem s kontrolní skupinou (12 jedinců) zvířat.

K vyvolání peritoneálního dráždění použita kys. octová v koncentraci 0,7 % a dávce 0,1 ml/lOg.

Analgetikum nebo analgetická kombinace byla aplikována p.o. 30 min. před intraperitoneální injekcí v objemu 0,2ml/10g. Kontrolní skupině byla p.o. aplikována destilovaná voda s arabskou gumou.

U zvířat byly sledovány mimovolné pohyby, při kterých probíhá stah napříč břišním svalstvem a končí vytrčením zadních končetin, tak zvaná protažení.

Hodnocení analgetického účinku pak proběhlo na základě dvou parametrů testu: počet protažení (celkový = za 20 min. a v rozdělených do 5 minutových intervalů); latence do prvního protažení.

Výsledky

Synergní analgetický účinek byl pozorován v kombinaci 30 mg/kg ibuprofenu a 200 mg/kg guaifenesinu v obou parametrech testu: latenci do prvního protažení (obr. 1) a celkovém počtu protažení za 20 minut (obr. 2).

Je možné konstatovat, že v použitém modelu měla kombinace ibuprofenu 10 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg l,5krát vyšší účinnost než samotný ibuprofen 10 mg/kg a

4 • · ·· • 4 • · ♦ * ♦ 4 4 • 4 ·9

4 4 4 · ·

4 4

4444 ibuprofenu 30 mg/kg s guaifenesinem 200 mg/kg 2,5krát vyšší účinnost než ibuprofen 30 mg/kg.

Z grafu vyplývá, že v použitých dávkách dochází k potenciaci analgetického účinku ibuprofenu s guaifenesinem. Použití těchto látek v kombinovaném analgetiku je na základě uvedených výsledků racionální.

Uvedené rozdíly byly zvýrazněny v prvních 5 minutách testu, kdy byla účinnost kombinace 10 + 200 2,4krát vyšší než u samotného ibuprofenu a kombinace 30 + 200 dokonce 6krát vyšší než v případě samotného ibuprofenu (obr. 3).

Předpokládáme, že jedním z pravděpodobných mechanismů potenciace analgetického účinku ibuprofenu guaifenesinem je urychlení jeho resorpce z gastrointestinálního traktu.

Příklad 2

Kombinace diclofenac + guaifenesin - test peritonealního dráždění (writhing test):

Metodika - viz příklad 1.

Výsledky

Potenciace analgetického účinku byla pozorována také při použití kombinace diclofenaku (3 mg/kg) a guaifenesinu (100 a 200 mg/kg) - viz obrázek 4. Přidání guaifenesinu k diclofenacu cca trojnásobně zvyšovalo jeho analgetickou účinnost v testu peritoneálního dráždění.

Příklad 3

Kombinace nimesulid + guaifenesin - test peritonealního dráždění (writhing test):

Metodika - viz příklad 1.

Výsledky

Uvedený předpoklad se potvrdil také ve třetím experimentu, když guaifenesin (200 mg/kg) zvyšoval analgetickou účinnost nimesulidu - viz obrázek 5. Při použití dávky nimesulidu 10 • 0

0000 00 0» 0 00 • 0 · 0 0 00 0 000 0·· 0 · · 00 000 0 0·«· 0

0000 00 0 ·00 • 0 00 00 000 00 0000 mg/kg (samotná dávka nebyla v našem modelu účinná) jsme pozorovali zesílení analgetického účinku 4,5násobně, při použití účinné dávky 20 mg/kg potom 2,7 krát.

Dále jsou uvedeny příklady použitého farmaceutického prostředku pro danou indikaci.

Příklad A

Příprava oddělených granulátů účinných látek

Složení jedné tablety (jádra) v [mg]

Ibuprofen	200,000
Guaifenesin	200,000
Předželovaný škrob	38,625
Kukuřičný škrob	62,875
Povidon 30	2,000
Talek	5,500
Mikrokrystalická celulóza	30,000
Kroskarmelóza sodná	7,000
Kyselina stearová	4,000

Postup:

Z ibuprofenu, části předželovaného škrobu, kukuřičného škrobu a kyseliny stearové se vyrobí vlhkou granulací granulát I, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

Z guaifenesinu, druhé části předželovaného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulací granulát II, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

Granulát I, granulát II, kroskarmelóza, talek a mikrokrystalická celulóza se zhomogenizují. Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg.

fl «

fl fl • fl ·· • flfl · • · · • flfl ··· ♦· flfl··

Příklad B

Příprava společného granulátu účinných látek

Složení jedné tablety (jádra) v [mg]

Ibuprofen	200,000
Guaifenesin	200,000
Předželovaný škrob	40,000
Kukuřičný škrob	40,000
Povidon 30	4,000
Talek	5,000
Mikrokrystalická celulóza	50,000
Karboxymethylškrob sodný	11,000

Postup:

Z ibuprofenu, guaifenesinu, předželovaného škrobu, kukuřičného škrobu a povidonu se vyrobí vlhkou granulaci granulát, který se usuší a prosítuje přes vhodné síto.

Tento granulát se zhomogenizuje s mikrokrystalickou celulózou a s karboxymethylškrobem sodným.

Homogenní tabletovina se tabletuje na čočkovitá jádra o průměru 12 mm a hmotnosti 550 mg.

Kompozice z obou příkladů poskytla vyhovující jádra. Tato jádra se s výhodou ještě obdukují. K obdukci je možno použít běžných filmotvomých látek a obvyklých postupů jejich nanášení ve směsi dalších pomocných látek na jádra. Finální lékovou formou jsou pak potahované tablety.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY ·*

1. Použití kombinace nesteroidního antirevmatika s 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2-propandiolem (guaifenesinem) popřípadě kofeinem k výrobě farmaceutického prostředku určeného k ošetření akutních bolestí.
2. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-(4isobutylfenyl)propionová (ibuprofen) nebo její biologicky využitelné soli.
3. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je N-(4-nitro-2fenoxyfenyl)methansulfonamid (nimesulid) popřípadě jeho biologicky využitelné soli.
4. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem je kyselina 2-[(2,6dichlorfenyl)amino] benzenoctová (diclofenac) popřípadě její biologicky využitelné soli.
5. Použití podle nároku 1, kde nesteroidním antirevmatikem j e kyselina 2(3 -benzoylfenyl)propionová (ketoprofen) popřípadě její biologicky využitelné soli.
6. Použití podle nároku 1, kde jedna dávka farmaceutického prostředku obsahuje 10 až 1000 mg 3-(2-methoxyfenoxy)-l,2 propandiolu a 10 až 10Ó0 mg nesteroidního antirevmatika.
7. Farmaceutický prostředek s obsahem antirevmatika a s 3-(2-methoxyfenoxy)-1,2propandiolem (guaifenesinem) popřípadě kofeinem, určený k léčbě akutních bolestí.
8. Farmaceutický prostředek podle nároku 7 v pevné lékové formě.
9. Farmaceutický prostředek podle nároku 7, vyznačující se tím že obsahuje 7 až 50 % hmotnostních jedné účinné látky, 30 až 75 % druhé účinné látky, 20 až 60 % plniva nebo kombinace plniv, 0,3 až 8 % pojivá nebo kombinace pojiv, 1,0 až 13,0 % rozvolňovadla nebo kombinace rozvolňovadel a 0,4 až 11,0 % kluzné látky nebo kombinace kluzných látek.