CN102166184A

CN102166184A - 非甾体抗炎药物的给药方案

Info

Publication number: CN102166184A
Application number: CN2011100937203A
Authority: CN
Inventors: C·K·格洛蒂; D·R·霍夫; G·P·麦克纳利
Original assignee: McNeil PPC Inc
Current assignee: Johnson and Johnson Consumer Inc
Priority date: 2003-03-21
Filing date: 2003-03-21
Publication date: 2011-08-31

Abstract

一种给予非甾体抗炎药物的方法，具体提供了丙酸衍生物，如布洛芬或对乙酰氨基酚。该方法在延长时期中提供了改进的疗效，具体是镇痛。

Description

非甾体抗炎药物的给药方案

本发明专利申请是国际申请号为PCT/US2003/008846，国际申请日为2003年3月21日，进入中国国家阶段的申请号为“03826183.9”，发明名称为“非甾体抗炎药物的给药方案”的发明专利申请的分案申请。

技术领域

本发明涉及一种对于非甾体抗炎药物，具体是丙酸类的新颖给药方案。该给药方案在延长时期中提供持续疗效。

发明背景

治疗疼痛、炎症和发烧的治疗剂包括止痛剂、抗炎剂和解热剂。非甾体抗炎药物(NSAID’s)即是这种治疗剂的一个类型。它们包括丙酸衍生物、乙酸衍生物、灭酸衍生物、联苯羧酸衍生物、昔康类(oxicams)和环加氧酶-2(COX-2)选择性NSAID’s。

丙酸类包括例如，布洛芬、萘普生和酮洛芬。尤其是广泛使用的布洛芬，是公知的具有止痛和解热性质的NSAID。它的许多形式作为非处方药可从市场上买到，已经有几年了。布洛芬的化学名称为2-(4-异丁基苯基)-丙酸。

一般，NSAID’s每日用药一次至四次，每日剂量为大约50至大约2000毫克范围，优选为大约100至1600，最优选为大约200至大约1200毫克。

对乙酰氨基酚是公知的止痛剂，每日剂量为大约325至大约4000毫克范围，优选为大约650至大约4000毫克。对乙酰氨基酚首先由Van Mering在1893年药用，但直到1949年，它才作为止痛使用的阿司匹林的有效替代品，在非处方药市场获得普及。B.Ameer等在《国际医学年鉴》87，202(1977)发表了APAP的药理学综述。鉴于APAP的广泛使用和其制造的体量，对于本领域技术人员来说，其制造和作为止痛剂的用途均是公知的。

已知NSAID’s、对乙酰氨基酚和其他药物在12或24小时中给药是多剂方案的。例如，已知在12或24小时中给予包含等量布洛芬的多剂。也已知包含布洛芬的缓释剂型。

Palmisano等在《治疗进展》1988年七月/八月，第四期，第5卷报道了将酮洛芬和布洛芬用于治疗原发性痛经的研究。该参考文献揭示了酮洛芬(首剂剂量150毫克，后续剂量75毫克)和布洛芬(首剂剂量800毫克，后续剂量400毫克)的多剂给药的用途。

使病人的“药物暴露时间”最小化是有用的。换句话说，给予将会提供最优化的有益疗效的最小药物总量。具体说，以药物的每日最小总剂量提供最大镇痛作用的给药方案，给予如NSAID’s或对乙酰氨基酚的止痛剂是有用的。

申请人现在发现，与已知的给药方案相比，NSAID’s或对乙酰氨基酚的特定、两步给药方案对哺乳动物，优选人提供了改进的疗效，尤其是镇痛方面。具体说，向哺乳动物提供NSAID或对乙酰氨基酚以单剂或分开服用的两剂，两剂中首剂后3至5小时后服用第二剂。不需要提供更多的NSAID或对乙酰氨基酚，然而令人惊讶的是，在给予第二剂后，NSAID或对乙酰氨基酚的疗效持续了至少大约6小时。

发明概述

本发明提供了给予NSAID的方法，该方法包括向哺乳动物提供所述NSAID首剂，给予所述首剂后大约3至5小时，给予第二剂，所述NSAID的疗效持续时间在给予所述第二剂后持续了至少大约6小时。

本发明也提供了给予NSAID的方法，该方法包括该方法包括向哺乳动物提供所述NSAID首剂，给予所述首剂后大约3至5小时，给予第二剂，给予所述第二剂后至少大约6小时中不再提供NSAID，所述NSAID的疗效持续时间在给予所述第二剂后持续了至少大约6小时。

本发明也提供了在12小时时期中，向哺乳动物给药丙酸衍生物的方法，该方法包含提供所述首剂给药后大约30至大约120分钟，所述哺乳动物体内丙酸衍生物的第一峰值血浆浓度为大约25至大约30微克/毫升，和所述首剂给药后大约4.5至大约5.5小时，第二峰值血浆浓度为大约15至大约30微克/毫升。

本发明也提供了在12小时时期中，给予丙酸衍生物的方法，该方法包括在所述12小时时期一开始，向哺乳动物提供所述丙酸衍生物的首剂，然后在所述首剂给药后大约3至5小时，给予所述丙酸衍生物的第二剂，所述首剂剂量至少是所述第二剂的大约两倍，在所述12小时时期中不再提供丙酸衍生物。

本发明还提供一种包括即释部分-该部分含有一种NSAID的首剂-和延迟爆发释放部分-该部分含有所述NSAID的第二剂-的剂型，所述首剂剂量至少是所述第二剂的大约两倍。

本发明也提供了给予对乙酰氨基酚的方法，该方法包括向哺乳动物提供所述对乙酰氨基酚首剂，给予所述首剂后大约3至5小时，给予第二剂，所述对乙酰氨基酚的疗效持续时间在给予所述第二剂后持续了至少大约6小时。

本发明也提供了在12小时时期中，给予对乙酰氨基酚的方法，该方法包括在所述12小时时期一开始，向哺乳动物提供所述对乙酰氨基酚的首剂，然后在所述首剂给药后大约3至5小时，给予所述对乙酰氨基酚的第二剂，所述首剂剂量至少是所述第二剂的大约两倍，在所述12小时时期中不再提供对乙酰氨基酚。

本发明还提供一种包括即释部分-该部分含有对乙酰氨基酚的首剂-和延迟爆发释放部分-该部分含有对乙酰氨基酚的第二剂-的剂型，所述首剂剂量至少是所述第二剂的大约两倍。

本发明也提供了给予一种治疗剂的方法，该方法包括向哺乳动物提供非甾体抗炎药物的首剂，给予所述非甾体抗炎药物的首剂大约3至5小时后，给予对乙酰氨基酚第二剂；所述非甾体抗炎药物和对乙酰氨基酚的治疗性止痛效果的组合持续时间在给予所述对乙酰氨基酚第二剂后持续了至少大约6小时。

附图简要说明

图1描述对于实施例1中报道的各种给药方案，布洛芬吸收水平与时间的关系。

图2描述对于实施例1中报道的给药方案，镇痛分数与时间的关系。

图3描述对于实施例1中报道的给药方案，疼痛强度差与时间的关系。

发明详述

这里使用的“ATDAIRD”应指一种具体活性组分的“有效的即释剂型作用的平均治疗持续时间”。例如，布洛芬或酮洛芬的即释剂型作用的持续时间一般为大约4至大约6小时。因此，布洛芬或酮洛芬的ATDAIRD为5小时。萘普生的即释剂型作用的持续时间一般为大约8至大约12小时。因此，萘普生的ATDAIRD为10小时。具体活性组分作用的治疗持续时间可从包含该具体活性组分的即释产品的标签剂型说明书中容易确定。

本发明中有用的NSAID’s包括例如1)丙酸衍生物NSAID’s、2)乙酸衍生物NSAID’s、3)灭酸衍生物NSAID’s、4)联苯羧酸衍生物NSAID’s、5)昔康类NSAID’s、6)环加氧酶-2(COX-2)选择性NSAID’s和7)前述物质药学上可接受的盐。

乙酸衍生物的实例是吲哚美辛、双氯芬酸、舒林酸、托美丁等。灭酸衍生物的实例是甲灭酸、甲氯灭酸、氟灭酸等。联苯羧酸衍生物是双氟尼酸、氟苯沙酸等。昔康类实例是吡罗昔康、舒多昔康、伊索昔康、美洛昔康等。

在尤其优选的实施例中，NSAID选自丙酸衍生物。丙酸衍生物是一种药学上可接受的止痛剂/非甾体抗炎药物；其含有游离-CH(CH₃)COOH或-CH₂CH₂COOH，或药学上可接受的盐基团，例如-CH(CH₃)COO-Na⁺或-CH₂CH₂COO-Na⁺，这些基团一般直接连接或通过羰基官能团连接至一个环系统，优选芳环系统。

有用的丙酸衍生物的实例包括布洛芬、萘普生、苯

洛芬、萘普生钠、艾氟洛芬、非诺洛芬、芬布洛芬、酮洛芬、吲哚洛芬、吡洛芬、卡洛芬、

洛芬(oxaprofen)、普拉洛芬、微洛芬(microprofen)、硫

洛芬、噻丙洛芬(suproprofen)、阿明洛芬、噻洛芬酸、氟洛芬和布氯酸。

在本发明的一个实施例中，丙酸衍生物选自布洛芬、酮洛芬、艾氟洛芬和药学上可接受的盐，及其组合。

丙酸衍生物优选布洛芬，即2-(4-异丁基苯基)丙酸，或它的药学上可接受的盐，如布洛芬的精氨酸、赖氨酸或组氨酸盐。美国专利4,279,926、4,873,231、5,424,075和5,510,385中描述了布洛芬的其他药学上可接受的盐，引入这些内容作为参考。

对乙酰氨基酚的结构式为N-(4-羟苯基)乙酰胺，有时称为APAP。美国专利2,998,450公开了APAP的制备。

根据本发明，在优选超过12小时的延长时期，以特定给药方案向需要治疗，尤其是镇痛治疗的哺乳动物提供NSAID或对乙酰氨基酚。在时间零点，向哺乳动物提供-即给予NSAID或对乙酰氨基酚的首剂，大约1个ATDAIRD后，向哺乳动物提供NSAID或对乙酰氨基酚的第二剂。第二剂后，在剩下的时期中不再给予NSAID或对乙酰氨基酚。

在布洛芬、酮洛芬或对乙酰氨基酚用作活性组分的实施例中，向哺乳动物提供第二剂是在给予首剂后大约3至5小时，优选大约四小时进行的。在这些实施例中，在剩下的12小时时期中不再给予布洛芬、酮洛芬或对乙酰氨基酚。

首剂剂量可在例如大约0.10至大约15毫克/千克的范围内，第二剂剂量可在例如大约0.05至大约7.5毫克/千克的范围内。在一个实施例中，NSAID或对乙酰氨基酚的首剂剂量至少是NSAID第二剂的大约两倍。在本发明使用布洛芬的特定实施例中，首剂剂量为大约400至大约800毫克，或为大约5至大约12毫克/千克，第二剂剂量为大约200至大约400毫克，或为大约2.9至大约6.0毫克/千克。在本发明使用布洛芬的一个具体实施例中，首剂剂量为400毫克，或大约5.7毫克/千克，第二剂剂量为200毫克，或大约2.9毫克/千克。在本发明使用酮洛芬的特定的其他实施例中，首剂剂量为大约50至大约100毫克，或为大约0.70至大约1.43毫克/千克，第二剂剂量为大约25至大约50毫克，或为大约0.35至大约0.72毫克/千克。在本发明使用对乙酰氨基酚的特定的其他实施例中，首剂剂量为大约650至大约1000毫克，或为大约9.2至大约14.3毫克/千克，第二剂剂量为大约325至大约500毫克，或为大约4.5至大约7.2毫克/千克。而且，首剂剂量在所用特定活性组分的治疗范围内，并且是第二剂剂量水平的大约两倍，第二剂剂量也在所用特定活性组分的治疗范围内。

NSAID或对乙酰氨基酚的疗效持续时间能够维持至延长时期。具体说，NSAID第二剂给药后，NSAID或对乙酰氨基酚的疗效持续时间持续了ATDAIRD的大约1.2倍。在NSAID或对乙酰氨基酚的ATDAIRD为5小时的具体实施例中，如活性组分选自布洛芬或酮洛芬或对乙酰氨基酚的实施例，第二剂给药后，疗效持续时间持续了至少大约6小时。据发现，尤其是它出色的镇痛作用维持至延长时期，优选大约12小时。

在本发明的一个优选实施例中，在12小时时期中，向哺乳动物给予丙酸衍生物。首先，在12小时时期一开始，向该哺乳动物提供丙酸衍生物的首剂，在大约3至5小时后，提供丙酸衍生物的第二剂，其中首剂剂量至少是第二剂的大约两倍。在这12小时时期内不再提供丙酸衍生物。

在本发明的另一实施例中，在12小时时期中，向哺乳动物给予对乙酰氨基酚。首先，在12小时时期一开始，向该哺乳动物提供对乙酰氨基酚的首剂，在大约3至5小时后，提供对乙酰氨基酚的第二剂，其中首剂剂量至少是第二剂的大约两倍。在这12小时时期内不再提供对乙酰氨基酚。

在特定实施例中，本发明提供了首剂给药后，在该活性组分的ATDAIRD的0.5倍以内，所用具体活性组分的治疗范围内的第一峰值血浆浓度；和首剂给药后，在该活性组分的ATDAIRD的0.8至1.2倍之间，所用具体活性组分的治疗范围内的第二峰值血浆浓度。在一个实施例中，首剂给药后，大约是其ATDAIRD两倍时，NSAID或对乙酰氨基酚的血浆浓度低于所用具体活性组分的已知治疗范围。

在活性组分的ATDAIRD大约为5小时的特定的具体实施例中，本发明提供了首剂给药的大约30至大约120分钟后，所用具体活性组分的治疗范围内的第一峰值血浆浓度；和首剂给药的大约4至大约6.5小时后，所用具体活性组分的治疗范围内的第二峰值血浆浓度。在一个实施例中，首剂给药10小时后，NSAID或对乙酰氨基酚的血浆浓度低于所用具体活性组分的已知治疗范围。

在使用布洛芬的特定的具体实施例中，本发明提供了首剂给药的大约30至大约120分钟后，哺乳动物体内布洛芬的第一峰值血浆浓度为大约25至大约30微克/毫升；和首剂给药的大约4.5至大约5.5小时后，哺乳动物体内布洛芬的第二峰值血浆浓度为大约15至大约30微克/毫升。在一个实施例中，首剂给药的大约10小时后，布洛芬的血浆浓度低于大约10微克/毫升。在另一实施例中，第二剂给药的大约6小时后，布洛芬的血浆浓度低于大约10微克/毫升。

NSAID或对乙酰氨基酚可以各种剂型给药，例如固体剂型，如片剂、胶囊，液体剂型，如糖浆和悬液。NSAID或对乙酰氨基酚也可以透皮给药或胃肠道外给药，如静脉内、肌内或皮下。NSAID或对乙酰氨基酚也可经直肠给药，例如栓剂。

首剂和第二剂可以一起或分别给药。例如，如果分别给药，首剂可以第一即释剂型给药，第二剂可在3至5小时后以第二即释剂型给药。

在一个实施例中，首剂和第二剂以单一剂型给药，优选单一固体剂型。例如，所述剂型可包含含有即释部分-该部分包含NSAID或对乙酰氨基酚的首剂-和延迟爆发部分-该部分包含NSAID或对乙酰氨基酚的第二剂-的单一剂型。所述单一固体剂型可以是多层片剂、多微粒片剂等。在两部分之间可任选地包括一层屏障层，例如聚合物屏障。

这里使用的“爆发释放性质”指一种释放性质，它在规定的时间间隔期间达到即释的标准。规定的时间间隔任选地紧随着预定的滞后时间。“延迟爆发释放性质”意味着具体活性组分的至少一部分或一剂与液体媒介接触后，如被病人消化后，从剂型中释放被延迟了预定的时间，延迟时间(“滞后时间”)后，迅速(如立即)释放活性组分的该剂。

在首剂和第二剂以提供延迟爆发性质的剂型提供的实施例中，在延迟时间后，活性组分的爆发释放部分的溶出度达到USP规范中对于包含该活性组分的即释片剂的要求。例如，对于对乙酰氨基酚片剂，USP 24规定在pH 5.8的磷酸盐缓冲液中，用USP仪器2(桨)50rpm，至少80％包含于该剂型的对乙酰氨基酚，在加入磷酸盐缓冲液后30分钟内从中释放；对于布洛芬片剂，USP 24规定在pH 7.2的磷酸盐缓冲液中，用USP仪器2(桨)50rpm，至少80％包含于该剂型的布洛芬，在加入磷酸盐缓冲液后60分钟内从中释放。(参见USP 24，2000版，19-20和856(1999))

下面的实施例进一步阐明本发明，但不以任何方式限制本发明。

实施例1

在12小时观察时期内，进行双盲、随机、平行、安慰剂对照、单中心、PK/KD牙痛研究，以评价特定布洛芬给药方案的药代动力学、药效学、疗效和安全性特征。具体说，将600毫克布洛芬单剂的延时释放囊片与以三种不同给药方案给药的总剂量相等的布洛芬即释200毫克囊片和安慰剂比较，观察它们对中度和重度术后牙痛的治疗效果。

布洛芬以布洛芬延时释放600毫克囊片的形式或一个或多个布洛芬即释200毫克囊片形式给药。

本研究评价的病人包括男性或未怀孕非哺乳期女性的门诊志愿者，年龄16岁或以上，陈诉外科拔除三或四颗第三臼齿后，产生中度或重度疼痛，其第三下颌臼齿至少有一部分或完全被骨头阻生。术语阻生包括：部分骨阻生、骨阻生或复杂骨阻生。共有210名病人进入该研究。208名病人对于疗效分析是合格的。

将所有符合进入条件的病人登记至两个研究小组中的一个，一个病人小组进行药代动力学和药效学评价(PK组)，另外一个病人小组仅进行止痛疗效的评价(非PK组)。对两个小组分别使用独立的随机分组。来自两个小组的病人被随机分配至下面五项治疗方案之一。

布洛芬延迟释放	0小时时600毫克单剂
		布洛芬即释	0小时时600毫克单剂
布洛芬即释	0小时时400毫克；4小时时200毫克
		布洛芬即释	0、4和8小时时各200毫克
安慰剂

本研究在0、0.25、0.5、1、1.5、2、2.5、3、4、4.5、5、6、7、8、8.5、9、10、11和12小时时间点分别获得病人对疼痛强度和镇痛效果的评价及其血样，血样用于血浆布洛芬分析。用秒表技术测量产生有意义的镇痛效果的开始时间。

图1显示在12小时的研究时期中，由四个非安慰剂治疗组获得的布洛芬的血液浓度和时间的关系。图2描述包括安慰剂组在内的五个治疗组的镇痛分数与时间的关系。令人惊讶的是，根据本发明的400/200/0布洛芬给药组在整个12小时的研究时期中提供了出色的镇痛效果。在起初4小时期间，400/200/0治疗组与600/0/0即释治疗组提供了比其他治疗组更优秀的镇痛效果。在4至12小时间隔期间，只有400/200/0治疗组提供最高的镇痛分数，即使在起初4小时后就不再给予布洛芬。

类似地，图3显示所有五个治疗组中报告疼痛强度差(PID)与时间的关系。根据本发明的测试的400/200/0治疗组在12小时的研究时期中，尤其是在4小时标志后，当其他治疗组报告的PID下降时，又提供了最佳的PID。这令人惊讶，因为根据本发明的治疗方案并不包括4小时候再给予布洛芬。

实施例2

由下述方法制成根据本发明的剂型。该剂型是即释/延迟爆发释放组合胶囊，它分别包含200毫克和100毫克的布洛芬。即释部分是粒剂，而延迟爆发剂型部分是一个压缩包衣芯片的剂型。

步骤A

首先，由下述成分制备布洛芬粒剂

成分	商品名	制造商	毫克/片
				布洛芬粉末		Albemarle公司，南卡罗来纳州Orangeburg	100
微晶纤维素	Avicel pH 101	FMC公司，特拉华州纽华克	5.4
				预胶凝淀粉	National 1551	国家淀粉和化学公司，新泽西州布里奇沃特	2.2
硬脂酸镁		Mallinckrodt公司，密苏里州圣路易斯	1.1
				总计			108.7

将布洛芬粉末Avicel pH 101与预胶凝淀粉在(5夸脱)的星状混合器(Hobart公司，俄亥俄州代顿)碗中混合。在低速混合下，向粉末混合物中加入水。继续混合10分钟。将成粒物质从碗中移出并在室温干燥12至16小时，以去除所有残余溶剂。用#20筛筛滤颗粒，然后将其置于(2夸脱)P-K搅拌器。向干燥的颗粒中加入硬脂酸镁，再混合5分钟。

步骤B

将步骤A的粒剂在Beta Press(Manesty，英国利物浦)上压成芯片。此压力机装备有6毫米直径圆环、凹孔和模具单元。将颗粒置入压力机的模孔，用1500磅/平方英寸的操作压力压成固体芯。压缩的固体芯重109毫克，包含100毫克的布洛芬。

步骤C

制备乙基纤维素粉末作为该剂型延迟爆发释放部分的压缩包衣。使用下面的成分：

成分	制造商	毫克/片
			乙基纤维素粉末(N-10-F级)	Shin-Etsu化学有限公司，日本东京	304.6
硬脂酸镁	Mallinckrodt公司，密苏里州圣路易斯	1.4
			总计		306

将乙基纤维素粉末和硬脂酸镁置于(2夸脱)P-K搅拌器，混合5分钟。

步骤D

用M型液压Carver实验室压力机(Fred S.Carver公司，液压设备，新泽西州萨米特)压缩包衣芯片。压力机装配有9毫米圆环、凹孔和模具单元。，每一芯片是通过下述方法制备：首先向模具中填入153毫克步骤C生产的乙基纤维素粉末，然后手工将步骤B生产的芯片置于粉末的中心，然后将剩余的153毫克乙基纤维素粉末灌入模具，然后用3000磅/平方英寸的操作压力将其压缩，以制备压缩包衣芯片。压缩包衣芯片重415毫克，包含100毫克的布洛芬。

步骤E

包含即释和延迟爆发释放部分布洛芬的最终剂型由下述方法制成。将218毫克步骤A生产的布洛芬粒剂填入胶囊(DB Caps，AA型，Capsugel，新泽西州Morris Plains)的第一半。然后，将步骤D生产的压缩包衣芯片手工放入胶囊。然后将胶囊的第二半插入胶囊的第一半。此最终剂型包含218毫克作为布洛芬即释部分的布洛芬粒剂(等价于200毫克布洛芬)，和415毫克作为布洛芬延迟爆发释放剂的压缩包衣的布洛芬芯片(等价于100毫克布洛芬)。

实施例3

由下述方法制成根据本发明的剂型。该剂型是即释/延迟爆发释放组合胶囊，它分别包含200毫克和100毫克的布洛芬。即释部分是粒剂，而延迟爆发剂型部分是一个喷洒包衣芯的剂型。

步骤A

用于即释部分的布洛芬粒剂的制备如上述实施例2。

步骤B

将步骤A的粒剂压成芯片，如上述实施例2。

步骤C

用于该剂型的延迟爆发释放部分的包衣分散体系由下述成分制备：

通过向合适的乙醇/水混合物(94％/4％)中加入羟丙基甲基纤维素、滑石粉、聚乙烯吡咯烷酮和聚乙二醇400制备包衣分散体系，产生10.5％的聚合物分散体系。该分散体系在室温下静置12小时。

步骤D

喷洒包衣的布洛芬芯通过下述方法制备。将步骤B的芯置于24”Acella包衣盘(Manesty，英国利物浦)中，用步骤C的包衣分散体系空气转鼓，直到芯被均匀包衣。包衣的芯在50℃炉中干燥24小时以蒸干溶剂。包衣的芯重153毫克，包含100毫克布洛芬。

步骤E

包含即释和延迟爆发释放部分布洛芬的最终剂型由下述方法制成。将218毫克步骤A生产的布洛芬粒剂填入胶囊(DB Caps，AA型，Capsugel，新泽西州Morris Plains)的第一半。然后，将步骤D生产的喷洒包衣芯手工放入胶囊。然后将胶囊的第二半插入胶囊的第一半以产生最终剂型。此最终剂型包含218毫克作为布洛芬即释部分的布洛芬粒剂(等价于200毫克布洛芬)，和153毫克作为布洛芬延迟爆发释放剂的喷洒包衣的布洛芬芯(等价于100毫克布洛芬)。

Claims

1.一种剂型，其包括含有对乙酰氨基酚首剂的即释部分和含有对乙酰氨基酚第二剂的延迟爆发释放部分，所述首剂的剂量至少是第二剂的约两倍。

2.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述剂型是固体剂型。

3.一种单一剂型，其特征在于，所述剂型包括含有200mg布洛芬首剂的即释部分和聚合物包被的、含有100mg布洛芬第二剂的延迟爆发释放部分。

4.如权利要求3所述的剂型，其特征在于，所述剂型是固体剂型。

5.如权利要求1所述的剂型，其特征在于，所述首剂和第二剂以单一剂型给予所述哺乳动物。

6.如权利要求5所述的剂型，其特征在于，所述单一剂型包含含有对乙酰氨基酚首剂的即释部分和含有对乙酰氨基酚第二剂的延迟爆发释放部分。