CN100490797C - 药物组合物 - Google Patents

药物组合物 Download PDF

Info

Publication number
CN100490797C
CN100490797C CNB018154549A CN01815454A CN100490797C CN 100490797 C CN100490797 C CN 100490797C CN B018154549 A CNB018154549 A CN B018154549A CN 01815454 A CN01815454 A CN 01815454A CN 100490797 C CN100490797 C CN 100490797C
Authority
CN
China
Prior art keywords
chloro
fluoroanilino
methyl
phenylacetic acid
compositions
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
CNB018154549A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1455691A (zh
Inventor
S·D·贝特曼
A·吉莫那
J·霍利内
J·许尔斯
S·贾亚瓦德纳
A·J·卡尔贝拉斯
M·Y·哈勒德
A·A·卡尔纳奇
E·M·尼克罗赫拉因
R·马切拉塔
V·斯隆
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Novartis AG
Original Assignee
Novartis AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Novartis AG filed Critical Novartis AG
Publication of CN1455691A publication Critical patent/CN1455691A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN100490797C publication Critical patent/CN100490797C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/185—Acids; Anhydrides, halides or salts thereof, e.g. sulfur acids, imidic, hydrazonic or hydroximic acids
    • A61K31/19—Carboxylic acids, e.g. valproic acid
    • A61K31/195—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group
    • A61K31/196—Carboxylic acids, e.g. valproic acid having an amino group the amino group being directly attached to a ring, e.g. anthranilic acid, mefenamic acid, diclofenac, chlorambucil
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2072—Pills, tablets, discs, rods characterised by shape, structure or size; Tablets with holes, special break lines or identification marks; Partially coated tablets; Disintegrating flat shaped forms
    • A61K9/2077—Tablets comprising drug-containing microparticles in a substantial amount of supporting matrix; Multiparticulate tablets
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/2027—Organic macromolecular compounds obtained by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyvinyl pyrrolidone, poly(meth)acrylates
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/2004—Excipients; Inactive ingredients
    • A61K9/2022—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/205—Polysaccharides, e.g. alginate, gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2054—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/20—Pills, tablets, discs, rods
    • A61K9/28—Dragees; Coated pills or tablets, e.g. with film or compression coating
    • A61K9/2806—Coating materials
    • A61K9/2833—Organic macromolecular compounds
    • A61K9/286—Polysaccharides, e.g. gums; Cyclodextrin
    • A61K9/2866—Cellulose; Cellulose derivatives, e.g. hydroxypropyl methylcellulose

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

一种用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的组合物，含有：5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，该组合物是用于在约24小时内治疗上述疾病或病症的速释药物组合物。

Description

药物组合物
发明背景
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物以及治疗环加氧酶-2介导的疾病的方法。
具体地说，本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物，该组合物适于每日一次地给药，该组合物含有可抑制环加氧酶-2的化合物，其特征在于该化合物能高效地抑制环加氧酶-2，并且，较之环加氧酶-1，其对环加氧酶-2的抑制有很高的特异性。该化合物的一个例子便是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸。
非甾体抗炎剂通常需要每日给药2至4次。多数非甾体抗炎剂，诸如阿司匹林、布洛芬、萘普生以及双氯芬酸的半衰期相对较短，这就意味着不可能实现每日一次或甚至两次地给药，除非将试剂制成控释或延时释放的制剂。如果为了实现每日一次给予传统的非甾体抗炎剂而将较大剂量的药物以速释制剂的形式给药，则将导致副作用，因此人们通常认为，以速释制剂的形式每天给药一次几乎是不可能实现的。
令人惊奇的是，已发现了一种化合物可以用于每日一次的给药，并在这样的给药方案中不会产生不适程度的副作用，特别是不会产生不适程度的胃部副作用。公开于1999年3月11日的WO 99/11605记载了可用作有效的、选择性的环加氧酶-2抑制剂的5-烷基-2-芳基氨基苯乙酸及其衍生物。我们发现5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸具有出人意料的多种性质的组合，从而可以以意想不到的方式配制并使用该组合物。当将该药物制成速释制剂以约200至约1200mg，优选约200至800mg，首选约400mg的量每日给药一次时，能在24小时内提供有效的抗炎治疗，而无需使用延迟释放的药物制剂赋形剂和制剂工艺。
发明概述
本发明提供了一种用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的组合物，其含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，该组合物是一种用于在约24小时内治疗上述疾病或病症的速释药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗人类环加氧酶-2依赖性疾病或病症的方法，包括：
给予有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐从而可在约24小时内治疗该疾病，该方法包括向需要所述治疗的人每日一次口服给药一种或多种含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的速释药物组合物。
另一方面，本发明涉及治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的药盒或组合物，其含有：
(a)一种或多种含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的速释药物组合物，其中所述的一种或多种速释组合物含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸以便在约24小时内治疗疾病：以及
(b)用于指示将一种或多种含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的速释药物组合物每天口服给药一次的印刷的说明书。
发明详述
此处所参考的所有专利、专利申请以及其它公开文件明确的以其整体形式引入作为参考。当本文说明书与参考材料相矛盾的时候，应以本说明书为准。
本发明涉及用于治疗环加氧酶-2介导的疾病的组合物，该组合物含有一种抑制环加氧酶-2的化合物，其特征为：
(a)以单一治疗剂量的化合物提供缓解骨关节炎疼痛的能力来衡量，其能够高效地抑制环加氧酶-2；
(b)半衰期为3至6小时；以及
(c)经WO99/11605记载的体外细胞分析测定，较之环加氧酶-1，其对环加氧酶-2的抑制具有高度的特异性。
一种所述化合物即是5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸、其用途及合成方法记载于WO 99/11605中。
因此，本发明涉及一种用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的组合物，其含有一种或多种含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的速释药物组合物，其中的一种或多种速释组合物含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸以便能在约24小时内治疗疾病，并且还含有用于指示将所述含5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的一种或多种速释药物组合物每天口服给药一次的印刷的说明书。优选的，该速释组合物不含足量的可以使组合物具有延时释放特性的水不溶性或高分子组分。
如WO 99/11605所述，一类化合物，包括5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸，可用于缓解多种病症的疼痛、发烧和炎症，包括风湿热；与流感或其它病毒性感染有关的症状；感冒；腰部和颈部疼痛；痛经；头痛，包括偏头痛；牙痛；挫伤和扭伤；肌炎；神经痛；滑膜炎；关节炎，包括骨关节炎和类风湿性关节炎；关节变性疾病；痛风和强直性脊椎炎；粘液囊炎；烧伤；以及外科和牙科术后的损伤。
由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸对环加氧酶-2(COX-2)有高效的抑制作用并且/或者由于其对COX-2的抑制比对环加氧酶-1(COX-1)更具有特异性，它也可用作常用非甾体抗炎药(NSAID′S)的替代药物，尤其是当这些NSAIDS对患有消化性溃疡、胃炎、局限性肠炎、溃疡性结肠炎、憩室炎或胃肠道损伤复发史的患者；患有GI出血、凝血疾病，包括贫血，诸如低凝血酶原血症、血友病或其它的出血问题(包括与血小板功能下降或损伤有关的问题)的患者；患有肾病(如，肾功能损伤)的患者，以及将要动手术或正在服用抗凝剂的患者；和对NSAID诱导的哮喘十分敏感的患者禁用的时候。
用于本发明的药盒及本发明方法中的含有活性成分的速释药物组合物可制成适于口服的形式，例如片剂、锭剂、糖锭、水性或油性混悬液、可分散粉末或颗粒、乳液、硬质和软质胶囊、或糖浆或酏剂。在本发明的实践中非常有用的药物组合物是供口服的，并且是制成“速释”剂型的。即，可在本发明实践中使用的药物组合物在药动学或物理性质上都不具有延时释放药物剂型的特征。因此，如果将用于本发明实践中的药物组合物制成固体形式，其将很快的、优选在给药1小时内崩解或溶解，并且施用本发明实践所用的药物组合物可引起5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血浆浓度快速的升高。优选的，5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血浆浓度将在口服给药2至6小时内达到最高值，然后，由于5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的半衰期相对较短(3至6小时)，血浆浓度快速的回落。
不属于本发明的或者不在此处使用的非-速释药物制剂，包括延时释放和缓释的制剂。缓释制剂可以进一步的分为长效制剂和控释制剂。延时释放系统是从掺入到一个单个剂型中的一个或多个速释单元重复、间歇性地给药的系统。延时释放制剂的例子包括重复起效的片剂和胶囊，以及通过起屏障作用的包衣实现药物定时释放的肠衣片。延时释放制剂不能产生或维持均匀的药物血浆浓度，而是产生药物血浆浓度的断断续续的峰和谷，所述的峰和谷均位于所需的药物治疗范围之内。
缓释药物制剂包括在一段长时间内能实现药物缓慢释放的药物制剂。如果缓释制剂能维持恒定的血浆药物浓度，则在本文中称为“控释”制剂。如果其不能维持一恒定的血浆药物浓度，但是能在比速释制剂更长的时间内维持药物浓度在治疗范围之内，则在本文中称为“长效”制剂。由此，控释制剂能在较长的时间段，典型的为12至24小时内维持相对恒定的药物血浆峰浓度，而本发明的组合物则不能。
通常，缓释口服制剂以扩散系统、溶解系统、以及渗透系统或离子交换系统为基础。
在扩散系统中，药物的释放速率由其通过水不溶性聚合物的扩散情况决定。扩散装置有两种：贮库型装置，其中的药物片芯外包被着一层高分子膜；以及骨架型装置，其中可溶解或可分散的药物均匀的分布于整个惰性高分子骨架中。制备贮库型装置的典型方法包括将药物微粒微囊包封以及将整个片剂或微粒压片包衣(press-coating)。通常，通过微囊包封的微粒形成一种将药物包含于包衣膜和微囊核心之中的系统。典型的单独或结合用作水不溶性包衣膜的材料是硬化明胶、甲基或乙基纤维素、聚羟基异丁烯酸酯、羟丙基纤维素、聚乙酸乙烯酯以及蜡。
骨架系统通常通过将药物和骨架材料混合然后将混合物压制成片剂而制备。当使用的是蜡质骨架时，通常将药物分散于熔融的蜡中，然后将蜡质凝固、制粒并压制成片芯。骨架系统通常在药物-骨架片芯上包有起始剂量的药物。用于制备骨架装置的材料的主要类型是不溶性塑料、亲水性聚合物以及脂肪化合物。塑料骨架包括丙烯酸甲酯-异丁烯酸甲酯、聚氯乙稀和聚乙烯。亲水性聚合物包括甲基纤维素、羟丙甲基纤维素和羧甲基纤维素钠。脂肪化合物包括蜡，诸如巴西棕榈蜡和甘油三硬脂酸酯。
多数溶解型缓释制剂可以是胶囊包封型的溶解体系也可以是骨架型溶解系统。胶囊包封的溶解制剂可以通过用不同厚度的缓慢溶解的聚合物包衣药物微粒或颗粒，或者通过微囊包封来制备。微囊包封的常用方式是凝聚，该方法包括将亲水性物质加入到胶态分散体中。用于包衣悬浮微粒的亲水性物质可以选自各种天然和合成的高分子，包括虫胶、蜡、淀粉、邻苯二甲酸(或丁酸)乙酸纤维素或聚乙烯吡咯烷酮。一旦包衣材料溶解，所有在微囊中的药物可立即溶出并吸收，因此可以通过调整包衣膜的厚度和溶解速率来控制药物的释放。如果在含有制剂的微囊中采用3或4倍的包衣膜厚度，药物将在预先设定的不同时间释放而获得一种延时、脉冲式的释放。如果使用一系列的厚度，则可获得更为恒定的血药浓度。被包封的微粒可以压制成片剂或填入胶囊中。
骨架型溶解缓释制剂可通过制备含有药物和缓慢溶解的聚合物的微粒来制备。这种微粒可以通过将药物和聚合物或蜡一同凝聚并且喷雾凝聚微粒，或通过冷却药物包衣混合物并将其过筛来制备。或者，可使用水分散方法，在此方法中，药物-聚合物混合物被喷洒或置于水中，而后收集所形成的微粒。随后将药物-聚合物微粒压制成片剂。
依赖于渗透压梯度的制剂也可用于提供药物的缓释。通常，这些制剂中含有一层水可渗透但是药物不能透过的膜，该膜环绕于药物芯核的周围。该膜中具有一个非常小的释药小孔。水可以流经此半透膜而将药物溶解，而后药物通过释药小孔从制剂中泵出。可作为半透膜的材料是聚乙烯醇、聚氨酯、醋酸纤维素、乙基纤维素和聚氯乙稀。
用于本发明实践中的速释制剂意在用于口服并可按照本领域中制备速释药物组合物的任一种公知方法制备。该组合物可含有一种或多种选自甜味剂、矫味剂、着色剂和防腐剂的试剂以提供药学上美观适口的制剂。片剂中含有活性成分，该活性成分与适于制备片剂的无毒的可药用赋型剂相混合。这些赋型剂可以是，例如，惰性稀释剂，诸如碳酸钙、碳酸钠、乳糖、磷酸钙或磷酸钠；制粒和崩解剂，例如玉米淀粉或海藻酸；粘合剂，例如，淀粉、明胶或阿拉伯胶；以及润滑剂，例如硬脂酸镁、硬脂酸或滑石。赋型剂不可以是水溶性的、水不溶性的或水可渗透性的聚合物或蜡，因为存在足量的水溶性的、水不溶性的或水可渗透性的聚合物或蜡将使制剂获得缓释的特性。在最优选的实施方案中，速释药物组合物是片剂。
出乎意料的，我们发现5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在人体中具有足够长的作用持续时间，因此以速释制剂的形式每天单次口服给药约200至约1200mg、优选约200至800mg、首选约400mg药物将可以在24小时的时间内提供安全有效的抗炎治疗。不受任何理论的束缚，临床数据表明5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸对疼痛的效果与血浆浓度没有直接的关系，但是可以通过药物在效应室中的浓度来调节。从接受单一每日剂量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的患者中报道的相对恒定的疼痛减轻表明，疼痛应答受给药频率(如，每日给药两次200mg与每日给药一次400mg相比)的影响并不很大。这样的药物对于需要在治疗者生命期间的每一天都进行给药的慢性适应症诸如类风湿性关节炎、骨关节炎和阿尔茨海默氏病的治疗以及结肠癌的预防特别有用，因为治疗者更容易顺从每日一次的给药。
5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的口服剂量约在200和约1200mg/患者/天之间。在一优选的实施方案中，有效量在约200和约800mg之间。在一较为优选的实施方案中，有效量在约200和约600mg之间。在一更为优选的实施方案中，有效量在约200和约400mg之间。在最优选的实施方案中，有效量是约400mg。
与载体相结合以制备单一剂量形式所用的药物量可根据服药者的体积和重量、服药者的身体构成、尤其是给药方式而改变。例如，用于人类服药者口服给药的制剂可含有约50至约1200mg的药物，这些药物与适宜且常用量的载体混合，载体的量可以占整个组合物的约5％至约95％。剂量单位形式中通常可含有50、100、200、300、400、600或800mg的药物。在一个实施方案中，速释药物组合物含有约50至约1200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。在一优选的实施方案中，速释药物组合物含有约50至约600mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。在一较为优选的实施方案中，速释药物组合物含有约50至约400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。在一最为优选的实施方案中，速释药物组合物含有约400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。在一优选的实施方案中，速释组合物包含胶囊或片剂。在最为优选的实施方案中，速释药物制剂包含片剂。
在另一方面，本发明提供了5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的组合物，其中所含的药物含量占组合物重量的60％至90％重量。
在另一方面，本发明提供了含有400mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的速释片剂，其中的片剂含有约60％至约70％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。速释片剂可含有约65％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
但是，可以理解，对于特定患者的具体剂量应当根据各种因素，包括年龄、体重、健康状况、性别、饮食、给药时间、排泄速率、药物联用以及所治疗的特定疾病的类型和严重程度而进行调整。对于很多病人来说，可指示其服用约200至约1200mg/天，优选约200至约400mg/天，最优选约400mg/天的每日一次的剂量范围。
对于长时间的治疗，诸如在对于慢性疾病，包括类风湿性关节炎、骨关节炎、阿尔茨海默氏病的治疗或结肠癌的预防中，可指示给予约200至约1200mg/天，优选约200至约800mg/天，或约200至约600mg/天，最优选约200至约400mg/天的每日一次的剂量。更具体地讲，为了治疗骨关节炎，优选使用约200至约400mg/天的剂量，为了治疗类风湿性关节炎，优选使用约400至约1200mg/天的剂量。为了治疗非-慢性适应症，诸如头痛或手术后肿胀和疼痛，优选使用约200至约400mg/天的剂量。
在另一方面，本发明提供了一种含有高药物含量的紧密压制的片剂。片剂的尺寸可以很小，如直径为10至20mm，优选15至20mm，最优选为17至18mm；宽度为5至10mm，优选为6.5至7.5mm。片剂厚度可为4至8mm，优选4.5至6.5mm，最优选为5.8mm。可使用10000至20000牛顿的压力制备压制型片剂。含大量药物的优点是可改善生物利用度、释放特性和顺从性。
药盒可含有组合物和用于指示将含有5-甲基-2-(2’-氯-6-氟-苯基氨)苯乙酸或其可药用盐的一种或多种药物组合物每天口服给药一次的印刷说明书。
以下仅以本发明的组合物为例进行说明。
实施例1：制剂的制备
表1
Figure C01815454D00121
＊＊药物的重量是指以分析值(因子分解)计的干物质的重量(100％)。其在重量上的差值由使用的微晶纤维素的量来调节。
＊＊＊在加工过程中除去。
＊＊＊＊包括50％的过量，以弥补在包衣过程中损失的量。
以上表1列出了一批约250,000片5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的速释薄膜包衣片的处方。为了制备片剂，将二氧化钛分散于水中，之后加入聚维酮并混合20分钟，得到聚维酮/二氧化钛的混悬液。将药物、乳糖、微晶纤维素和交联羧甲基纤维素在高剪切混合器(如，Collette Gral)中混合物5分钟，形成药物混合物。将药物混合物在高剪切混合器中用聚维酮/二氧化碳混悬液制粒。将混悬液以3kg/分钟的速率抽入药物混合物中。加完所有混悬液后，将所得混合物再混合90秒钟。将湿颗粒在入口空气温度为50℃的流化床干燥器中干燥。目标残余水量为3.5％(可允许的范围为2.5-4.5％)。将干燥的颗粒用磨(振摇器)和30目的筛过筛。重复前述步骤以完成二次制粒。
将颗粒外相二氧化钛通过60目手筛过筛。将干燥的颗粒与颗粒外相微晶纤维素、交联羧甲基纤维素钠和二氧化钛在双壁混合器中混合300转以形成倒数第二步的混合物。将硬脂酸镁通过60目的手筛，并与倒数第二步的混合物在双壁混合器中混合50转，形成用于压片的混合物。将该用于压片的混合物使用压片机和椭圆形冲头压片。
将包衣粉末(Opadry)与纯净水混合得到15％w/w的包衣混悬液。将片剂在包衣锅中使用包衣混悬液进行薄膜包衣，入口空气温度为60℃-75℃。表2列出了200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸薄膜包衣片的组成。
表2
Figure C01815454D00141
＊在加工过程中除去
此外，片剂中可含有约0.01至2％重量的，优选约0.1至1％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸。这样，在本发明的另一个实施方案中，涉及一种含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和0.01至2％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸的药物组合物。
实施例2：5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在人体内的活性
用在膝盖或臀部患有原发性骨关节炎的患者以四种5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的给药方案进行为期四周的多中心、随机化、双盲、双模型、安慰剂对照的平行组试验(研究)，用双氯芬酸作为对照。患者为男性和女性，年龄在18至75岁，具有如美国风湿病学院标准(AmericanCollege of Rheumatology criteria)所定义的膝盖或臀部骨关节炎临床及放射学诊断，并且在筛选进入研究前受影响关节处的疼痛强度为至少40mm(Visual Analog Scale)。584名患者随机接受每日两次的50、100或200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或75mg的双氯芬酸口服给药，或者每日一次的400mg 5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的口服给药，或者给予安慰剂。药物和安慰剂以胶囊形式给药。对照物双氯芬酸是延时释放片剂，对其进行外包封以与安慰剂相一致。治疗持续时间为28天。
在52名接受5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的患者上进行药动学分析。在给予5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸后第0、0.5、1、2、3、4和6小时抽取血样。5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血浆浓度使用LC/MS分析法进行测定，检测限为10ng/ml。在第一天确定Cmax和tmaxAUC(0-6)，在第28天确定Cmax ss和tmax ssAUCτss、Cmin ss、Cav ss、峰谷波动系数(PTF)以及稳定状态的Cl/F。初始效果参数是在起初24小时内经历的承受100mm VAS的最剧烈的疼痛。
图1是研究第28天的AUCτ对剂量所作的图。
图2是研究第28天的Cmax对每日两次给药组的剂量所作的图。
图3是研究第28天的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血浆谷浓度的柱状图。
图4是研究第28天的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸平均血浆浓度对时间所作的图。
图5是研究第0天的平均VAS分值对时间所作的图。
图6是研究第28天的平均VAS分值对时间所作的图。
图7是典型的平均VAS分值对每日一次400mg剂量组的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的血浆浓度所作的图。
图8是研究第28天时，相对于最初24小时的最大疼痛的VAS分值的变化对AUC所作的图。
在以每日两次50、100和200mg以及每日一次400mg的剂量向骨关节炎患者多次口服给药5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸之后，在第28天的AUC和Cmax中，剂量成比例地增加(图1和2以及表3)。400mg组的Cmax与每日两次200mg的组在稳定态的Cmax是相似的(表3)。
表3
5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸的谷血浆浓度示于图3中。在每日两次组中观察到的谷浓度值随剂量接近于成比例地增加，例如，在400mg每日一次组中的谷浓度与50mg每日两次组中的谷浓度相似(可见于图4)。tmax通常发生于2至3小时。第0天和第28的AUC0-6是相似的(表3)，这表示5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸在血浆中能很快到达稳定状态。将实验第0天(图5)和实验第28天(图6)的VAS疼痛分值对给药后的时间作图。在研究的第0天，在每一剂量组中，除了安慰剂组外，VAS分值均随着时间而下降，并在给药后4或6小时达到最大值。在第28天，所有剂量组均显示VAS相对于基线的变化增加，并且所有活性剂量组的平均值均高于安慰剂组。与第0天的数据不同，第28天的VAS分值就给药后的时间而言相对较为恒定。可以想到，如果VAS疼痛的测量值容易发生变化，则剂量响应就不会很明显。然而，400mg每日一次的剂量在整个测定期内获得了最佳平均分值。表4概括了第7、14和28天的VAS结果。
表4
 
基线 第7天 第14天 第28天
50mg bid 66.9(14.0) -19.5(19.1)<sup>＊</sup> -22.6(20.9)<sup>＊</sup> -28.6(24.0)<sup>＊</sup>
100mg bid 64.7(14.3) -19.2(21.6)<sup>＊</sup> -21.2(22.6)<sup>＊</sup> -26.3(23.4)<sup>＊</sup>
200mg bid 67.0(13.0) -22.0(20.8)<sup>＊</sup> -24.1(22.8)<sup>＊</sup> -29.6(26.8)<sup>＊</sup>
400mg qd 66.9(13.0) -26.0(22.4)<sup>＊</sup>a，b -27.5(23.8)<sup>＊</sup> -33.2(24.8)<sup>＊</sup>
双氯芬酸/75mg 66.1(13.7) -27.9(22.4)<sup>＊</sup>a，b，c -30.4(23.0)<sup>＊</sup>a，b，c -31.8(25.0)<sup>＊</sup>
安慰剂 67.9(12.7) -9.7(17.6) -13.7(22.1) -17.7(24.5)
＊在时间点上与安慰剂相比p<0.05；a，与50mg bid相比p<0.05；b，与100mg bid相比p<0.05；c，与200mg bid相比p<0.05
在第0天，将平均血浆浓度对接受每日一次400mg剂量的VAS相对于基线的平均变化作图得到了逆时针的滞后回路(图7)。不被理论所束缚，该现象可能是由于药物的作用处于效应室所引起的。在第28天，VAS分值在取样期间相对恒定，这表明在血浆浓度和效果之间没有直接的关系。每日一次400mg剂量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸可达到与200mg每日两次的剂量相同或更好的缓解疼痛的效果。在第28天时将初始24小时(初始终点)的VAS疼痛测定值对24小时的接触量作图，所得结果为正相关，其r2值为0.12(图8)。
实施例3：紧密压制的400mg药物载入
为了获得高药物含量的400mg活性成分组合物，平行的评估高剪切制粒和喷雾制粒方法。药物用聚维酮溶液制粒。使用的聚维酮浓度为4％(96％药物载入)和8％(92％药物载入)。颗粒干燥后研磨过20目筛(0.84mm)(参见：Remington：药学科学与实践(The Science and Practice ofPharmacy)，第19版，第II卷，第1606页)。将留在60目筛(0.25mm)上的颗粒部分和留在80目筛(0.175mm)上的颗粒部分混合然后在切割压片机(carver press)中压制。使用圆形11mm的扁平面斜边工具，并用2至10KN(千牛顿)的压制力来产生压缩分部型。通过测定紧密压制片在压碎时的硬度可以评估抗张强度的增加。当压力从2KN增加至10KN时，将得到抗张强度从78N(牛顿)至137N的更为坚硬的紧密压制片。评估一式两份地进行。用8％聚维酮制粒的压制片的抗张强度比用4％聚维酮制粒的压制片略高一些。然而，用喷雾制粒和高剪切制粒两种方法制备的颗粒在硬度上没有显著的差别。
进一步的实验是通过将这些颗粒制成适宜的制剂来评估其压缩性。评估三种不同药物载入量。研究85％、75％和65％活性成分的药物载入。在高剪切和喷雾制粒过程中均进行该操作。药物用聚维酮溶液制粒。之后将颗粒干燥并研碎。将以下组分以流动粉末的形式加入研碎的颗粒中：微晶纤维素(PH102)、交联羧甲基纤维素钠和硬脂酸镁。在Beta冲头上使用适宜尺寸的工具压制混合物，并研究其压缩性。
先评估85％活性成分的高药物载入。所产生的压缩分部型表明高剪切制粒操作在施加的压力增加时会得到较坚硬的片剂。压制力如果大于12千牛顿(KN)，将会引起85％活性成分的片剂分层。作为对比，在喷雾制粒的批次中，压力大于9KN时发生分层。具有85％药物载入的两种制剂均具有高的脆性度值，超过2％/200次下落。脆性度是片剂脆性的量度，其通过称量片剂在“下落”前后的重量并将片剂下落前后重量的差除以片剂在下落前的重量然后乘100来测定。脆性度使用脆性仪来测定，它是一个旋转鼓，每转一圈，其中所含的片剂便下落6英寸的高度。通常，在每次的脆性度测试中使用约20个片剂。可接受的脆性度小于1％。因此，85％药物载入的压缩性不能让人满意。
评估75％和65％活性成分的药物载入。在所施加的压力下，高剪切批次的压缩性要优于喷雾制粒批次。进行高剪切加工的批次在16KN的挤压下出现分层，相比较而言，进行喷雾制粒的批次在12KN压力下出现分层。虽然在下落500次后其脆性度仍高得不能让人满意，但是从这些实验中得出的数据显示65％药物载入可使片剂具有令人满意的压制特性.可选择药物载入为65％的高剪切制粒以进一步进行制剂的开发。
400mg片剂的评估以615mg的片芯单位重量为基础，片芯中含有400mg药物，药物载入为65.04％，粘合剂为聚维酮。崩解剂(交联羧甲基纤维素钠)平分到颗粒内和颗粒外部分中。颗粒外部分将片剂崩解成颗粒，颗粒内部分则使颗粒减小成更小的微粒，从而易于溶解并释放药物。填充剂微晶纤维素(PH102)和作为润滑剂的硬脂酸镁一样加到颗粒外部分。研究三个不同水平下的三种制剂因素并评估5种特性变化。结果示于表5中。
表5 制剂的变量和特性变化
按照如下方法制备片剂：首先将聚乙烯吡咯烷酮粘合剂与水混合，然后向聚维酮溶液中加入COX189药物和交联羧甲基纤维素钠。混合物在Gral混合器中制粒。所得颗粒在流化床干燥器中干燥，并在振荡的18目筛上过筛。将微晶纤维素(Avicel PH-102，NF)与交联羧甲基纤维素钠混合，所得混合物在18目筛上过筛。将过筛后的混合物与过筛后的聚乙烯吡咯烷酮、药物以及交联羧甲基纤维素钠的干颗粒混合。然后将所得混合物与过18目筛的硬脂酸镁混合。然后将所得混合物置于压片机中压片。进行8次实验设计，其中两次是再现性的(第7次和第8次)。表6显示了这些实验的内容。
表6 实验内容
Figure C01815454D00201
在所有8次实验中，以下操作条件是相同的，这些条件是：
设备：10LGral混合器，GPCG-1干燥器，Frewitt磨，4Qt V-混合器，Beta压片机
水量：药物、交联羧甲基纤维素钠和聚维酮重量总和的18.5％
粘合剂加入速率：所有批次均为3分30秒
制粒时间：30秒至2分钟之间
干燥温度：50℃
残留水分：0.5至2％(％LOD)
筛目：US标准18(1.0mm)
压片工具：17 X 6.7mm Ovaloid，一侧为NVTRD表面凹陷的(debossed)，另一侧为984
压片机：Beta压片机，带有重力投料框
压片速度：75-80RPM
将片剂在不同压力下压片以产生压缩分部型。使用配有仪表的压片机来检测压片过程中的压制力和抛出力。还评估了片芯的脆性度、崩解时间和溶出率。表7显示了在13-16KN压力下所进行的8次实验的数据。
表7 从实验中得到的片剂物理特性数据
Figure C01815454D00211
下落500次后测定其脆性度，可接受的溶出率标准是在60分钟内溶出70％。据观察，粘合剂和崩解剂对崩解时间、溶出率、硬度和抛出力有显著的影响。尽管粘合剂和崩解剂的含量不同，但所有的批次都通过了溶出测试(Q点：在60分钟内释放70％药物)。润滑剂的含量对下落500次后的脆性度有显著的影响，但是对抛出力没有显著影响。为了实现进一步的优化，对脆性度进行优化，因为该特性被认为是成功地放大规模和制备出坚固的包衣片剂最为关键的。在下落500次后小于1％的脆性度(优选约0.4-0.6％)是优化的目标。表8列出了可接受的片剂性质中的上下限。
表8 片剂性质中的上下限
Figure C01815454D00221
表9 优化的因素水平和预期的特性
Figure C01815454D00222
优化的制剂使用6.55％粘合剂、4.26％崩解剂以及0.42％润滑剂制备，可得到下表10中列出的性质。
表10 在14KN压制力下优化制剂的性质的观察值和预测值
在优化制剂中将润滑剂浓度增加至0.75％并测定其脆性度。增加润滑剂浓度对硬度、溶出率和崩解时间没有影响。然而，在14KN压制力下的脆性度却较高。将压制力增加至16KN后得到可接受的脆性度(0.47％)。
优化制剂示于表11中，其中的数据表示w/w百分比、mg/剂和kg/50,000片批。从各批次得到的数据来看，赋型剂浓度的略微变化不会影响整体的产品性质。
表11 优化的制剂组合物
Figure C01815454D00231
＊最终产物中不含。用于制粒的所加入水的百分数是以药物和交联羧甲基纤维素钠的干重为基础表示的。
该批次按照以上关于研发批次所描述的方法制粒。将颗粒干燥至残留水分(％LOD)为1.79％。制剂的过程与以上关于研发批次所描述的相同，所不同的是增加了在包衣锅中用Opadry包衣这一步骤。将包衣粉(Opadry)与纯净水混合得到15％w/w包衣混悬液。将片剂在包衣锅中用包衣混悬液进行薄膜包衣，入口空气温度为60℃至75℃。基于脆性度的数据，采用18KN(16-20KN范围)的目标压力压制该批次的其余部分，得到可接受的脆性度(小于0.5％)和小于5分钟的崩解时间。在整个压制过程中，抛出力约为800N。这说明混合物得到了适当的润滑。225分钟后，在冲压表面没有发现粘着/粘连。因此，使用高剪切制粒方法得到了高药物载入(65％)的小片剂，用17 X 6.7mm椭圆形工具得到具有可接受的硬度和脆性度性质的片剂。
此外，片剂中还可含有0.01％至2％重量、更优选约0.1％至1％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇和/或5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲酸。由此，在本发明的另一个实施方案中，涉及含有有效量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸和0.01至2％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯甲醇的药物组合物。

Claims (14)

1、用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的组合物，其中含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐，该组合物是用于在约24小时内治疗上述疾病或病症的速释药物组合物。
2、权利要求1的组合物，其中含有60％至90％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
3、权利要求2的组合物，其中含有60％至70％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
4、权利要求3的组合物，其中所述的组合物含有约65％重量的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
5、用于每天口服给药一次的权利要求1所述的组合物。
6、权利要求5所述的组合物，其中，所述组合物不含足量的可以使该组合物具有缓释特性的水不溶性或高分子组分。
7、权利要求5或6所述的组合物，其中含有50至1200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
8、权利要求7所述的组合物，其中含有50至400mg的所述5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
9、权利要求8所述的组合物，其中含有约400mg的所述5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐。
10、权利要求5或6所述的组合物，其是一种片剂。
11、权利要求5或6所述的组合物，其中含有微晶纤维素、乳糖一水合物、交联羧甲基纤维素钠、聚维酮、二氧化钛和硬脂酸镁。
12、权利要求11所述的组合物，其中含有约200mg的5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸、约103.4mg的微晶纤维素、约46.6mg的乳糖、约16mg的聚维酮、约16mg的二氧化钛、约16mg的交联羧甲基纤维素钠以及约2mg的硬脂酸镁。
13、权利要求1至12中任意一项所述的组合物在制备用于治疗环加氧酶-2依赖性疾病或病症的药物中的用途。
14、一种药盒，含有：
a)权利要求1至12中任意一项所述的组合物，以及
b)用于指示将一种或多种前述任意一项权利要求所述的含有5-甲基-2-(2’-氯-6’-氟苯氨基)苯乙酸或其可药用盐的药物组合物每天口服给药一次的印刷的说明书。
CNB018154549A 2000-09-11 2001-09-10 药物组合物 Expired - Fee Related CN100490797C (zh)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US23165500P 2000-09-11 2000-09-11
US60/231,655 2000-09-11
US23226100P 2000-09-14 2000-09-14
US60/232,261 2000-09-14

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1455691A CN1455691A (zh) 2003-11-12
CN100490797C true CN100490797C (zh) 2009-05-27

Family

ID=26925315

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CNB018154549A Expired - Fee Related CN100490797C (zh) 2000-09-11 2001-09-10 药物组合物

Country Status (28)

Country Link
US (2) US20020061932A1 (zh)
EP (1) EP1331972B1 (zh)
JP (2) JP2004527458A (zh)
KR (1) KR20030036730A (zh)
CN (1) CN100490797C (zh)
AR (1) AR030630A1 (zh)
AT (1) ATE366128T1 (zh)
AU (2) AU2002213900C1 (zh)
BR (1) BR0113809A (zh)
CA (1) CA2416771C (zh)
CY (1) CY1107729T1 (zh)
CZ (1) CZ2003673A3 (zh)
DE (1) DE60129238T2 (zh)
DK (1) DK1331972T3 (zh)
ES (1) ES2290181T3 (zh)
HU (1) HUP0301128A3 (zh)
IL (2) IL154238A0 (zh)
MX (1) MXPA03002105A (zh)
MY (1) MY126117A (zh)
NO (1) NO20031095D0 (zh)
NZ (1) NZ524785A (zh)
PE (1) PE20020351A1 (zh)
PL (1) PL359721A1 (zh)
PT (1) PT1331972E (zh)
RU (1) RU2316324C2 (zh)
SI (1) SI1331972T1 (zh)
SK (1) SK2902003A3 (zh)
WO (1) WO2002020090A2 (zh)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition
GB0201520D0 (en) * 2002-01-23 2002-03-13 Novartis Ag Pharmaceutical uses
PL370907A1 (en) * 2002-03-07 2005-05-30 Novartis Ag Pharmaceutical compositions
JP2006501161A (ja) 2002-06-11 2006-01-12 ニトロメッド インク． ニトロソ化および／またはニトロシル化シクロオキシゲナーゼ−２選択的阻害剤、組成物ならびに使用方法
PE20040844A1 (es) 2002-11-26 2004-12-30 Novartis Ag Acidos fenilaceticos y derivados como inhibidores de la cox-2
TWI327913B (en) * 2003-03-12 2010-08-01 Novartis Ag Pharmaceutical composition comprising 5-methyl-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)phenylacetic acid
US20050131028A1 (en) * 2003-09-11 2005-06-16 Pharmacia Corporation Methods and compositions for the extended duration treatment of pain, inflammation and inflammation-related disorders
FR2898492B1 (fr) * 2006-03-15 2008-06-06 Pierre Fabre Medicament Sa Comprimes orodispersibles de domperidone
WO2008008120A1 (en) * 2006-07-14 2008-01-17 Fmc Corporation Solid form
WO2008086537A2 (en) * 2007-01-11 2008-07-17 Analog Devices, Inc. Aluminum based bonding of semiconductor wafers
US20110144206A1 (en) * 2008-08-22 2011-06-16 Steven Lewitzky Use of a cox-2 inhibitor for the treatment of a cox-2 dependent disorder in a patient not carrying hla alleles associated with hepatotoxicity
WO2010056741A2 (en) 2008-11-12 2010-05-20 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Phenylacetic acid inhibitors of cyclooxygenase
CN103773596B (zh) * 2013-12-31 2016-05-18 上海复力生物医药科技有限公司 磷虾油的制备方法
CN111278433A (zh) 2017-09-26 2020-06-12 特沙诺有限公司 尼拉帕尼制剂

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CA2163111C (en) * 1993-06-08 2010-10-26 Peter Heinrich Stahl Process for the preparation of an oral solid dosage form containing diclofenac
JPH11512754A (ja) * 1996-05-17 1999-11-02 メルク エンド カンパニー インコーポレーテッド シクロオキシゲナーゼ―２媒介疾患の一日一回治療用組成物
CO4960662A1 (es) * 1997-08-28 2000-09-25 Novartis Ag Ciertos acidos 5-alquil-2-arilaminofenilaceticos y sus derivados
SA99191255B1 (ar) * 1998-11-30 2006-11-25 جي دي سيرل اند كو مركبات سيليكوكسيب celecoxib
US20030114527A1 (en) * 2001-08-31 2003-06-19 Karnachi Anees Abdulquadar Pharmaceutical composition

Also Published As

Publication number Publication date
DE60129238T2 (de) 2008-03-06
EP1331972A2 (en) 2003-08-06
SK2902003A3 (en) 2003-10-07
AU2002213900C1 (en) 2006-07-27
CY1107729T1 (el) 2013-04-18
MY126117A (en) 2006-09-29
RU2316324C2 (ru) 2008-02-10
CA2416771A1 (en) 2002-03-14
WO2002020090A2 (en) 2002-03-14
JP2004527458A (ja) 2004-09-09
AU2002213900B2 (en) 2006-02-16
PE20020351A1 (es) 2002-06-14
NO20031095L (no) 2003-03-10
PL359721A1 (en) 2004-09-06
NZ524785A (en) 2005-10-28
JP2011144194A (ja) 2011-07-28
MXPA03002105A (es) 2003-06-19
DK1331972T3 (da) 2007-11-05
WO2002020090A9 (en) 2003-10-30
ES2290181T3 (es) 2008-02-16
AR030630A1 (es) 2003-08-27
HUP0301128A3 (en) 2005-04-28
AU1390002A (en) 2002-03-22
EP1331972B1 (en) 2007-07-04
US20020061932A1 (en) 2002-05-23
CA2416771C (en) 2010-11-02
PT1331972E (pt) 2007-10-16
WO2002020090A3 (en) 2003-05-30
BR0113809A (pt) 2003-07-29
DE60129238D1 (de) 2007-08-16
CN1455691A (zh) 2003-11-12
CZ2003673A3 (cs) 2003-06-18
ATE366128T1 (de) 2007-07-15
HUP0301128A2 (hu) 2003-10-28
US20040186179A1 (en) 2004-09-23
IL154238A (en) 2008-11-26
IL154238A0 (en) 2003-09-17
SI1331972T1 (sl) 2007-12-31
NO20031095D0 (no) 2003-03-10
KR20030036730A (ko) 2003-05-09

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP2011144194A (ja) 医薬組成物
US20070231382A1 (en) Pharmaceutical composition
JP2008536922A (ja) オランザピンの医薬用経口崩壊錠
AU2002331094A1 (en) Pharmaceutical composition comprising lumiracoxib
JP2003034655A (ja) 速崩壊性固形製剤
AU2002213900A1 (en) Pharmaceutical compositions
JP2004527458A5 (zh)
JPH08310969A (ja) 固形薬品組成物及びその製造方法
EP3248594A1 (en) Tablet for multiple oral applications
JP2638604B2 (ja) 徐放性製剤
Ostwal et al. Development and evaluation for tablet-in capsule of nefedipine and atenolol
CN1330300C (zh) 药物组合物
GLIPIZIDE Indian Journal of Pharmaceutical Science & Research
Rameshgiri Development and Evaluation of Controlled Release Matrix Tablets of Diltiazem Hydrochloride Using Natural Polymers
ZA200300555B (en) Pharmaceutical compositions.
Mitesh Formulation and Evaluation of Immediate Release Bilayer Tablets of Amlodipine Besylate and Losartan Potassium

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
REG Reference to a national code

Ref country code: HK

Ref legal event code: WD

Ref document number: 1057344

Country of ref document: HK

C17 Cessation of patent right
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee

Granted publication date: 20090527

Termination date: 20120910