PT1331972E - Composições farmacêuticas - Google Patents

Description

ΡΕ1331972 1

DESCRIÇÃO "COMPOSIÇOES FARMACÊUTICAS"

FUNDAMENTO DA INVENÇÃO

Esta invenção relaciona-se com a utilização de acordo com a reivindicação 1.

Os agentes anti-inflamatórios não esteróides são normalmente administrados diariamente 2 a 4 vezes. A meia-vida relativamente curta da maioria dos agentes anti-inf lamatórios não esteróides, tais como aspirina, ibupro-feno, naproxeno, e diclofenac, significa que não é possível a administração uma ou mesmo duas vezes por dia, a menos que o agente seja formulado numa formulação de libertação controlada ou prolongada. As doses relativamente elevadas necessárias para se conseguir o tratamento de uma vez por dia de agentes anti-inflamatórios não esteróides convencionais deveriam também conduzir a efeitos secundários, se dados numa formulação de libertação imediata, de modo que existe um entendimento geral que a administração de uma vez por dia numa formulação de libertação imediata é improvável de ser conseguida.

Surpreendentemente foi identificado um composto que pode ser empregue numa base de uma vez por dia e que 2 ΡΕ1331972 não irá produzir um nível inaceitável de efeitos secundários num tal regime, e em particular não irá causar um nível inaceitável de efeitos secundários gástricos. A patente mundial WO 99/11605, publicada a 11 de Março de 1999, revela ácidos 5-alquil-2-arilaminofenilacéticos e seus derivados como inibidores selectivos, potentes de ciclooxigenase-2. Nós descobrimos que o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético possui uma combinação surpreendente de atributos que tornam possível formular e utilizar a composição de uma forma inesperada. Este fármaco, quando administrado uma vez ao dia numa formulação de libertação imediata numa quantidade entre cerca de 200 e cerca de 1200 mg, preferencialmente entre cerca de 200 e 800, mais preferencialmente cerca de 400 mg, providencia tratamento anti-inflamatório eficaz durante um período de 24 horas, sem a utilização de excipientes e de tecnologia de formulação farmacêutica de libertação prolongada.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO A invenção providencia a utilização de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratar duma patologia ou estado dependente de ciclooxigenase-2 em que o medicamento é para administração de uma vez ao dia.

Noutro aspecto a invenção providencia uma composição para tratar uma patologia ou estado dependente de 3 ΡΕ1331972 ciclooxigenase-2 compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceutica-mente aceitável, cuja composição é uma composição farmacêutica de libertação imediata para tratamento da referida patologia ou estado durante cerca de 24 horas.

Noutro aspecto a invenção é dirigida para a utilização de acordo com a reivindicação 1 compreendendo: administrar o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino )fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável numa quantidade eficaz para tratar a patologia durante cerca de 24 horas, compreendendo administrar oralmente uma vez por dia a um humano em necessidade de tal tratamento uma ou mais composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacé-tico ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.

Num outro aspecto, a invenção é dirigida a uma embalagem ou composição de medicamento para tratar uma patologia ou estado dependente de ciclooxigenase-2, a composição compreendendo: (a) uma ou mais composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que uma ou mais composições de libertação imediata compreendem uma 4 ΡΕ1331972 quantidade eficaz de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar a patologia durante cerca de 24 horas; e (b) instruções impressas indicando que uma ou mais composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético sejam administradas oralmente uma vez ao dia.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a uma composição para o tratamento de doenças mediadas por ciclooxigenase-2, a composição compreendendo um composto inibidor de ciclo-oxigenase-2 caracterizado por: (a) potência elevada para a inibição de ciclooxigenase-2 como medida pela capacidade de uma dose terapêutica única do composto para providenciar alivio da dor de osteoartrite; (b) uma meia-vida de 3 a 6 horas; e (c) um grau elevado de especificidade para inibir preferencialmente a ciclooxigenase-2 em relação à ciclooxigenase-1 como medido por ensaios celulares in vitro como descrito na patente mundial WO 99/11605.

Um tal composto é o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6 ' -fluoroanilino)fenilacético. O ácido 5-metil-2-(2'-cloro- 6'-fluoroanilino)fenilacético, sua utilidade e métodos para a sua síntese são revelados na patente mundial WO 99/11605. 5 ΡΕ1331972

Assim, a presente invenção é dirigida a uma composição para tratar uma patologia ou estado dependente de ciclooxigenase-2 compreendendo uma ou mais composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, a uma ou mais composições de libertação imediata compreendendo uma quantidade eficaz de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético para tratar a patologia durante cerca de 24 horas e instruções impressas indicando que uma ou mais composições farmacêuticas de libertação imediata compreendendo o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético sejam administradas oralmente uma vez por dia. Preferencialmente, a(s) composição(ões) de libertação imediata não compreende(m) componentes insolúveis em água ou poliméricos suficientes para conferir caracteristicas de libertação prolongada à composição.

Como revelado na patente mundial WO 99/11605, um género de compostos, incluindo o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético, é útil para o alivio de dor, febre e inflamação de uma variedade de estados incluindo febre reumática, sintomas associados a influenza ou outras infecções virais, constipação comum, lombalgia e dor de pescoço, dismenorreia, cefaleia, incluindo cefaleia de enxaqueca, dor de dentes, entorses e distensões, miosite, nevralgia, sinovite, artrite, incluindo osteoartrite e artrite reumatóide, doenças articulares degenerativas, gota 6 ΡΕ1331972 e espondilite anquilosante, bursite, queimaduras, e danos após procedimentos cirúrgicos e dentários.

Em virtude da sua elevada actividade inibidora de ciclooxigenase-2 (COX-2) e/ou da sua selectividade para inibir COX-2 relativamente à ciclooxigenase-1 (COX-1), o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético é também útil como uma alternativa aos fármacos anti-inflama-tórios não esteróides convencionais (NSAID'S) particularmente onde tais NSAIDS poderão ser contra indicados tais como em pacientes com úlceras pépticas, gastrite, enterite regional, colite ulcerativa, diverticulite ou com uma historia recorrente de lesões gastrointestinais; hemorragia GI, patologias de coagulação incluindo anemia tais como hipoprotrombinemia, hemofilia ou outros problemas hemorrágicos (incluindo aqueles relativos a função plaquetária reduzida ou danificada); doença renal (e.g., função renal diminuída); aqueles antes de cirurgias ou que tomam anti-coagulantes; e aqueles susceptíveis a asma induzida por NSAID.

As composições farmacêuticas de libertação imediata para utilizar nos estojos ("kits") e utilizações da invenção contendo o componente activo podem estar numa forma adequada para utilização oral, por exemplo, como comprimidos, trociscos, losangos, suspensões aquosas ou oleosas, pós ou grânulos dispersíveis, emulsões, cápsulas duras ou macias, ou xaropes e elixires. As composições farmacêuticas úteis na prática da invenção são para 7 ΡΕ1331972 administração oral e são formas de dosagem de "libertação imediata". Isto é, as composições farmacêuticas úteis na prática da invenção não têm as caracteristicas farmacoci-néticas nem físicas de formas de dosagem farmacêuticas de libertação prolongada. Assim, uma composição farmacêutica útil na prática da invenção, se na forma sólida, irá desintegrar-se ou dissolver-se rapidamente, preferencialmente dentro de uma hora de administração, e a administração de uma composição farmacêutica útil na prática da invenção irá resultar numa elevação rápida na concentração de plasma sanguíneo de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-β'-fluoroanilino)fenilacético. Preferencialmente, a concentração no plasma sanguíneo de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético irá atingir um máximo dentro de duas a seis horas após administração oral e irá seguidamente diminuir rapidamente devido à meia vida relativamente curta (3 a 6 horas) do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-β'-fluoroanilino) fenilacético.

As formulações de fármaco de libertação não imediata, que não estão dentro do objectivo da presente invenção ou usadas a esse respeito, incluem, inter alia, formulações de libertação retardada ou de libertação controlada. As formulações de libertação controlada poderão ser adicionalmente subdivididas em formulações de libertação prolongada e de libertação controlada. Os sistemas de libertação retardada são aqueles que utilizam dosagem de um fármaco repetitiva, intermitentemente a partir de uma ou mais unidades de libertação imediata incorporada numa forma ΡΕ1331972 de dosagem única. Exemplos de formulações de libertação retardada incluem comprimidos e cápsulas de acção repetida, e comprimidos revestidos entericamente onde a libertação temporizada é conseguida por um revestimento de barreira. As formulações de libertação retardada não produzem ou mantêm uniformes as concentrações de fármaco no plasma sanguíneo, mas em vez disso produzem picos intermitentes e pontos mínimos na concentração do fármaco no plasma sanguíneo, que estão ambos desejavelmente dentro do intervalo terapêutico para o fármaco.

As formulações de fármaco de libertação controlada incluem formulações de fármaco que conseguem a libertação lenta de um fármaco durante um período de tempo prolongado. Se uma formulação de libertação controlada pode manter uma concentração de fármaco constante no plasma sanguíneo, é referido aqui como uma formulação de "libertação controlada". Se não se mantém uma concentração constante de fármaco no plasma sanguíneo, mas se mantém a concentração do fármaco no intervalo terapêutico durante um período de tempo maior do que deveria ser conseguido com uma formulação de libertação imediata, é referido aqui como uma formulação de "libertação prolongada". Assim, formulações de libertação controlada mantêm um pico de concentração de fármaco no plasma sanguíneo relativamente constante, durante um período de tempo prologando, tipicamente doze a vinte e quatro horas; as composições da presente invenção não. 9 ΡΕ1331972

Tipicamente, as formulações de dosagem oral de libertação controlada são baseadas num sistema de difusão, num sistema de dissolução, e num sistema osmótico ou num sistema de permuta iónica.

Em sistemas de difusão, a taxa de libertação do fármaco é determinada pela sua difusão através de um polimero insolúvel em água. Existem dois tipos de dispositivos de difusão: dispositivos de armazenagem, nos quais um núcleo de fármaco é envolvido por uma membrana polimérica, e dispositivos de matriz, nos quais o fármaco dissolvido ou disperso está distribuído uniformemente por toda uma matriz polimérica inerte. Os métodos típicos utilizados para fabricar dispositivos tipo reservatório incluem microencapsulação de partículas de fármaco e revestimento à pressão de comprimidos e partículas inteiras. Geralmente, as partículas revestidas por microencapsulação formam um sistema onde o fármaco está contido num filme de revestimento bem como no núcleo da microcá-psula. Vários materiais utilizados tipicamente como o revestimento insolúvel em água, sós ou em combinação, são gelatina endurecida, metil- ou etilceluloses, poli-hidroxi-metacrilato, hidroxipropilcelulose, polivinilacetato, e ceras.

Os dispositivos de matriz são tipicamente feitos por mistura do fármaco com o material de matriz e seguidamente comprimindo a mistura em comprimidos. Quando se utilizam matrizes de cera, o fármaco é geralmente disperso 10 ΡΕ1331972 em cera fundida, que é seguidamente solidificada, granulada, e comprimida em núcleos. Os sistemas de matriz possuem tipicamente uma primeira dose de fármaco revestido sobre o núcleo de matriz de fármaco. Os principais tipos de materiais utilizados na preparação de dispositivos de matriz são plásticos insolúveis, polímeros hidrofílicos e compostos gordos. As matrizes plásticas incluem acrilato de metilo - metacrilato de metilo, cloreto de polivinilo e polietileno. Os polímeros hidrofílicos incluem metilcelu-lose, hidroxipropilmetilcelulose e carboximetilcelulose de sódio. Os compostos gordos incluem ceras tais como cera de carnaúba e triestearato de glicerilo. A maioria das formulações de libertação controlada do tipo de dissolução são quer sistemas de dissolução encapsulada ou sistemas de dissolução de matriz. As formulações de dissolução encapsulada podem ser preparadas quer por revestimento de partículas ou grânulos de fármaco com espessura variada de polímeros lentamente solúveis ou por microencapsulação. Um método comum de microencapsulação é coacervação, que envolve a adição de uma substância hidrofílica a uma dispersão coloidal. A substância hidrofílica, que reveste as partículas suspensas, pode ser seleccionada a partir de uma vasta variedade de polímeros naturais e sintéticos incluindo gomas-laca, ceras, amidos, ftalato (ou butirato) de acetato de celulose ou polivinil-pirrolidona. Uma vez o material de revestimento esteja dissolvido, todo o fármaco no interior da microcápsula está imediatamente disponível para dissolução e absorção, 11 ΡΕ1331972 permitindo que a libertação de fármaco seja controlada pelo ajuste da espessura e velocidade de dissolução do revestimento. Se forem utilizadas três ou quatro espessuras de revestimento nas microcápsulas que compreendem uma formulação, os fármacos serão ser libertados a tempos pré-determinados diferentes, para originar uma libertação retardada, um efeito pulsátil. Se for empregue um espectro de espessura, poderá ser conseguida uma concentração de fármaco no sangue mais constante. As partículas encapsuladas podem ser comprimidas em comprimidos ou colocadas dentro de cápsulas.

As formulações de libertação controlada de dissolução de matriz são preparadas através da preparação de partículas compreendendo fármaco e partículas de polímero lentamente solúveis. Tais partículas podem ser preparadas por solidificação do fármaco com um polímero ou cera e solidificação por aspersão das partículas ou por arrefecimento da mistura fármaco-revestimento e sua peneiração. Alternativamente, pode ser utilizado um método de dispersão aquosa, onde uma mistura fármaco-polímero é pulverizada ou colocada em água e são recolhidas as partículas resultantes . As partículas fármaco-polímero são seguidamente comprimidas em comprimidos.

As formulações que se baseiam em gradientes osmóticos têm também sido utilizadas para providenciar a libertação controlada de fármaco. Tipicamente, tais formulações envolvem uma membrana, permeável à água mas não ao fármaco, que envolve um núcleo de fármaco. A membrana tem 12 ΡΕ1331972 uma pequena abertura de fornecimento. A água flui através da membrana semipermeável, dissolve o fármaco, que é seguidamente removido por bombagem da formulação através a abertura de fornecimento. Os materiais que podem ser utilizados como uma membrana semipermeável são álcool polivi-nílico, poliuretano, acetato de celulose, etilcelulose, cloreto de polivinilo.

As formulações de libertação imediata úteis na prática da invenção são pretendidas para utilização oral e poderão ser preparadas de acordo com qualquer método conhecido na técnica para o fabrico de composições farmacêuticas de libertação imediata. Tais composições poderão conter um ou mais agentes seleccionados a partir do grupo consistindo de agentes adoçantes, agentes aromatizantes, agentes colorantes e agentes conservantes de modo a providenciar preparações farmaceuticamente elegantes e agradáveis. Os comprimidos contêm o componente activo em mistura com excipientes farmaceuticamente aceitáveis não tóxicos que são adequados para o fabrico de comprimidos. Estes excipientes poderão ser por exemplo, diluentes inertes, tais como carbonato de cálcio, carbonato de sódio, lactose, fosfato de cálcio ou fosfato de sódio; agentes de granulação e desintegrantes, por exemplo, amido de milho, ou ácido algínico; agentes ligantes, por exemplo amido, gelatina ou acácia, e agentes lubrificantes, por exemplo, estearato de magnésio, ácido esteárico ou talco. Os excipientes não podem ser polímeros ou ceras solúveis em água, insolúveis em água, ou permeáveis à água quando tais 13 ΡΕ1331972 polímeros ou ceras solúveis em água, insolúveis em água, ou permeáveis à água estão presentes numa quantidade suficiente para conferir uma propriedade de libertação controlada à formulação. Numa forma de realização mais preferida, a composição farmacêutica de libertação imediata é um comprimido.

Foi surpreendentemente descoberto que o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético possui uma duração de acção em humanos de extensão suficiente que uma dose oral única de entre cerca de 200 e cerca de 1200 mg, preferencialmente entre cerca de 200 e 800, e mais preferencialmente cerca de 400 mg de fármaco por dia numa formulação de libertação imediata irá providenciar tratamento anti-inflamatório seguro eficaz durante um período de 24 horas. Sem estar limitado pela teoria, os dados clínicos sugerem que o efeito do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético na dor não está directamente relacionado com a concentração no plasma, mas pode antes ser governado pelas concentrações de fármaco num compartimento efeito. A redução da dor relativamente constante relatada por pacientes recebendo uma dose diária única de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético indica que a resposta não é grandemente influenciada pela frequência da dosagem (e.g., dosagem de duas vezes ao dia com 200 mg versus dosagem de uma vez ao dia com 400 mg). Um tal agente é particularmente útil no tratamento de indicações crónicas, tais como artrite reumatóide e osteo-artrite assim como a doença de Alzheimer e profilaxia do 14 ΡΕ1331972 cancro do cólon, onde o fármaco necessita de ser tomado cada dia durante a duração da vida de um sujeito, porque a concordância é muito mais fácil com uma dosagem diária.

Os niveis de dosagem oral para o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético são da ordem de entre cerca de 200 e cerca de 1200 mg por paciente por dia. Numa forma de realização preferida, a quantidade eficaz está entre cerca de 200 e cerca de 800 mg. Numa forma de realização mais preferida, a quantidade eficaz está entre cerca de 200 e cerca de 600 mg. Numa forma de realização ainda mais preferida, a quantidade eficaz está entre cerca de 200 e cerca de 400 mg. Na forma de realização mais preferida, a quantidade eficaz é cerca de 400 mg. A quantidade de fármaco que poderá ser combinada com os materiais veiculos para produzir uma forma de dosagem única irá variar dependendo do tamanho e peso do beneficiário, da composição corporal do beneficiário, e do modo particular de administração. Por exemplo, uma formulação pretendida para administração oral por beneficiários humanos poderá contar entre cerca de 50 e cerca de 1200 mg de agente misturado com uma quantidade adequada e conveniente de material veiculo a qual poderá variar desde cerca de 5 até cerca de 95 porcento da composição total. As formas unitárias de dosagem poderão tipicamente conter fármaco em quantidades de 50, 100, 200, 300, 400, 600 ou 800 mg. Numa forma de realização, a composição farmacêutica de libertação imediata compreende entre cerca de 50 e cerca 15 ΡΕ1331972 de 1200 mg do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização preferida, a composição farmacêutica de libertação imediata compreende entre cerca de 50 e cerca de 600 mg do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização ainda mais preferida, a composição farmacêutica de libertação imediata compreende entre cerca de 50 e cerca de 400 mg do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceu-ticamente aceitável. Na forma de realização mais preferida, a composição farmacêutica de libertação imediata compreende cerca de 400 mg do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. Numa forma de realização preferida, a composição de libertação imediata compreende uma cápsula ou comprimido. Na forma de realização mais preferida, a formulação farmacêutica de libertação imediata compreende um comprimido.

Noutro aspecto, esta invenção providencia uma composição de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável possuindo um carregamento de fármaco de 60% a 90% em peso baseado no peso da composição.

Num aspecto adicional, esta invenção providencia um comprimido de libertação imediata compreendendo 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que o com- 16 ΡΕ1331972 primido compreende entre cerca de 60% e cerca de 70% de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em peso. O comprimido de libertação imediata poderá compreender cerca de 65% de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em peso.

Entender-se-á, contudo, que o nivel de dose especifico para qualquer paciente em particular irá depender de uma variedade de factores incluindo a idade, peso corporal, saúde geral, sexo, dieta, altura da administração, taxa de excreção, combinação de fármaco e o tipo e a gravidade da doença particular sob terapia. Para muitos pacientes, uma dosagem de uma vez por dia varia de entre cerca de 200 e cerca de 1200 mg por dia, preferencialmente entre cerca de 200 e cerca de 400 mg por dia, mais preferencialmente é indicado cerca de 400 mg por dia.

Para terapia de longo prazo, tal como no tratamento de doenças crónicas incluindo artrite reumatóide, osteoartrite, doença de Alzheimer, ou profilaxia do cancro do cólon, é indicada uma dosagem diária de uma vez por dia de entre cerca de 200 e cerca de 1200 mg por dia, preferencialmente entre cerca de 200 e cerca de 800 mg por dia ou entre cerca de 200 e cerca de 600 mg por dia, mais preferencialmente entre cerca de 200 e cerca de 400 mg por dia. Mais particularmente, para o tratamento de osteoartrite, é preferida uma dosagem de cerca de 200 e cerca de 400 mg por dia, enquanto que para o tratamento da artrite 17 ΡΕ1331972 reumatóide, é preferida entre cerca de 400 e cerca de 1200 mg por dia. Para o tratamento de indicações não crónicas tais como cefaleia ou dilatação e dor pós operatória, é preferida entre cerca de 200 e cerca de 400 mg por dia. A invenção providencia num aspecto adicional um comprimido altamente comprimido com um carregamento elevado de fármaco. O comprimido poderá ser de pequena dimensão e.g., 10 a 20 mm de diâmetro, preferencialmente 15 a 20 mm, mais preferencialmente 17 a 18 mm; 5 a 10 mm de largura, preferencialmente 6,5 a 7,5 mm. A espessura do comprimido é desde 4 a 8 mm, preferencialmente 4,5 a 6,5 mm, mais preferencialmente 5,8 mm. São utilizadas forças de compressão de entre 10 a 20 kilo Newtons para preparar o comprimido sujeito a compressão. Os benefícios deste carregamento de fármaco elevado incluem disponibilidade biológica elevada, caracteristicas de libertação e conformidade. A embalagem do medicamento compreende uma composição e instruções impressas indicando que uma ou mais composições farmacêuticas compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6-fluoro-anilino)fenilacético ou um seu sal far-maceuticamente aceitável sejam administradas oralmente uma vez por dia.

Seguidamente é uma descrição em termos somente de exemplo das composições da invenção. 18 ΡΕ1331972

Exemplo 1: Preparação da Formulação

Tabela 1

Ingrediente Quantidade por 200 mg de lote de comprimidos (kg) Núcleo de Granulação Substância fármaco ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6- fluoro-anilino)fenilacético 50** Celulose microcristalina, NF (PH 101) 12,85 Mono-hidrato de lactose, NF 11,65 Croscarmelose de sódio, NF 1 Povidona, USP 4 Dióxido de titânio, USP 2 Água, purificada***, USP 20,375 Fase extra-granular Celulose microcristalina, NF (PH 102) 13 Croscarmelose de sódio, NF 3 Dióxido de titânio, USP 2 Estearato de magnésio, NF 0,5 Revestimento Opadry branco 2,801**** Opadry amarelo 2,0**** Opadry vermelho 0,4**** Opadry preto 0,0504”’* Água, purificada , USP 29, 758**** 0 peso da substância fármaco é tomado com referência à substância seca (100 porcento) com base no valor do ensaio (factorização). A diferença no peso é ajustada pela quantidade de celulose microcristalina utilizada.

Removido durante o processamento.

Inclui um excesso de 50% para perdas durante o processo de revestimento. A tabela 1, acima, exibe a fórmula para um lote de aproximadamente 250 000 comprimidos revestidos com filme 19 ΡΕ1331972 de libertação imediata de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. Para fabricar os comprimidos, o dióxido de titânio é disperso em água, seguido pela adição de povidona e misturando durante 20 minutos para fabricar uma suspensão de povidona/dióxido de titânio. A substância fármaco, lactose, celulose microcristalina, e croscarmelose são misturados num misturador de corte elevado (e.g., a Collette Gral) durante 5 minutos para formar uma mistura de fármaco. A mistura de fármaco é granulada no misturador de corte elevado com a suspensão de povidona/dióxido de titânio. A suspensão é bombada a uma taxa de 3 kg/min na mistura de fármaco. A mistura resultante é misturada uns 90 segundos adicionais após toda a suspensão ser adicionada. A granulação húmida é seca num secador de leito fluido, usando uma temperatura de ar de entrada de 50°C. A água residual alvo é 3,5% (com um intervalo admissível de 2,5 -4,5 %) . A granulação seca é passada através de um peneiro utilizando um moinho (oscilador) e um peneiro de malha 30. Os passos prévios são repetidos para fabricar uma segunda granulação. A fase extra granular de dióxido de titânio é passada através de um peneiro manual de malha 60. As granulações secas são misturados com a fase extra-granular de celulose microcristalina, croscarmelose de sódio e dióxido de titânio num misturador de duplo tambor durante 300 revoluções para formar uma penúltima mistura. O estearato de magnésio é passado através de um peneiro manual de malha 60 e é misturado com a penúltima mistura 20 ΡΕ1331972 num misturador de duplo tambor durante 50 revoluções para formar uma mistura aglomerante. A mistura aglomerante é comprimida em comprimidos utilizando uma prensa de comprimidos e punções ovais.

Os pós de revestimento (Opadry) são misturados com água purificada para formar uma suspensão de revestimento de 15% p/p. Os comprimidos são revestidos com filme com a suspensão de revestimento num cadinho de revestimento utilizando uma temperatura de ar de entrada de 60°C a 75°C. A Tabela 2 exibe os teores de um comprimido revestido por filme de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenil-acético de 200 mg.

Tabela 2

Ingrediente Quantidade teórica [mg] Função Núcleo Substância fármaco ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6- 200 Substância fluoro-anilino)fenilacético activa Celulose microcristalina (PH 101) 51, 4 Enchimento Lactose 46,6 Enchimento Povidona 16 Aglutinante Dióxido de titânio 8 Cor Croscarmelose de sódio 4 Desintegrante Núcleo Agua, purificada* Q.B. Líquido de granulação Fase Extragranular Celulose microcristalina (PH 102) 52 Enchimento Croscarmelose de sódio 12 De s integrante 21 ΡΕ1331972 (continuação)

Ingrediente Quantidade Função teórica [mg] Dióxido de titânio 8 Cor Estearato de magnésio 2 Lubrificante Peso de núcleo 400 Revestimento Opadry branco (00F18296) 7,4676 Cor Opadry amarelo (00F12951) 5,3312 Cor Opadry vermelho (00F15613) 1,0668 Cor Opadry preto (00F17713) 0,1344 Cor Água, purificada * Q.B. Solvente de Revestimento Peso total 414 * removida durante o processamento

Adicionalmente, as formulações de comprimido, poderão conter álcool 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanili-no)benzílico e/ou ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) benzóico numa quantidade entre cerca de 0,01 e 2% em peso, mais especificamente entre cerca de 0,1 e 1%. Assim, numa forma de realização adicional a presente invenção é direccionada para uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f luoroanilino) fenilacético e entre 0,01 e 2% em peso de álcool 5-meti1-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzilico.

Exemplo 2: Actividade do ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético em seres humanos E realizado um teste (o estudo) em grupo paralelo controlado por placebo duplamente simulado duplamente cego aleatório multicêntrico de quatro semanas de quatro regimes 22 ΡΕ1331972 de dosagem de ácido 5-metil-2-(2'-chloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético em pacientes com osteoartrite primária do joelho ou anca, utilizando diclofenac como um comparador. Os pacientes são masculinos e femininos, de 18 a 75 anos de idade, possuem um diagnóstico clinico e radiológico de osteoartrite do joelho ou anca como definido pelos critérios da American College of Rheumatology, e têm uma intensidade de dor de pelo menos 40 mm (Escala Analógica Visual) na articulação afectada antes do rastreio para inclusão no estudo. 584 pacientes são seleccionados aleatoriamente para receber quer 50, 100, ou 200 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou 75 mg de diclofenac administrado oralmente duas vezes ao dia, ou 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético administrado oralmente uma vez ao dia, ou placebo. O fármaco e o placebo são administrados em cápsulas. O comparador, diclofenac, é um comprimido de libertação prolongada que é sobre-encapsulado para coincidir com o placebo. A duração do tratamento é de 28 dias.

Os testes farmacocinéticos são realizados em 52 dos pacientes quem receberam o ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. As amostras de sangue são tomadas a 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 e 6 horas após a administração de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético. As concentrações no plasma de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético são medidas por ensaio de LC/MS com um limite de quantificação de 10 ng/ml. Cmax e tmax AUC (0-6) são determinados para o dia 1 e Cmaxss e tmaxss AUCtss, Cminss, Cavss, flutuação através do pico (PTF) e CI/F 23 ΡΕ1331972 a estado estacionário são determinados no dia 28. 0 parâmetro de eficácia primária é a maior dor experimentada durante as 24 horas anteriores num VAS de 100 mm. A Figura 1 é um gráfico de AUCt no dia 28 do estudo versus a dose. A Figura 2 é um gráfico de Cmax no dia 2 8 do estudo versus dose nos grupos de dosagem diária de duas vezes. A Figura 3 é um gráfico de barras de concen trações mínimas no plasma de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético no dia 28 do estudo. A Figura 4 é um gráfico da média das concentrações no plasma de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético versus tempo no dia 28 do estudo. A Figura 5 é um gráfico da média dos resultados de VAS versus tempo no dia 0 do estudo. A Figura 6 é um gráfico da média dos resultados de VAS versus tempo no dia 28 no estudo. A Figura 7 é um gráfico dos resultados de VAS médios típicos versus concentrações no plasma de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético no grupo de dosagem diária de 400 mg de uma vez. A Figura 8 é um gráfico de variação dos resultados de VAS a partir da maior dor nas 24 horas anteriores versus AUC no dia 28 do estudo. 24 ΡΕ1331972

Seguindo a administração oral múltipla de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético a pacientes com osteoartrite a doses de 50, 100, e 200 mg duas vezes ao dia e 400 mg uma vez ao dia, existe um aumento proporcional à dose em AUC e Cmax no dia 28 (Figuras 1 e 2 e Tabela 3) . O Cmax do grupo de 400 mg foi semelhante ao do grupo de 200 mg duas vezes ao dia no estado estacionário (Tabela 3) .

Tabela 3 DIA 0 DIA 28 Dose (mg) 0« Wh) Qflí traxfh) aiXk AUÇ CLg/F (ng/ml) (ng h/ml) (ng/ml) (ng b/ml) (ng h/ml) (1/h) 50 bid 9141 26821 2,0 íooat 2,0 280¾ 366¾ 15,¾ 340 960 (0,5:6,0) 590 (1,0:3,0) 1210 1290 4,7 100 bid 178¾ 522¾ 2,5 186¾ 2,0 600¾ 809¾ 13,¾ 600 1810 (1,0:4,0) 630 (0,5:4,0) 1890 2730 3,3 200 bdd 420¾ 1173¾ 3,0 437¾ 2,0 1108S1 1402¾ 15,¾ 2160 3570 (0,5:4,0) 3100 (1,0:3,5) 3024 3220 3,5 400 φ 55361 174¾ 3,0 478¾ 2,0 1531¾ 2575¾ 17,41 5280 5280 (1,1:4,1) 2640 (1, Q±4,0) 5590 9200 6,1

As concentrações mínimas no plasma de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético são mostradas na Figura 3. Os valores mínimos observados nos grupos duas vezes ao dia aumentam aproximadamente em proporção à dose, e.g., os mínimos no grupo de 400 mg uma vez ao dia é semelhante ao mínimo no grupo de 50 mg duas vezes ao dia (ver também a Figura 4) . A tmax ocorre, tipicamente, de 2 a 3 horas. AUCo-6 é semelhante no dia 0 e no dia 28 (Tabela 3) sugerindo que o ácido 5-metil-2-(2' - 25 ΡΕ1331972 cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético atinge o estado estacionário no plasma rapidamente. Os gráficos de resultados de dor de VAS são traçados versus tempo após a dose, no dia 0 do estudo (Figura 5) e no dia 28 (Figura 6) . No dia 0 do estudo, em cada grupo de dosagem, excepto no placebo, existe uma redução no resultado de VAS com o tempo que atinge um máximo a cada 4 ou 6 horas após a dose. No dia 28 todas os grupos de dose exibem um aumento na variação de VAS a partir da linha de base, e os valores médios de todos os grupos de dose activos são melhores que o placebo. Contrariamente aos dados do dia 0, os resultados de VAS no dia 28 são relativamente constantes com respeito ao tempo de após a dose. Não surpreendentemente, dada a variabilidade nas medidas de dor de VAS, não é prontamente aparente uma resposta à dose. Contudo, a dose de uma vez ao dia de 400 mg originou as melhores médias de resultados na totalidade do periodo de medida. A Tabela 4 resume os resultados de VAS nos dias 7, 14, e 28.

Tabela 4

Linha de base Dia 7 Dia 14 Dia 28 50 mg bid 66,9 (14,0) -19,5 (19,1)* -22,6 (20,9)* -28, 6 (24, 0)* 100 mg bid 64,7 (14,3) -19,2 (21,6)* -21,2 (22,6)* -26,3 (23, 4)* 200 mg bid 67,0 (13,0) -22,0 (20,8)* -24,1 (22,8)* -29, 6 (26,8)* 400 mg bid 66,9 (13,0) -26,0 (22,4) *a, b -27,5 (23,8)* -33,2 (24, 8)* diclofenac/75 mg 66,1 (13,7) -27,9 (22,4)*a,b,c -30,4 (23,0)*,a,b,c -31,8 (25,0)* placebo 67,9 (12,7) -9,7 (17,6) -13,7 (22,1) -17,7 (24,5) *p<0,05 vs placebo num dado momento; a, p<0,05 vs 50 mg bid; b, p<0,05 vs 100 mg bid; c, p<0,05 vs 200 mg bid 26 ΡΕ1331972

No dia 0, um gráfico de concentração no plasma média versus a variação média em VAS a partir da linha de base utilizando uma dose de uma vez ao dia de 400 mg resulta numa curva de histerese no sentido contra o dos ponteiros do relógio (Figura 7) . Sem estar ligado por teoria, um tal fenómeno pode resultar da acção do fármaco num efeito compartimento. No dia 28 o resultado de VAS é relativamente constante durante o período de amostragem, e assim parece não haver relação directa entre a concentração no plasma e o efeito. Uma dose de uma vez ao dia de 400 mg de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacático origina o mesmo ou melhor alívio da dor como 200 mg duas vezes ao dia. A representação da medida da dor de VAS durante as 24 horas prévias (ponto final primário) no dia 28 versus a exposição durante 24 horas origina uma correlação positiva com r2 de 0,12 (Figura 8).

Exemplo 3: Carregamento de fármaco de 400 mg de altamente comprimido

Para desenvolver uma composição de agente activo com um carregamento elevado de 400 mg de fármaco, são avaliados em paralelo processos de granulação de corte elevado e de granulação por pulverização. A substância fármaco é granulada com uma solução de povidona. São utilizadas concentrações de povidona de 4% (carregamento de fármaco de 96%) e 8% (carregamento de fármaco de 92%) . As granulações são secas e moídas através de uma malha 20 (0,84 mm) (ver: Remington: The Science and Practice of 27 ΡΕ1331972

Pharmacy, Nineteenth edition, Volume II, p. 1606). As porções de grânulos que são retidos na malha 60 (0,25 mm) e na malha 80 (0,175 mm) são misturados e comprimidos numa prensa carver. É utilizada uma ferramenta redonda de 11 mm de face plana com aresta biselada e são aplicadas forças de compressão variando desde 2 a 10 KN (Kilo newtons) para gerar um perfil de compressão. É avaliado o aumento na resistência à tracção por determinação da dureza dos compactos por esmagamento. Aumentando a força de 2 KN para 10 KN resultou compactos mais duros com resistências à tracção variando desde 78 N (Newtons) até 137 N. As avaliações são realizadas em duplicado. A resistência à tracção de compactos granulados com 8% de povidona é ligeiramente superior à de compactos granulados com 4% de povidona. Contudo, não existe diferença significativa nos valores de dureza observados entre grânulos que são feitos com quer granulação por pulverização ou granulação por corte elevado. São conduzidas experiências adicionais através do processamento destas granulações em formulações realizáveis e é avaliada a compressibilidade. São avaliados três níveis diferentes de carregamento de fármaco. São estudados os carregamentos de fármaco usando 85%, 75%, e 65% de activo. Isto é realizado para ambos os processos de granulação por corte elevado e por pulverização. A substância fármaco é granulada com uma solução de povidona. A granulação é seguidamente seca e moída. Os componentes seguintes são adicionados aos grânulos moídos como pós excipientes: 28 ΡΕ1331972 celulose microcristalina (PH 102), croscarmelose de sódio, e estearato de magnésio. As misturas são comprimidas numa prensa Beta utilizando ferramentas de tamanhos apropriados e é estudada a compressibilidade.

Inicialmente é avaliado o fármaco mais altamente carregado a 85% de activo. Os perfis de compressão que são gerados demonstram que o processo de granulação de elevado corte resulta em comprimidos mais duros com forças aplicadas crescentes. As forças de compressão superiores a 12 quilonewtons (KN) causam laminação dos comprimidos com 85% de activo. Em comparação, é observada laminação a forças superiores a 9 KN para o lote de granulação por pulverização. Ambas as formulações com carregamento de 85% de fármaco resultam em valores de friabilidade elevados com excesso de 2% após 200 gotas. A friabilidade é uma medida da fragilidade dos comprimidos, e é medida pelo peso dos comprimidos antes e depois terem sido sujeitos a "queda", e dividindo a diferença entre o peso do comprimido depois da queda e o peso do comprimido antes da queda e multiplicando por 100. A friabilidade é medida utilizando um friabilitor, que é um tambor rotativo que, a cada revolução, deixa cair os comprimidos do seu interior a uma distância de 6 polegadas. Tipicamente, são usados cerca de 20 comprimidos para cada teste de friabilidade. A friabilidade aceitável é definida como inferior a 1%. Concordantemente, a compressibilidade não é satisfatória a carregamentos de fármaco de 85%. 29 ΡΕ1331972 É avaliado o carregamento de fármaco a 75% e 65% de activo. 0 lote de corte elevado possui melhor compres-sibilidade que o lote de granulação por pulverização nas forças aplicadas. Os comprimidos laminam por esmagamento à força de 16 KN para o processo de corte elevado como comparado com a laminação à força de 12 KN para o lote de granulação por pulverização. Embora os valores de friabilidade sejam ainda inaceitavelmente elevados após 500 gotas, os dados destas experiências sugerem que o carregamento de fármaco com 65% pode originar comprimidos com propriedades de compressão satisfatórias. A granulação de corte elevado com carregamento de 65% de fármaco é selec-cionada para desenvolvimento de formulação adicional. A avaliação de formulações de comprimidos de 400 mg foi baseada num peso unitário de núcleos de 615 mg contendo 400 mg de substância fármaco, que é carregada com 65,04% de fármaco, com povidona como um aglomerante. O desintegrante (croscarmelose de sódio) é dividido igualmente em porções intragranulares e extragranulares. A porção extragranular desintegra os comprimidos em grânulos e a porção intragranular reduz os grânulos a partículas ainda mais finas, facilitando a dissolução e libertação. O enchimento, celulose microcristalina (PH 102) é adicionado extragranularmente como é o estearato de magnésio, que é utilizado como um lubrificante. São estudados três factores de formulação a três níveis diferentes e são avaliadas cinco respostas. Esses são mostrados na Tabela 5. 30 ΡΕ1331972

Tabela 5 Variáveis e respostas da formulação.

Factores Níveis Respostas Aglomerante (Polivinilpirrolidona, Povidona K30) Desintegrante (croscarmelose de sódio, 4%, 6%, 8% Compre ssibilidade Ac-Di-Sol) 2%, 4%, 6% Força de Ejecção Lubrificante (Estearato de Magnésio) 0,5%, 1%, 1,5% Friabilidade (500 gotas) Tempo de desintegração Taxa de dissolução

Os comprimidos são formulados misturando primeiro o aglomerante polivinilpirrolidona com água, seguido pela adição da substância fármaco COX189 e croscarmelose de sódio à solução de povidona. Esta mistura é granulada num misturador Gral. A granulação resultante é seca num secador de leito fluidizado, e é peneirada sobre um peneiro de malha 18 oscilante. A celulose microcristalina (Avicel PH-102, NF) é misturada com croscarmelose de sódio e a mistura resultante é peneirada sobre um peneiro de malha 18. A mistura peneirada é misturada com a granulação seca de polivinilpirrolidona, peneirada, substância fármaco, e croscarmelose de sódio. A mistura resultante é seguidamente misturada com estearato de magnésio que foi peneirada através de um peneiro de malha 18. A mistura resultante é seguidamente comprimida numa prensa de comprimidos. Um planeamento experimental do oitavo ensaio é gerado com dois ensaios duplicados (ensaio 7 e 8) . A tabela 6 mostra os ensaios experimentais. ΡΕ1331972 31

Tabela 6 Ensaios experimentais

Experiência Aglutinante (%) Desintegrante (%) Lubrificante (%) 1 4 6 1 2 8 2 1 3 7,5 2 1,5 4 4,5 6 0,5 5 8 2,5 0,5 6 4 5,5 1,5 7 6 4 1 8 6 4 1 AS seguintes condiçoes dos processos são mantidas semelhantes para todas as oito experiências . Estas incluem: Equipamento: Misturador Gral de 10 L, secador GPCG-1, moinho Frewitt, misturador 4 Qt V, Prensa Beta

Quantidade de água: 18,5% da soma dos pesos da substância fármaco, croscarmelose de sódio e povidona.

Taxa de adição de aglomerante: 3 minutos e 30 segundos para todos os lotes

Tempo de granulação: entre 30 segundos e 2 minutos

Temperatura de secagem: 50°C Humidade residual: 0,5 a 2% (% LOD)

Tamanho de malha: padrão US 18 (1,0 mm)

Ferramentas usadas em comprimidos: Ovaloide 17 X 6,7 mm com NVTRD gravado num dos lados e 984 no outro lado. 32 ΡΕ1331972

Prensa de comprimidos: Prensa Beta com grelha de alimentação por gravidade

Velocidade da prensa de comprimidos: 75-80 RPM

Os comprimidos são comprimidos a várias forças para gerar perfis de compressão. As forças de compressão e de ejecção são monitorizadas durante a compressão utilizando uma prensa de comprimidos instrumentalizada. A friabilidade, o tempo de desintegração e dissolução dos núcleos são também avaliados. A Tabela 7 mostra os dados à força 13-16 KM para as oito experiências.

Tabela 7 Dados de caracterização física de comprimidos para os ensaios experimentais.

Força de compressão (KN) Dureza (Kp) Força de Ejecção (N) DT mins: segs Dissolução aos 15 min (%) Dissolução aos 60 min (%) Friabilidade (%) 14,9 19,9 590 1:48-2:42 81,9 93,4 1,26 14,8 17,0 546 9:30-10:18 73, 7 85,1 1,30 14,5 18,1 511 8:32-10:13 73,1 83,9 1,03 15,2 19,1 648 3:05-3:50 81,8 89,5 0,90 14,6 19,2 583 8:45-9:20 67,5 87,0 0,40 13,9 17,1 542 2:07-2:28 74,6 90,0 2,45 13,9 19,0 526 5:15-5:58 75,6 90,1 1,02 13,6 17,9 516 4:47-5:32 78,5 87,6 0,83 A friabilidade é medida após 500 gotas, e o padrão de dissolução aceitável é 70% dissolvido em 60 minutos. É observado que o aglomerante e o desintegrante tinham um efeito significativo no tempo de desintegração, dissolução, dureza e forças de ejecção. Não obstante os 33 ΡΕ1331972 diferentes níveis de aglomerante e desintegrante, todos os lotes passam o teste de dissolução (ponto Q de 70% de fármaco libertado em 60 minutos). Os níveis de lubrificante tinham um efeito significativo na friabilidade após 500 gotas, mas não tinham um efeito significativo nas forças de ejecção. Para optimização adicional, a friabilidade é optimizada como esta resposta é considerada a mais crítica para o sucesso de um aumento de escala e desenvolvimento de um comprimido revestido robusto. É atingida a friabilidade inferior a 1% (preferencialmente à volta de 0,4 - 0,6%) após 500 gotas para optimização. A Tabela 8 lista os constrangimentos aceitáveis nas propriedades dos comprimidos .

Tabela 8 Constrangimentos nas propriedades dos comprimidos

Respostas Constrangimentos Friabilidade Entre 0,1% e 0,6% Dureza Maior que 15 Kp Tempo de desintegração Inferior a 9 minutos Dissolução (após 15 minutos) 75% do fármaco libertado em 15 minutos Força de ejecção Inferior a 1000 N

Tabela 9 Níveis de factor optimizado e respostas previstas

Níveis de factor optimizado Respostas previstas Aglomerante 6,55 % Desintegrante 4,26% Lubrificante 0,42% Friabilidade 0,5% Dureza 19, 7 Kp Tempo de desintegração 6 minutos e 36 segundos Dissolução após 15 minutos 75% Força de ejecção 634 N 34 ΡΕ1331972

Uma formulação optimizada é fabricada com níveis de 6,55% de aglomerante, 4,26% de desintegrante, e 0,42% de lubrificante, que originaram as propriedades estabelecidas na Tabela 10 abaixo.

Tabela 10 Valores observados e previstos das propriedades para a formulação optimizada a uma força de compressão de 14 KN

Propriedades Observado Friabilidade 0, 72% Dureza 18,3 Kp (17,4 - 19,4) Força de ejecção 688 N Tempo de desintegração (min:seg) 6:54 - 7:28 Dissolução após 15 minutos 75,5% A formulação optimizada é adicionalmente sujeita a esforço para friabilidade através do aumento da concentração de lubrificante para 0,75%. Dureza, tempo de dissolução e desintegração não são afectados pelo aumento da concentração de lubrificante. Contudo, a friabilidade é superior à força de compressão de 14 KN. Aumentando a força de compressão para 16 KN resulta numa friabilidade aceitável (0,47%). A formulação optimizada é exibida na Tabela 11, com informação acerca das percentagens p/p, mg/dose e kg/ lote de 50 000 comprimidos. Baseado nos dados do desenvolvimento dos lotes, menores variações nas 35 ΡΕ1331972 concentrações de excipientes não irão afectar os atributos globais do produto.

Tabela 11 Composição de formulação optimizada % p/p Componente Mg/dose Kg/lote Granulação 65,04 Substância fármaco COX189 400,00 20,00 2,15 Croscarmelose de sódio, NF (Ac-Di-Sol) 13,22 0,661 6,60 Povidona K30, USP 40,59 2,029 18,12 Agua purificada, USP* Qb Qb Mistura 23,56 Celulose microcristalina, NF (Avicel PH 102) 144,90 6,066 2,15 Croscarmelose de sódio, NF(Ac-Di-Sol) 13,22 0,553 0,50 Estearato de magnésio, NF (fonte vegetal) 3,07 0,128 Revestimento de Filme 84,46 Opadry, Branco Global 00F18296 15,2028 0,2966370 14,03 Opadry, Vermelho Global 00F15613 2,5254 ,0492750, 1,51 Opadry, Preto Global 00F17713 0,2718 005303 Água purificada, USP* Qb 1,990218 Peso do Comprimido Revestido por Filme 633,00 * Não aparece no produto final. Percentagem de água adicionada utilizada para granulação baseada no peso seco da substância fármaco e croscarmelose de sódio. 0 lote é granulado como descrito acima para o desenvolvimento de lotes. A granulação é seca até uma humidade residual (% LOD) de 1,79%. 0 processo de formulação é o mesmo que para o desenvolvimento de lotes como descrito acima, excepto para o passo adicional de revestimento com Opadry no cadinho de revestimento. Os pós de revestimento (Opadry) são misturados com água purificada para fazer uma suspensão de revestimento a 15% p/p. Os comprimidos são revestidos por filme com a suspensão de 36 ΡΕ1331972 revestimento num cadinho de revestimento utilizando 60°C a 75°C como temperatura do ar de entrada. Baseado nos dados de f riabilidade, é utilizada uma força alvo de 18 KN (intervalo 16-20 KN) para comprimir o restante do lote, resultando numa friabilidade aceitável (inferior a 0,5%) e em tempos de desintegração inferiores a 5 mins. A força de ejecção é aproximadamente de 800 N na totalidade do ensaio de compressão. Isto demonstra que a mistura é lubrificada adequadamente. Não foi observado recolha/colagem nas superfícies perfuradas após 225 minutes. Assim, é conseguido um comprimido de menor tamanho com carregamento de fármaco elevado (65%) utilizando um processo de granulação de corte elevado, utilizando uma ferramenta ovaloide de 17 X 6,7 mm para obter comprimidos com caracteristicas de dureza e friabilidade aceitáveis.

Adicionalmente, as formulações de comprimidos poderão conter álcool 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanili-no)benzilico e/ou ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanili-no)benzóico numa quantidade entre cerca de 0,01 e 2% em peso, mais especificamente entre cerca de 0,1 e 1%. Assim, numa forma de realização adicional a presente invenção é direccionada para uma composição farmacêutica compreendendo uma quantidade eficaz de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-f luoroanilino) fenilacético e entre 0,01 e 2% em peso de álcool 5-meti1-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)benzilico.

Lisboa, 2 de Outubro de 2007

Claims (11)

1. ΡΕ1331972 1 REIVINDICAÇÕES 1. Utilização de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável no fabrico de um medicamento para tratamento de uma patologia ou estado dependente de ciclooxigenase-2 em que o medicamento é para administração diária de uma vez por dia.
2. 2. Utilização de acordo com a reivindicação 1 em que o medicamento é uma composição farmacêutica de libertação imediata.
3. 3. Utilização de acordo com a reivindicação 1 ou 2 em que o medicamento é para o tratamento de dor, febre, inflamação, sintomas associados a infecções virais, constipação comum, lombalgia e dor de pescoço, dismenor-reia, cefaleia, dor de dentes, entorses e distensões, miosite, nevralgia, sinovite, artrite, doenças articulares degenerativas, gota e espondilite anquilosante, bursite, queimaduras, e danos após procedimentos cirúrgicos e dentários.
4. 4. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o medicamento é uma composição compreendendo entre 60% a 90% em peso de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável. 2 ΡΕ1331972
5. 5. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o medicamento é uma composição compreendendo entre 50 e 400 mg do referido ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
6. 6. Utilização de acordo com qualquer uma das reivindicações precedentes em que o medicamento é uma composição para comprimido.
7. 7. Uma embalagem de medicamento compreendendo: (a) Uma composição farmacêutica de libertação imediata compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)-fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável, em que a composição de libertação imediata compreende uma quantidade eficaz de ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino) fenilacético para tratar uma patologia dependente de ciclooxigenase-2 durante cerca de 24 horas; e (b) instruções impressas indicando que a composição farmacêutica compreendendo ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético seja administrada oralmente uma vez por dia.
8. 8. Uma embalagem de medicamento de acordo com a reivindicação 7 em que a composição é para o tratamento de dor, febre, inflamação, sintomas associados a infecções virais, constipação comum, lombalgia e dor de pescoço, dismenorreia, cefaleia, dor de dentes, entorses e disten- 3 ΡΕ1331972 sões, miosite, nevralgia, sinovite, artrite, doenças articulares degenerativas, gota e espondilite anquilosante, bursite, queimaduras, e danos após procedimentos cirúrgicos e dentários.
9. 9. Uma embalagem de medicamento de acordo com a reivindicação 7 ou 8 em que a composição compreende entre 60% a 90% em peso de ácido 5-metil-2-(2' -cloro-6' -fluoroanilino)fenilacético ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
10. 10. Uma embalagem de medicamento de acordo com a reivindicação 7, 8 ou 9 em que a composição compreende entre 50 e 400 mg do referido ácido 5-metil-2-(2'-cloro-6'-fluoroanilino)fenilacético ou seu sal farmaceuticamente aceitável.
11. 11. Uma embalagem de medicamento de acordo com qualquer uma das reivindicações 7-10 em que a composição é um comprimido. Lisboa, 2 de Outubro de 2007