SK2902003A3

SK2902003A3 - Pharmaceutical compositions comprising 5-methyl-2(2'-chloro-6'- fluoroanilino) phenylacetic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof

Info

Publication number: SK2902003A3
Application number: SK290-2003A
Authority: SK
Inventors: Simon David Bateman; Alberto Gimona; Jurij Holinej; Jasper Huels; Sumedha Jayawardene; Argeris Jerry Karabelas; Maha Y Khaled; Anees Abdulquadar Karnachi; Lochlainn Eimear Mairin Nic; Richard Macerata; Victor Sloan
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 2000-09-11
Filing date: 2001-09-10
Publication date: 2003-10-07
Also published as: KR20030036730A; MXPA03002105A; RU2316324C2; JP2004527458A; NO20031095L; IL154238A; MY126117A; US20020061932A1; CN100490797C; CA2416771C; WO2002020090A3; WO2002020090A9; HUP0301128A2; EP1331972B1; SI1331972T1; ES2290181T3; CY1107729T1; PT1331972E; CZ2003673A3; CN1455691A

Description

Farmaceutické kompozície obsahujúce kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ

Oblasť techniky

Vynález sa týka kompozícií na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2 a spôsobov liečenia ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2.

Tento vynález sa týka najmä kompozície na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, pričom táto kompozícia je vhodná na podanie raz denne a obsahuje zlúčeninu inhibujúcu cyklooxygenázu-2, vyznačujúcu sa vysokou inhibičnou potenciou proti cyklooxygenáze-2 a vysokým stupňom špecifickosti inhibície cyklooxygenázy-2 oproti cyklooxygenáze-1. Príkladom takej zlúčeniny je kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová .

Doterajší stav techniky

Nesteroidné prozápalové činidlá sa normálne podávajú 2- až

4-krát denne. Relatívne krátky polčas účinku mnohých nesteroidných protizápalových činidiel, medzi ktoré patrí aspirín, ibuprofen, naproxen a diclofenac, má za následok, že nie je možné podanie týchto účinných látok len raz alebo dokonca dvakrát denne, ak také účinné látky nie sú formulované vo forme kompozícií s regulovaným (controlled) alebo prolongovaným (extended) uvoľňovaním účinnej látky. Relatívne vysoké dávky podané v prípade jednodenného podania konvenčných nesteroidných protizápalových činidiel by tiež mali za následok vedľajšie účinky v prípade, ak sú tieto činidlá formulované vo forme formulácií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, takže je zrejmé, že jednodenné podanie nie je možné pravdepodobne realizovať s použitím formulácie s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky.

S prekvapením sa identifikovala zlúčenina, ktorá sa môže použiť v rámci jednodenného podania, a ktorá pri tomto režime nevyvolá neprijateľnú mieru vedľajších účinkov a najmä, ktorá nevyvolá neprijateľnú mieru žalúdočných vedľajších účinkov. Medzinárodná patentová prihláška WO 99/11605, publikovaná

11. marca 1999 opisuje kyseliny 5-alkyl-2-arylaminofenyloctové a ich deriváty ako potentné selektívne inhibítory cyklooxygenázy. Prihlasovateľ teraz zistil, že kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová vykazuje prekvapujúcu kombináciu znakov, ktoré umožňujú formulovať a použiť túto zlúčeninu neočakávaným spôsobom. Táto účinná látka v prípade, ak sa podá raz denne vo forme formulácie s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v množstve v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg, výhodne v množstve v rozsahu asi 200 a asi 800 mg, výhodnejšie v množstve asi 400 mg, poskytuje účinné protizápalové liečenie v priebehu 24-hodinovej časovej periódy a to bez použitia pomocných látok a technológií umožňujúcich pozvoľné uvolňovanie účinnej látky.

Podstata vynálezu

Vynález poskytuje kompozíciu na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 obsahujúcej kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom táto kompozícia je farmaceutickou kompozíciou s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na liečenie uvedenej poruchy alebo uvedeného stavu počas asi 24 hodín.

Ďalším predmetom vynálezu je spôsob liečenia poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 u človeka, ktorého podstata spočíva v tom, že sa pacientovi, ktorý také liečenie potrebuje podá kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová alebo jej farmaceutický prijateľná sol v množstve účinnom na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas 24 hodín, pričom sa orálne podá raz denne jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyse3 linu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol.

Ďalším predmetom vynálezu je lieková súprava alebo sústava na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, ktorej podstata spočíva v tom, že obsahuje

a) jednu alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej na liečenie poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín, a

b) tlačený návod, ktorý uvádza, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú sa podáva orálne raz denne.

Všetky patenty, patentové prihlášky a ďalšie publikácie tu uvedené sú zahrnuté formou odkazu v plnom znení. V prípade konfliktu medzi predkladaným opisom a materiálom uvedeným ako odkaz je rozhodujúce znenie predkladaného opisu.

Vynález je zameraný na kompozíciu na liečenie ochorení sprostredkovaných cyklooxygenázou-2, pričom táto kompozícia obsahuje zlúčeninu inhibujúcu cyklooxygenázu-2, vyznačujúcu sa

a) vysokou inhibičnou potenciou proti cyklooxygenáze-2 meranou schopnosťou jedinej terapeutickej dávky zlúčeniny poskytnúť úlavu od osteoartritickej bolesti;

b) polčasom 3 až 6 hodín; a

c) vysokým stupňom špecifickosti inhibície cyklooxygenázy-2 oproti inhibícii cyklooxygenázy-1 meranej bunkovým testom in vitro opísaným v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605.

Jednou takouto zlúčeninou je kyselina 5-meťyl-2-(2'-chlór-6'4

-fluóranilino) fenyloctová. Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová, jej použiteľnosť a spôsoby jej syntézy sú opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605.

Teda predkladaný vynález je zameraný na kompozíciu na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2 obsahujúcu jednu alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'~ -fluóranilino)fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú soľ, pričom uvedená jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín a tlačený návod ktorý uvádza, že uvedená jedna alebo viac farmaceutických kompozícií s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú sa podáva orálne raz denne. Výhodne farmaceutické kompozície s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky neobsahujú dostatočne vo vode nerozpustné alebo polyméme zložky, ktoré by kompozícii udelili charakter kompozície s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky.

Ako je diskutované v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/11605, je skupina zlúčenín zahŕňajúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú vhodná na tíšenie bolesti a miernenie horúčky a zápalu u mnohých stavov zahŕňajúcich reumatickú horúčku, symptómy sprevádzajúce chrípku alebo iné vírusové infekcie, nachladnutie, bolesti chrbta v bedrovej a krčnej oblasti, bolesti maternice pred a pri menštruácii, bolesť hlavy vrátane migrénovej bolesti .hlavy, bolesti zubov, výrony a presilenie, zápal priečne pruhovaného svalu, neuralgiu, synovitídu, artritídu, zahŕňajúcu osteoartritídu a reumatoidnú artritídu, degeneračné kĺbové ochorenie, pakostnicovú a ankylóznu spondylitídu, burzitídu, popáleniny a poranenia po chirurgických a dentálnych zákrokoch.

Vzhľadom na vysokú účinnosť inhibície cyklooxygenázy-2 (COX-2) a/alebo selektivitu inhibície COX-2 oproti inhibícii cyklooxygenázy-1 (COX-1) je kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctová tiež použiteľná ako alternatíva ku konvenčným nesteroidným protizápalovým liečivám (NSAIDS), najmä, kde také NSAIDS môžu byť kontraindikované, ako je to v prípade pacientov trpiacich peptickými vredmi, gastritídou, regionálnou enteritídou, ulceratívnou kolitídou, divertikulitídou alebo recidívou gastrointestinálnych lézií, gastrointestinálnym krvácaním, koagulačnými poruchami, zahŕňajúcimi anémiu, ako napr. hypoprotrombinémiu, hemofíliu a ostatné krvácavé stavy (vrátane stavov týkajúcich sa zníženej alebo zhoršenej funkcie krvných doštičiek), obličkovými ochoreniami (napríklad zhoršená funkcia obličiek), alebo pacientov pred chirurgickým zákrokom alebo pacientov, ktorí berú antikoagulačné látky a pacientov náchylných na astmu indukovanú práve NSAIDS.

Farmaceutické kompozície s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na použitie v súpravách (kitoch) a pri spôsoboch podľa vynálezu môžu byť vo forme vhodnej na orálne podanie, napríklad vo forme tabliet, piluliek, pastiliek, vodných alebo olejových suspenzií, dispergovatelných práškov alebo granúl, emulzií, tvrdých alebo mäkkých kapsúl alebo sirupov alebo elixírov. Farmaceutické kompozície použiteľné v rámci vynálezu sú určené na orálne podanie a sú dávkovými formami s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky. To znamená, že farmaceutická kompozícia použitá v rámci vynálezu nemá ani farmakokinetíku ani' fyzikálne charakteristiky dávkových foriem s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky. Farmaceutická kompozícia použiteľná v rámci vynálezu sa bude v prípade, ak je v pevnej forme, rýchlo dezintegrovať alebo rozpúšťať, výhodne v priebehu jednej hodiny po podaní a podanie farmaceutickej kompozície použiteľnej v rámci vynálezu bude mať za následok rýchle stúpnutie koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j v krvnej plazme, pričom maximum tejto koncentrácie sa dosiahne v priebehu dvoch až šiestich hodin po orálnom podaní a táto koncentrácia bude rýchlo klesať v dôsledku relatívne krátkeho polčasu (3 až 6 hodín) kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fiuóraniiino) fenyloctovej .

Formulácie s nie okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, ktoré nie sú formuláciami podľa vynálezu alebo ktoré nie sú v rámci vynálezu použité, zahŕňajú medzi iným formulácie s oneskoreným („delayed”) uvoľňovaním účinnej látky a formulácie s riadeným (pozvoľným „sustained) uvoľňovaním účinnej látky. Formulácie s riadeným uvoľňovaním účinnej látky sa ďalej delia na kompozície s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky a formulácie s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky. Systémy s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky sú systémy, ktoré používajú opakované prerušované dávkovanie účinnej látky z jednej alebo viacerých jednotiek okamžite uvoľňujúcich účinnú látku zabudovaných do jedinej dávkovej formy. Príklady formulácií s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky zahŕňajú „repeat-action tablety a kapsuly a entericky potiahnuté tablety, kde sa časované uvoľňovanie dosiahne bariérovým poťahom. Formulácie s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky neposkytujú alebo neudržiavajú jednotnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, ale skôr poskytujú prerušované maximá (peaks) a minimá (troughs) koncentrácie účinnej látky v krvnej plazme, ktoré sú obe vhodne v rámci terapeutického rozsahu pre účinnú látku.

Formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky zahŕňajú formulácie, ktoré poskytujú pomalé uvoľňovanie účinnej látky v priebehu dlhšej časovej periódy. V prípade,’ ak je formulácia s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky schopná udržať konštantnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, potom je tu uvádzaná ako formulácia s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky. V prípade, ak taká formulácia neudržiava konštantnú koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme, ale udržiava koncentráciu účinnej látky v terapeutickom rozsahu počas dlhšej časovej periódy v porovnaní s časovou periódou, počas ktorej udržiava koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme formulácia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky, potom je taká formulácia tu uvádzaná ako formulácia s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky. Formulácia s regulovaným uvoľňovaním účinnej látky udržiava takto relatívne konštantnú maximálnu koncentráciu účinnej látky v krvnej plazme počas dlhšieho časového úseku, typicky počas dvanástich až dvadsiatichštyroch hodín; kompozícia podľa vynálezu to nerobí.

Typicky sú orálne dávkové formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky založené na difúznom systéme, rozpúšťačom systéme, osmotickom systéme alebo ionomeničovom systéme.

V difúznych systémoch je uvoľňovanie účinnej látky určené jej difúziou cez vo vode nerozpustný polymér. Sú dva typy difúznych systémov: zásobník, v ktorom je jadro z účinnej látky obklopené polymérnou membránou a matricový systém, v ktorom je rozpustená alebo dispergovaná účinná látka rovnomerne distribuovaná v inertnej polymérnej matrici. Typické metódy použité pre systém zásobníkového typu zahŕňajú mikrokapsuláciu častíc účinnej látky a lisovanie celých tabliet alebo častíc. Všeobecne častice potiahnuté mikrokapsuláciou tvoria systém, kde je účinná látka obsiahnutá ako v poťahovom filme tak aj v jadre mikrokapsuly. Materiály typicky používané ako vo vode nerozpustný poťah a to samotné alebo vo vzájomných kombináciách sú tvrdená želatína, metylcelulóza, etylcelulóza, polyhydroxymetakrylát, hydroxypropylcelulóza, polyvinylacetát a vosky.

Matricové systémy sa obvykle pripravia zmiešaním účinnej látky s matricovým materiálom a potom zlisovaním získanéj zmesi

I ' ’ · do tabliet. V prípade, ak sa použijú voskové matrice, potom sa účinná látka obvykle disperguje v roztavenom vosku, ktorý sa potom zmrazí, granuluje a zlisuje do jadier. Matricové systémy majú typicky základnú dávku účinnej látky potiahnutú na jadre tvorenom účinnou látkou a matricovým materiálom. Hlavnými typmi materiálov použitých pri príprave matricového systému sú nerozpustné plasty, hydrofilné polyméry a mastné zlúčeniny. Plastové matrice zahŕňajú metylakrylát-metylmetakrylát, polyvinylchlorid a polyetylén. Hydrofilné polyméry zahŕňajú metylcelulózu, hydroxypropylmetylcelulózu a sodnú sol karboxymetylcelulózy. Mastné zlúčeniny zahŕňajú vosky, medzi ktoré napr. patrí karnaubový vosk a glyceryltristearát.

Väčšina formulácií s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky rozpúšťacieho typu je tvorená buď .zapuzdreným rozpúšťacím systémom alebo matricovým rozpúšťacím systémom. Zapuzdrené rozpúšťacie formulácie sa môžu pripraviť buď potiahnutím častíc alebo granúl účinnej látky rôznymi hrúbkami pozvoľna sa rozpúšťajúcich polymérov alebo mikrokapsuláciou. Obvyklou metódou mikrokapsulácie je koacervácia, ktorá spočíva v pridaní hydrofilnej látky do koloidnej disperzie. Hydrofilná látka, ktorá poťahuje suspendované častice, sa môže vybrať z množiny zahŕňajúcej prírodné a syntetické polyméry vrátane šelaku, voskov, škrobov, acetátftalátu (alebo butyrátu) celulózy a polyvinylpyrolidónu. Akonáhle sa poťahový materiál rozpustí, je všetka účinná látka vo vnútri mikrokapsuly bezprostredne dostupná na rozpúšťanie a absorpciu, pričom uvoľnenie účinnej látky môže byť regulované hrúbkou a rýchlosťou rozpúšťania poťahu. V prípade, ak sa v mikrokapsulách, ktoré obsahujú formulácie, použijú tri alebo štyri poťahové hrúbky, potom bude účinná látka uvoľňovaná v rôznych, vopred stanovených časoch na dosiahnutie pulzného účinku s oneskoreným uvoľňovaním účinnej látky. V prípade použitia spektra hrúbok poťahov, sa dosiahne konštantnéjšia koncentrácia účinnej látky v krvnej plazme. Zapuzdrené častice môžu byť zlisované do tabliet alebo uložené v kapsulách.

Formulácie s pozvoľným uvoľňovaním účinnej látky matricového rozpúšťacieho typu sa získajú prípravou častíc obsahujúcich účinnú látku a pomaly rozpustné polyméme častice. Také častice môžu byť pripravené zmiešaním účinnej látky s polymérom alebo voskom a ochladením tejto zmesi rozstrekom, pričom vznikajú častice, alebo ochladením zmesi účinnej látky a poťahového materiálu a vedením tejto zmesi cez sito vhodnej veľkosti. Alternatívne sa môže použiť metóda vodnej disperzie, pri ktorej sa zmes účinnej látky a polyméru rozpráši alebo zavedie do vody a výsledné častice sa potom izolujú. Takto získané častice účinnej látky a polyméru sa potom zlisujú do tabliet.

Taktiež sa môžu použiť na pozvoľné uvolňovanie účinné látky formulácie založené na osmotickom gradiente. Typicky taká formulácia obsahuje membránu priepustnú pre vodu avšak nie pre účinnú látku, pričom táto membrána obklopuje jadro z účinnej látky. Membrána má malú svetlosť ôk. Voda prúdi cez túto polopriepustnú membránu, rozpúšťa účinnú látku, ktorá je potom odčerpávaná cez transportné oká membrány. Materiály, ktoré sa môžu použiť na prípravu uvedenej polopriepustnej membrány sú polyvinylalkohol, polyuretán, acetát celulózy, etylcelulóza a polyvinylchlorid.

Formulácie na okamžité uvolňovanie účinnej látky použiteľnej v rámci vynálezu sú zamýšlané na orálne použitie a môžu byť pripravené ľubovoľnou známou metódou používanou na prípravu kompozícii s okamžitým uvolňovaním účinnej látky. Také kompozície môžu obsahovať jedno alebo viac činidiel z množiny zahŕňajúcej sladidlá, aromatizované prísady, farbivá a konzervačné látky s cieľom získať farmaceutický elegantné chutné prípravky. Tablety obsahujú účinnú látku v kombinácii s netoxickými farmaceutický prijateľnými pomocnými látkami, ktoré sú vhodné na výrobu tabliet. Týmito pomocnými látkami môžu byť napríklad inertné riedidlá, ako napr. uhličitan vápenatý, uhličitan sodný, laktóza, fosforečnan vápenatý alebo fosforečnan sodný, granulačné a dezintegračné činidlá, napr. kukuričný škrob, alebo kyselina algínová, spojivá, ako napr. škrob, želatína alebo arabská guma, a mazivá, ako napr. stearát horečnatý, kyselina stearová alebo mastenec. Týmito pomocnými látkami nemôžu byť vo vode rozpustné, vo vode nerozpustné alebo pre vodu permeabilné polyméry alebo vosky v prípade, ak také vo vode rozpustné, vo vode nerozpustné alebo pre vodu permeabilné polyméry alebo vosky sú prítomné v množstve dostatočnom na to, aby formulácii udelili charakter pozvoľného uvoľňovania účinnej látky. Vo väčšine výhodných uskutočnení je kompozíciou s okamžitým uvolňovaním účinnej látky tableta.

U kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej sa prekvapujúco zistilo, že má u ľudí dostatočne dlhý čas účinku na to, aby jediná orálna dávka v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg, výhodne v rozsahu asi 200 a 800 mg a najvýhodnejšie asi 400 mg, účinnej látky vo formulácii s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky poskytla bezpečne účinné protizápalové liečenie počas 24 hodinovej časovej periódy. Bez toho, že je tu snaha viazať sa na nejakú konkrétnu teóriu, ukazujú klinické dáta, že účinok kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyioctovej na bolesť sa priamo nevzťahuje na jej koncentráciu v krvnej plazme, ale môže byť riadený koncentráciami účinnej látky v účinkovom úseku. Relatívne stabilné zníženie bolesti uvádzanej pacientmi, ktorým sa podala jediná dávka kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóraniiino)fenyioctovej, ukazuje na to, že táto odozva nie je výrazne závislá od početnosti dávkovania (napríklad dvakrát denne 200 mg proti raz denne 400 mg). Také činidlo je obzvlášť vhodné na liečenie chronických indikácií, medzi ktoré patri reumatoidná artritída a osteoartritída, ako aj Alzheimerova choroba, a na profylaxiu rakoviny kólonu, kedy sa účinná látka musí brať každý deň počas pacientovho života, vzhladom na to jednodenná dávka účinnej látky poskytuje pacientovi väčšie pohodlie ako podanie niekoľkých čiastkových dávok v priebehu dňa.

Orálna dávková hladina pre 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovú kyselinu sa pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg na pacienta a deň. V rámci výhodného uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 800 mg. V rámci výhodnejšieho uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 600 mg. V rámci ešte výhodnejšieho uskutočnenia sa účinné množstvo pohybuje v rozsahu asi 200 a asi 400 mg. V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia predstavuje účinné množstvo asi 400 mg.

Uvedené množstvo účinnej látky, ktoré môže byť kombinované s nosičovými materiálmi s cielom získať jednotkové dávkové formy, sa bude meniť v závislosti od hmotnosti príjemcu, telesnej stavby príjemcu a najmä od zvoleného spôsobu podania. Tak napríklad formulácia zamýšľaná na orálne podanie ľudským príjemcom môže obsahovať asi 50 až asi 1200 mg činidla združeného s príslušným a vhodným množstvom nosičového materiálu, ktoré sa môže meniť od asi 5 do asi 95% hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície. Jednotkové dávkovacie formy môžu typicky obsahovať účinnú látku v množstve 50, 100, 200, 300, 400, 600 alebo 800 mg. V rámci jedného uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 1200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.

V rámci výhodného uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 600 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. V rámci ešte výhodnejšieho uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky v rozsahu asi 50 a asi 400 mg kyseliny

5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli. V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia obsahuje farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. V rámci výhodného uskutočnenia je farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky tvorená kapsulou alebo tabletou.

V rámci najvýhodnejšieho uskutočnenia je farmaceutická kompozícia s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky tvorená tabletou.

V rámci ďalšieho predmetu vynález poskytuje kompozíciu kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, ktorá má obsah účinnej látky 60 až 90% hmotnostných, vztiahnuté na hmotnosť kompozície.

V rámci ďalšieho predmetu vynález poskytuje tabletu s okám12 žitým uvoľňovaním účinnej látky obsahujúcu 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli, pričom táto tableta obsahuje v rozsahu asi 60 a asi 70% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli. Tableta s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky môže obsahovať asi 65% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.

Je však samozrejmé, že špecifická hladina dávky na každého jednotlivého pacienta bude závisieť od mnohých faktorov, medzi ktoré patrí najmä vek pacienta, telesná hmotnosť pacienta, jeho celkový zdravotný stav, pohlavie pacienta, strava pacienta, čas podania, rýchlosť exkrécie, kombinácia účinných látok a typ a závažnosť liečeného ochorenia. Pre väčšinu pacientov je indikovaný dávkový rozsah asi 200 a asi 1200 mg za deň, výhodne v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň, najvýhodnejšie asi 400 mg za deň.

Pri dlhodobom liečení, akým je napríklad liečenie chronických ochorení zahŕňajúcich reumatoidnú artritídu, osteoartritídu, Alzheimerovu chorobu, alebo pri profylaxii rakoviny kólonu je indikovaná jednodenná dávka v rozsahu asi 200 a asi 1200 mg za deň, výhodne v rozsahu asi 200 a asi 800 mg za deň alebo v rozsahu asi 200 a asi 600 mg za deň, najvýhodnejšie v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň. Najmä pri liečení osteoartritídy je výhodná dávka v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň, zatiaľ čo pri liečení reumatoidnej artritídy je výhodná dávka v rozsahu asi 400 a asi 1200 mg za deň. Pri liečení nechronických indikácií, medzi ktoré napríklad patrí bolesť hlavy alebo pooperačné opuchy a bolesť, je výhodná dávka v rozsahu asi 200 a asi 400 mg za deň.

Vynález poskytuje v rámci ďalšieho predmetu vysoko zlisovanú tabletu s vysokým obsahom účinnej látky. Táto tableta môže mať malé rozmery, napríklad priemer 10 až 20 mm, výhodne 15 až mm, najvýhodnejšie 17 až 18 mm, šírku 5 až 10 mm, výhodne 6,5 až 7,5 mm. Hrúbka tablety predstavuje asi 4 až 8 mm, výhodne 4,5 až 6,5 mm, najvýhodnejšie 5,8 mm. Pri lisovaní tabliet je použitá kompresná sila v rozsahu asi 10 a 20 kN. Výhodou tejto formy s vysokým obsahom účinnej látky je zlepšená biodostupnosť, zlepšené uvoľňovacie charakteristiky a zlepšené pohodlie pacienta.

Liekové balenie alebo zostava alebo súprava obsahuje kompozíciu a tlačený návod, ktorý upozorňuje na to, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol sa podáva orálne raz denne.

V nasledujúcej časti opisu je vynález bližšie objasnený pomocou jeho konkrétnych príkladov, pričom tieto príklady majú len ilustračný charakter a nijako neobmedzujú rozsah vynálezu, ktorý je jednoznačne vymedzený definíciou patentových nárokov a obsahom opisnej časti.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Príprava formulácie

Tabuľka 1

Zložka	Množstvo (kg) pre šaržu 200 mg tabliet
JADRO
GRANULÁCIA
Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová	50**
Mikrokryštalická celulóza, NF (PH 101)	12, 85
Monohydrát laktózy, NF	11,65
Sodná soľ kroskarmelózy (croscarmel- lose), NF	1

Povidón, USP	4
Oxid titaničitý, USP	2
Purifikované voda***, USP	20,375
EXTRAGRANULÁRNA FÁZA
Mikrokryštalická celulóza, NF (PH 102)	13
Sodná soľ kroskarmelózy (croscarmellose) , NF	3
Oxid titaničitý, USP	2
Stearát horečnatý, NF	0,5
POŤAH
Beloba Opadry	2,801****
Žlť Opadry	2,0****
Červeň Opadry	Q _z 4 * * * *
Čerň Opadry	0,0504****
Purifikovaná voda***, USP	29,758****

**) hmotnosť účinnej látky sa vzťahuje na sušinu (100%), stanovené na základe stanovenej hodnoty (faktorizácia); rozdiel hmotnosti je upravený množstvom použitej mikrokryštalickej celulózy;

***) odstránená v priebehu spracovania;

****) zahrnutý 50% prebytok s cieiom vyrovnať straty, ku ktorým dôjde v priebehu procesu poťahovania.

Uvedená tabulka 1 ukazuje zloženie šarže na získanie asi

250 000 filmom potiahnutých tabliet s okamžitým uvoľňovaním kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej. S cieľom získať tieto tablety sa oxid titaničitý disperguje vo vode, potom sa k získanej disperzii pridá povidón a zmes sa mieša počas 20 minút na získanie suspenzie povidón/oxid titaničitý. Oddelene sa zmieša účinná látka, laktóza, mikrokryštalická celulóza a kroskarmelóza (croscarmellose) vo vysokostrižnom mixéri (napríklad v mixéri typu Collette Gral) v priebehu 5 minút, pričom vznikne zmes účinnej látky. Táto zmes účinnej látky sa potom granuluje vo vysokostrižnom mixéri so suspenziou povidón/oxid titaničitý. Uvedená suspenzia sa pričerpá rýchlosťou 3 kg/min do zmesi účinnej látky. Výsledná zmes sa mieša ďalších 90 minút potom, ako sa pridala všetka suspenzia. Mokrý granulát sa vysuší v sušičke s fluidnou vrstvou, pričom vstupná teplota vzduchu predstavuje 50°C. Obsah zvyškovej vody predstavuje 3,5% (pri povolenom rozsahu 2,5 až 4,5%). Vysušený granulát sa preoseje s použitím mlyna (oscilátor) a sita s veľkosťou ôk 0,55 mm. Predchádzajúce stupne sa opakujú s cieľom uskutočniť druhú granuláciu.

Oxid titaničitý pre extragranulárnu fázu sa preoseje cez ručné sito s veľkosťou ôk 0,25 mm. Suchý granulát sa zmieša s mikrokryštalickou celulózou, sodnou solou kroskarmelózy a oxidom titaničitým pre extragranulárnu fázu v dvojplášťovom mixéri prevádzkovanom pri 300 otáčkach za minútu, pričom vzniká predposledná zmes. Stearát horečnatý sa preoseje cez ručné sito s veľkosťou ôk 0,25 mm a potom sa zmieša s uvedenou predposlednou zmesou v dvojplášťovom mixéri prevádzkovanom pri 50 otáčkach za minútu, pričom vzniká tabletizačná zmes. Táto tabletizačná zmes sa potom lisuje do tabliet s použitím tabletovacieho lisu a oválnych lisovníkov.

Prášky na poťahovanie (Opadry) sa zmiešajú s purifikovanou vodou, pričom vzniká 15% (hmotn./hmotn.) poťahová suspenzia. Tablety sa potiahnu filmom poťahovej suspenzie v mise na poťahovanie pri teplote vstupného vzduchu 60 až 75°C. Nasledujúca tabuľka 2 ukazuje zloženie potiahnutej 200 mg tablety obsahujúcej kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctovú.

Tabuľka 2

Zložka	Teoretické množstvo [mg]	Funkcia
JADRO
Kyselina 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová (sušina)	200	účinná látka
Mikrokryštalická celulóza	51,4	plnivo

(PH 101)
Laktóza	46, 6	plnivo
Povidón	16	plnivo
Oxid titaničitý	8	pigment
Sodná soľ kroskarmelózy	4	dezintegračné činidlo
Purifikovaná voda*	q.s.	granuiačná kvapalina
EXTRAGRANULÁRNA FÁZA
Mikrokryštalická celulóza (PH 102)	52	plnivo
Sodná sol kroskarmelózy	12	dezintegračné činidlo
Oxid titaničitý	8	pigment
Stearát horečnatý	2	mazivo
Hmotnosť jadra	400
POŤAH
Beloba Opadry (00F18296)	7,4676	farbivo
Žlť Opadry (00F12951)	5,3312	farbivo
Červeň Opadry (00F15613)	1,0668	farbivo
Čerň Opadry (00F17713)	0,1344	farbivo
Purifikovaná voda*	q.s.	poťahové rozpúšťadlo
Celková hmotnosť	414

*) odstránená v priebehu spracovania

Okrem toho môžu tabletové formulácie obsahovať 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-fluóranilino) benzylalkohol alebo/a kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) benzoovú v množstve v rozsahu asi 0,01 a 2% hmotnostné, špecifickejšie v rozsahu asi 0,1 a 1% hmotnostné. Takto sa ďalšie uskutočnenie vynálezu týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej a asi 0,01 až 2% hmotnostné 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.

Príklad 2

Účinnosť kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctovej u ľudí

Uskutočnila sa štúdia štyroch dávkových režimov kyseliny

5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctove j u pacientov trpiacich osteoartritídou kolena alebo bedrového kĺba (ide o náhodne vybraných pacientov z niekoľkých lekárskych stredísk, pričom sa paralelne uskutočňuje s kontrolnými skupinami pacientov dvojitej slepej skúšky bez použitia účinnej látky a dvojitej slepej skúšky s použitím placeba) s použitím porovnávacej účinnej látky, ktorou je diclofenac. Pacienti sú muži a ženy vo veku od 18 do 75 rokov a majú klinickú a rádiologickú diagnózu osteoartritídy kolenného a bedrového kĺbu, definovanú kritériami podľa American College of Rheumatology; títo pacienti trpia intenzitou bolesti aspoň 40 mm (vizuálna analógová škála, VAS) v zasiahnutom kĺbe pred výberom na zaradenie do tejto šrúdie. 584 pacientom sa podľa náhodilej schémy podala dávka 50 mg, 100 mg alebo 200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino)fenyloctovej alebo 75 mg produktu diclofenac dvakrát denne orálne alebo dávka 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej raz denne orálne alebo placebo. Účinná látka a placebo sa podávajú vo forme kapsúl. Porovnávací produkt diclofenac je tabletou s prolongovaným uvoľňovaním účinnej látky, ktorá je zapuzdrená, aby vyzerala rovnako ako placebo. Čas liečenia predstavuje 28 dní.

Farmakokinetika sa určuje u 52 pacientov, ktorým sa podala kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctová . . Krvné vzorky sa týmto pacientom odoberajú 0, 0,5, 1, 2, 3, 4 a 6 hodín po podaní kyseliny 5-metyl-2-(2^z-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej . Koncentrácia kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej v krvnej plazme sa meria pomocou LC/MS s determinačným prahom 10 ng/ml. Cmax a tmax AUC(0-6) sa stanoví na deň 1 a Cmax^ss a traax AUCt^ss, Cmin^ss, Cav^ss, fluktuácia maximum-minimum (peak-trough) (PTF) a Cl/F v stabilnom stave sa určí na deň 28. Primárnym parametrom účinnosti je maximálna bolesť v priebehu predchádzajúcich 24 hodín, meraná na 100 mm VAS.

Obr. 1 znázorňuje graf závislosti AUCt od dávky v deň 28 uvedenej štúdie;

obr. 2 znázorňuje graf závislosti C_max od dávky u skupiny s podaním dvakrát denne v deň 28 štúdie;

obr. 3 znázorňuje stĺpcový graf dolných plazmatických koncentrácií kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej v deň 28 štúdie;

obr. 4 znázorňuje graf závislosti strednej plazmatickej koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej od času v deň 28 štúdie;

obr. 5 znázorňuje závislosť stredného skóre VAS od času v deň 0 štúdie;

obr. 6 znázorňuje závislosť stredného skóre VAS od času v deň 28 štúdie;

obr. 7 znázorňuje graf závislosti typického stredného skóre VAS od koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6’-f luóranilino) fenyloctovej u skupiny s podaním 400 mg raz denne; a obr. 8 znázorňuje závislosť zmeny skóre VAS od najväčšej bolesti v predchádzajúcich 24 hodinách od AUC v deň 28 štúdie.

Po násobnom orálnom podaní kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej osteoartritickým pacientom v dávkach 50, 100 a 200 mg dvakrát denne a v dávke 400 mg raz denne, je možné pozorovať dávke úmerné zvýšenie AUC a C_max v deň 28 (pozri obr. 1, obr. 2 a tabulka 3) . Hodnota C_max skupiny s podaním 400 mg (qd) je rovnaká ako C_max skupiny s podaním 200 mg dvakrát denne (bid) v stabilnom stave (Tabulka 3).

Tabulka 3

	Deň 0	Deň 28
Dávka (mg)	Cmax (ng/ml)	AUCo.e (ng h/ml)	tmax th)	Cjnac (ng/ml)	tnax ( )	AUCo-6 (ng h/ml)	AUCT (ng h/ml)	CL„/F (1/h)

50 bid	914 ±340	2682 ±960	2.0 (0.5:6.0)	1008 ±590	2.0 (1.0:3.0)	2808 ±1210	366 2±1290	15.0 ±4.7
100 bid	1787 ±600	5220 ±1810	2.5 (1.0:4.0)	1862 ±630	2.0 (0.5:4.0)	6008 ±1890	8098 ±2730	13.3 ±3.3
200 bid	4207 ±2160	11730 ±3570	3.0 (0.5:4.0)	4378 ±3100	2.0 (1.0:3.5)	11089 ±3024	14029 ±3220	15.0 ±3.5
4 00 qd	5536 ±1800	17245 ±5280	3.0 (1.1:4.1)	4788 ±2 64 0	2.0 (1.0:4.0)	15310 ±5590	25750 ±9200	17.4 ±6.1

Dolné plazmatické koncentrácie kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór—6'—fluóranilino)fenyloctovej sú graficky znázornené na obr. 3. Pozorované dolné koncentračné hodnoty u skupín s podaním dvakrát denne rastú približne úmerne dávke a dolné koncentrácie u skupiny s podaním 400 mg raz denne sú rovnaké ako dolné koncentrácie u skupiny s podaním 50 mg dvakrát denne (pozri tiež obr. 4). K t_max dochádza typicky v druhej až tretej hodine. Hodnota AUCo-e je rovnaká v deň 0 a v deň 24 (tabulka 3) , čo vedie k názoru, že kyselina 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctová v plazme dosiahne velmi rýchlo stabilný stav. Grafy závislosti skóre bolesti VAS od času po podaní dávky v deň 0 sú znázornené na obr.5 a v deň 28 na obr. 6. Pri štúdii v deň 0 dochádza v každej dávkovej skupine s výnimkou placeba k znižovaniu skóre VAS s časom, pričom maximum sa v tomto ohlade dosiahne buď 4 alebo 6 hodín po dávke. V deň 28 všetky dávkové skupiny vykazujú zvýšenie v zmene VAS od základnej línie a stredné hodnoty pre všetky účinné dávkové skupiny sú lepšie ako v prípade skupiny s podaním placeba. Na rozdiel od údajov v deň 0 sú hodnoty skóre VAS v deň 28 relatívne stále s časom po podaní dávky. Nie je prekvapujúce, že dávková odozva nie je jednoznačne zrejmá, ak ide o variabilitu pri meraní bolesti v škále VAS'. Avšak najlepšie výsledky stredného skóre v meracej perióde vykazuje skupina s podaním 400 mg raz denne. Nasledujúca tabulka 4 zahŕňa výsledky merania VAS v dňoch 7, 14 a 28.

Tabulka 4

	Základná línia	Deň 7	Deň 14	Deň 28
50 mg bid	66.9(14.0)	-19.5(19.1)*	-22.6(20.9)*	-28.6(24.0)*
100 mg bid	64.7(14.3)	-19.2(21.6)*	-21.2(22.6)*	-26.3(23.4)*

200 mg bid	67.0(13.0)	-22.0(20.8)*	-24.1(22.8)*	-29.6(26.8)*
400 mg qd	66.9(13.0)	-26.0(22.4)*a, b	-27.5(23.8)*	-33.2(24.8)*
diclofenac/75 mg	66.1(13.7)	-27.9(22.4)*a,b,c	-30.4(23.0)*a,b /C	-31.8(25.0)*
placebo	67.9(12.7)	-9.7(17.6)	-13.7(22.1)	-17.7(24.5)

*) p<0,05 verzus placebo v časovom bode;

a, p<0,05 verzus 50 mg bid;

b, p<0,05 verzus 100 mg bid;

c, p<0,05 verzus 200 mg bid.

Závislosť v deň 0 štúdie strednej plazmatickej koncentrácie od strednej zmeny VAS od základnej línie s použitím dávky 400 mg podanej raz denne rezultuje v hysteréznej slučke s orientáciou proti smeru hodinových ručičiek (obr. 7) . Bez toho, aby tu bola snaha viazať sa na nejakú určitú teóriu, môže byť tento jav dôsledkom pôsobenia drogy v účinkovom úseku. V deň 28 je skóre VAS pomerne stále v celom časovom úseku odoberania vzoriek a takto je teda možné konštatovať, že tu nie je priama závislosť medzi koncentráciou účinnej látky v plazme a jej účinkom. Dávka 400 mg kyseliny 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f Iuóraniiino)fenyloctovej podaná raz denne poskytuje rovnakú alebo Lepšiu úľavu od bolesti ako dávka 200 mg podaná dvakrát denne. Vynesenia meraní bolestí VAS v priebehu predchádzajúcich 24 hodín (primárny koncový bod) v deň 28 proti expozícii v priebehu 24 hodín poskytuje kladnú koreláciu s hodnotou r² rovnú 0,12 (obr. 8).

Príklad 3

Vysoko zlisovaná forma s obsahom účinnej látky 400 mg

S cieľom získať kompozíciu s vysokým obsahom (400 mg) účinnej látky sa paralelne vyhodnotili procesy granulácie za vysokého šmykového namáhania a granulácie postrekom. Účinná látka sa granuluje v povidónovom roztoku. Použijú sa koncentrácie povidónu 4% (obsah účinnej látky 96%) a 8% (obsah účinnej látky 92%). Granuláty sa vysušia a melú cez sito s veľkosťou ôk 0,84 mm (pozri Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 19. vydanie, zv. II, str. 1606). Podiely granúl, ktoré sa zachy21 tia na site s veľkosťou ôk 0,25 mm a na site s veľkosťou ôk

0,175 mm sa zmiešajú a zlisujú v rezbárskom lise (carver press).

Použije sa 11 mm nástroj s plochým čelom a skoseným okrajom a na vytvorenie kompresného profilu sa použijú kompresné sily 2 až kN. Zvýšenie v pevnosti ťahu sa vyhodnocuje stanovením pevnosti výliskov pri drvení. Zvýšenie kompresnej sily z 2 na i

kN má za následok vytvorenie tvrdších výliskov s pevnosťou v ťahu 78 až 137 N. Vyhodnotenie pevnosti sa uskutočňuje dvojmo. Pevnosť v ťahu výliskov granulovaných s 8% povidónu je mierne vyššia ako pevnosť v ťahu výliskov granulovaných so 4% povidónu. Avšak nie je tu žiadny významný rozdiel v hodnotách pevnosti pozorovaný medzi granulami, ktoré sa získali granuláciou postrekom a granuláciou za vysokého šmykového namáhania.

Ďalej sa uskutočnia experimenty zahŕňajúce spracovanie uvedených granulátov do príslušných formulácií, pričom sa vyhodnotí ich stlačitelnosť. Vyhodnocujú sa tri rôzne obsahy účinnej látky. Pri tejto štúdii sa použijú obsahy 85%, 75% a 65% účinne.j látky. Táto štúdia sa uskutočňuje ako na granuláciu postrekom, tak aj na granuláciu za vysokého šmykového namáhania. Účinná látka sa granuluje s povidónovým roztokom. Získaný granulát sa potom vysuší a melie. K rozomletým granulám sa vo forme tečúcich práškov pridajú nasledujúce zložky: mikrokryštalická celulóza (PH 102), sodná soľ kroskarmelózy a stearát horečnatý. Získané zmesy sa zlisujú s použitím lisu Beta s použitím nástroja vhodnej veľkosti a študuje sa stlačiteľnosť.

Najskôr sa vyhodnotí kompozícia s obsahom účinnej 'látky 85%. Použitý kompresný profil ukazuje, že granuly získané granuláciou za vysokého šmykového namáhania poskytujú tým tvrdšie tablety, čím vyššia kompresná sila sa použije. Kompresné sily vyššie ako 12 kN spôsobujú lamináciu tabliet s obsahom účinnej látky 85%. Na porovnanie je možné uviesť, že lamináciu je možné pozorovať pri kompresnej sile vyššej ako 9 kN u granulátu získaného granuláciou postrekom. Obidve formulácie s obsahom účinnej látky 85% vykazujú vysoké hodnoty drobivosti nad 2% po 20 pádoch. Drobi22 vosť je mierou krehkosti tabliet a meria sa zvážením tabliet pred a potom, ako sa vystavili „padaniu a delením rozdielu hmotnosti tablety pred padaním a hmotnosti tablety po padaní, hmotnosťou tablety pred padaním a vynásobením takto získaného podielu stomi. Drobivosť sa meria vo friabulátore, čo je otáčajúci sa bubon, ktorý pri každej otáčke nechá tablety v ňom sa nachádzajúce padať z výšky asi 15 cm. Typicky sa na každý test stanovenia drobivosti použije 20 tabliet. Prijateľná drobivosť je definovaná ako menšia ako 1%. V súlade s tým, stlačiteľnosť tabliet s obsahom 85% účinnej látky nie je uspokojivá.

Ďalej sa vyhodnotili výlisky s obsahmi účinnej látky 75% a 65%. Granulát získaný granuláciou za vysokého šmykového namáhania má pri pôsobení kompresnej sily lepšiu stlačiteľnosť ako granulát získaný granuláciou postrekom. Tablety laminujú pri kompresnej sile 16 kN v prípade procesu granulácie za vysokého šmykového namáhania a pri kompresnej sile 12 kN v prípade granulácie postrekom. Aj keď hodnoty drobivosti sú ešte neprijateľne velké po 500 pádoch, ukazujú údaje získané pri týchto experimentoch, že obsah účinnej látky 65% môže poskytnúť tablety s uspokojivými kompresnými vlastnosťami. Na ďalší vývoj formulácie sa použije proces granulácie za vysokého šmykového namáhania pri obsahu účinnej látky 65%.

Vyhodnotenie tabletových formulácii s obsahom účinnej látky 400 mg je založené na jednotkovej hmotnosti jadier 615 mg obsahujúcich 400 mg účinnej látky, čo predstavuje obsah účinnej látky 65,04% s použitím povidónu ako spojiva. Dezintegračné činidlo (sodná soľ kroskarmelózy) sa rovnomerne rozdelí do intragranulárnej a extragranulárnej časti. Extragranulárny podiel dezintegračného činidla dezintegruje tablety do granúl a intragranulárna časť dezintegračného činidla zmenšuje tieto granuly na ešte menšie častice, čím sa uľahčí rozpúšťanie a uvoľňovanie účinnej látky. Plnivo, ktorým je mikrokryštalická celulóza (PH 102), sa pridá extragranulárne rovnako ako stearát horečnatý, ktorý je použitý ako mazivo. Študujú sa tri formulačné faktory v troch odlišných hladinách a vyhodnocuje sa päť odoziev. Tieto sú uvedené v nasledujúcej tabuľke 5.

Tabuľka 5

Formulačné faktory a odozvy

Faktory	Hladiny	Odozvy
Spojivo (polyvinylpyrolidón, Povidón K30)	4%, 6%, 8%	stlačiteľnosť
Dezintegračné (sodná soľ kroskarmelózy, Ac-Di-Sol)	2%, 4%, 6%	ejekčná sila
Mazivo (stearát horečnatý)	0,5%, 1%, 1,5%	drobivosť (500 pádov)

Tablety sa formulujú tak, že sa najskôr zmieša polyvinylpyrolidínové spojivo s vodou, potom sa k povidónovému roztoku pridá účinná látka COX189 a sodná soľ kroskarmelózy. Táto zmes sa potom granuluje v Gralovom mixéri. Získaný granulát sa vysuší v sušičke s fluidným lôžkom a preoseje sa cez oscilujúce sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Mikrokryštalická celulóza (Avicel PH-102·, NF) sa zmieša so sodnou soľou kroskarmelózy a získaná zmes sa preoseje cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Táto preosiata zmes sa zmieša s preosiatym vysušeným granulátom polyvinylpyrolidónu, účinnou látkou a sodnou soľou kroskarmelózy. Získaná zmes sa potom zmieša so stearátom horečnatým, ktorý sa tiež preosial cez sito s veľkosťou ôk 0,9 mm. Výsledná zmes sa potom lisuje v tabletizačnom lise. Výsledkom je osem experimentov s dvoma replikovanými experimentami (experimenty 7 a 8). Tieto experimenty sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 6.

Tabuľka 6

Experiment	Spojivo (%)	Dezintegračné činidlo (%)	Mazivo (%)
1	4	6	1
2	8	2	1
3	7,5	2	1,5
4	4,5	6	0,5
5	8	2,5	0,5
6	4	3,5	1,5
7	6	4	1
8	6	4	1

Pri všetkých ôsmich experimentoch sa použijú nasledujúce rovnaké procesné podmienky. Tieto podmienky zahŕňajú:

aparatúry:

obsah vody:

rýchlosť pridávania spoj iva:

granulačný čas:

mixér 10L Gral, sušička GPCG-1, Frewittov mlyn, zmiešavač 4 Qt V, lis Beta;

18,5%, vztiahnuté na celkovú hmotnosť účinnej 'látky, sodnej soli kroskarmelózy a povidónu;

minúty a 30 sekúnd pre všetky šarže;

v rozsahu 30 sekúnd a 2 minútami;

teplota sušenia: 50°C;

zvyšková vlhkosť:

sito:

tabletovací nástroj:

tabletizačný lis:

rýchlosť tabletizačného lisu:

0,5 až 2% (LOD);

US štandard 18 (1,0 mm);

x 6,7 mm Ovaloid s debosovaným NVTRD na jednej strane a 984 na druhej strane; lis Beta s gravitačným prívodným rámom;

až 80 otáčok za minútu.

Na získanie kompresného profilu sa tablety zlisujú rôznymi silami. Kompresné a ejekčné sily sa monitorujú v priebehu kompresie s použitím tabletizačného lisu. Tiež sa vyhodnocuje drobivosť, dezintegračný čas a rozpúšťanie jadier. Nasledujúca tabuľka 7 ukazuje údaje pri 13 až 16 kN pre uvedených osem experimentov .

Tabuľka 7

Fyzikálne charakteristiky tabliet pre uvedených 8 experimentov

Kompresná sila (kN)	Tvrdosť (kp)	Ej ekčná sila (N)	DT min/s	Rozpustené po 15 min (%)	Rozpustené po 60 min (%)	Drobivosť (%)
14.9	19.9	590	1:48-2:42	81.9	93.4	1.26
14.8	17.0	546	9:30-10:18	73.7	85.1	1.30

14.5	18.1	511	8:32-10:13	73.1	83.9	1.03
15.2	19.1	648	3:05-3:50	81.8	89.5	0.90
14.6	19.2	583	8:45-9:20	67.5	87.0	0.40
13.9	17.1	542	2:07-2:28	74.6	90.0	2.45
13.9	19.0	526	5:15-5:58	75.6	90.1	1.02
13.6	17.9	516	4:47-5:32	78.5	87.6	0.83

Drobivosť sa meria po 500 pádoch a prijateľný rozpúšťači štandard je rozpustenie 70% v priebehu 60 minút. Je možné pozorovať, že spojivo a dezintegračné činidlo majú významný vplyv na dezintegračný čas, rozpúšťanie, tvrdosť a ejekčnú silu. Napriek rôznym obsahom spojiva a dezintegračného činidla prešli všetky šarže rozpúšťacím testom (bod Q: 70% rozpustené v priebehu 60 minút). Obsah maziva má významný vplyv na drobivosť po 500 pádoch, avšak nemá významný vplyv na ejekčnú silu. S cieľom ďalšej optimalizácie sa drobivosť optimalizuje, lebo táto odozva je považovaná za najkritickejší parameter na úspešné zväčšenie a vývoj robustnej potiahnutej tablety. Cieľom tejto optimalizácie je dosiahnuť drobivosť menšiu ako 1% (výhodne asi 0,4 až 0,6%) po 500 pádoch. Nasledujúca tabuľka 8 uvádza požiadavky kladené na prijatelné vlastnosti tabliet.

Tabuľka 8

Požiadavky na vlastnosti tabliet

Odozvy	Požiadavky
Drobivosť	v rozsahu 0,1 a 0,6%
Tvrdosť	vyššia ako 15 kp
Dezintegračný čas	kratší ako 9 minút
Rozpúšťanie (po 15 min)	75% účinnej látky uvolnené
Ejekčná sila	menšia ako 1000 N

Tabuľka 9

Optimalizované faktorové hladiny a očakávané odozvy

Optimalizované faktorové hladiny	Očakávané odozvy
Spojivo 5,55%	drobivosť 0,5%
Dezintegračné činidlo 4,26%	tvrdosť 19,7 kp
Mazivo 0,42%	dezintegračný čas 6 min 36 s,

po 15 min rozpustené 75%, ejekčná sila 634 N

Pripraví sa optimalizovaná formulácia s použitím 6,55% spojiva, 4,26% dezintegračného činidla a 0,42% maziva, pričom táto formulácia poskytuje vlastnosti uvedené v nasledujúcej tabuľke 10.

Tabuľka 10

Stanovené a očakávané hodnoty vlastností optimalizovanéj formulácie pri kompresnej sile 14 kN

Vlastnosti	Očakávané hodnoty
Drobivosť	0,72%
Tvrdosť	18,3 kp (17,4-19,4)
Ejekčná sila	688 N
Dezintegračný čas (min:s)	6:54-7:28
Rozpúšťanie po 15 minútach	75, 5%

S cieľom ďalej optimalizovať drobivosť formulácie sa zvýši obsah maziva na 0,75%. Zvýšenie obsahu maziva neovplyvní tvrdosť, rozpúšťanie a dezintegračný čas. Avšak sa dosiahne zvýšenie drobivosti pri kompresnej sile 14 kN. Zvýšenie kompresnej sily na 16 kN má za následok dosiahnutie prijateľnej hodnoty drobivosti (0,47%) .

V nasledujúcej tabulke 11 je uvedené zloženie optimalizovanej formulácie. Sú tu uvedené obsahy zložiek v hmotnostných percentách, hmotnostné diely zložiek v dávkovej forme v miligramoch a v šaržách v kilogramoch.

Tabulka 11

Optimalizované zloženie formulácie

% hmotn.	Zložka	Mg/dávka	kg/šarža
	GRANULÁCIA
65,04	Účinná látka COX189	400,00	20,00
2,15	Sodná sol kroskarmelózy,	13,22	0, 661

	NF(Ac-Di-Sol)
6,60	Povidón K30, USP	40, 59	2,029
18,12	Purifikovaná voda, USP*	c. s.	q.s.
	MIEŠANIE
23,56	Mikrokryštalická celulóza, NF (Avi- cel PH 102)	144,90	6, 066
2,15	Sodná soi kroskarmelózy, NF(Ac-Di-Sol)	13,22	0,553
0, 50	Stearát horečnatý, NF (rastlinný zdroj)	3,07	0, 128
	POTIAHNUTIE FILMOM
84,46	Global White 00F18296, Opadry	15,2028	0,296637
14,03	Global Red 00F15613, Opadry	2,5254	0,049275
1, 51	Global Black 00F17713, Opadry	0,2718	0,005303
	Purifikovaná voda, USP*	q.s.	1,990218
Hmotnosť potiahnutej tablety	633,00

*) Nie je už obsiahnutá vo výslednom produkte; percentuálny podiel pridanej vody použitej na granuláciu, vztiahnutý na hmotnosť účinnej látky a sodnej soli kroskarmelózy.

Uvedená šarža sa granuluje skôr uvedeným spôsobom. Granulát sa vysuší do dosiahnutia zvyškovej vlhkosti (% LOD) rovnej 1,79%. Proces formulácie je rovnaký ako proces opísaný skôr s výnimkou· spočívajúcou v tom, že je dodatočne zaradený stupeň poťahovania s Opadry uskutočňovaný v mise na poťahovanie. Prášky na poťahovanie (Opadry) sa zmiešajú s purifikovanou vodou do získania 15% poťahovej suspenzie. Tablety sa potiahnu touto poťahovou suspenziou v mise na poťahovanie pri vstupnej teplote vzduchu 60 až 75°C. S cieľom lisovať zvyšné šarže sa na základe údajov týkajúcich sa drobivosti použije kompresná sila 18 kN (v rozsahu 16 až 20 kN), pričom sa dosiahne prijateľná hodnota drobivosti (menšia ako 0,5%) a dezintegračný čas kratší ako 5 minút. Ejekčná sila predstavuje asi 800 N v priebehu kompresného experimentu. To demonštruje, že zmes je adekvátne lubrikovaná („lubricated). Po 225 minútach nie je možné na lisovacom povrchu lisovacieho nástroja pozorovať žiadny prilipnutý podiel. Takto je dosiahnutá menšia veľkosť tablety pri vysokom obsahu účinnej látky (65%) s použitím granulačného procesu za vysokého šmykového namáhania a 17 x 6,7 mm oválneho lisovacieho nástroja, pričom sa získajú tablety ktoré majú prijateľnú tvrdosť a drobivosť.

Okrem toho môžu tabletové formulácie obsahovať 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkohol alebo/a kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) benzoovú v množstve v rozsahu asi 0,01 a 2% hmotnostné, špecifickejšie v rozsahu asi 0,1 a 1% hmotnostné. Takto sa vynález ďalej týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej a asi 0,01 až 2% hmotnostné 5-metyl-2- (2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Kompozícia na liečenie poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, vyznačujúca sa tým, že obsahuje kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol, pričom táto kompozícia je farmaceutickou kompozíciou s okamžitým uvoľňovaním účinnej látky na liečenie uvedenej poruchy alebo stavu počas asi 24 hodín.
2. Kompozícia podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 60 až 90% hmotnostných, napríklad 60 až 70% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino)fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
3. Kompozícia podľa nároku 1 alebo 2, vyznačujúca sa t ý m, že obsahuje asi 65% hmotnostných kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
4. Kompozícia podlá niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je určená na orálne podanie raz denne.
5. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že neobsahuje dostatočné vo vode nerozpustné alebo polymérne zložky, ktoré by kompozícii udelili charakter prolongovaného uvolňovania účinnej látky.
6. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 50 až asi 1200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej alebo jej farmaceutický prijatelnej soli.
7. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 50 až asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
8. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 400 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) fenyloctove j alebo jej farmaceutický prijateľnej soli.
9. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že má formu tablety.
10. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje mikrokryštalickú celulózu, monohydrát laktózy, sodnú soľ kroskarmelózy, povidón, oxid titaničitý a stearát horečnatý.
11. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje asi 200 mg kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovej, asi 103,4 mg mikrokryštalickej celulózy, asi 46,6 mg laktózy, asi 16 mg povidónu, asi 16 mg oxidu titaničitého, asi 16 mg sodnej soli kroskarmelózy a asi 2 mg stearátu horečnatého.
12. Kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje účinné množstvo kyseliny 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) f enyloctove j a asi 0,01% až 2% hmotnostné 5-metyi-2-(2'-chlór-6'-f luóranilino) benzylalkoholu.
13. Spôsob liečenia poruchy alebo stavu závislých od cyklooxygenázy-2, vyznačujúci sa tým, že sa človeku podá kompozícia podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov.
14. Liekové balenie, vyznačujúce sa tým, že obsahuj e:

a) kompozíciu podľa niektorého z nárokov 1 až 13, a [

b) tlačený návod uvádzajúci, že jedna alebo viac farmaceutických kompozícií podľa niektorého z predchádzajúcich nárokov obsahujúcich kyselinu 5-metyl-2-(2'-chlór-6'-fluóranilino) fenyloctovú alebo jej farmaceutický prijateľnú sol sa podáva orálne raz denne.