KR101113005B1 - 비-스테로이드계 항염증성 약물 투여법 - Google Patents

Abstract

비-스테로이드계 항염증성 약물, 특히 프로피온산 유도체, 예를 들면 이부프로펜, 또는 아세트아미노펜의 투여 방법이 제공된다. 이러한 방법은 장기간에 걸쳐 개선된 치료학적 효과, 특히 통증 완화를 제공한다.

비-스테로이드계 항염증성 약물, 프로피온산 유도체, 이부프로펜, 아세트아미노펜, 통증 완화

Description

비-스테로이드계 항염증성 약물 투여법{Non-steroidal anti-inflammatory drug dosing regimen}

본 발명은 비-스테로이드계 항염증성 약물, 특히 프로피온산에 대한 신규한 투여법에 관한 것이다. 이러한 투여법은 장기간에 걸친 지속적 치료 효과를 제공한다.

통증, 염증 및 발열을 치료하기 위한 치료제로는 진통제, 소염제 및 해열제가 포함된다. 비-스테로이드계 항염증성 약물(NSAID)는 이러한 치료제 중의 한 유형이다. 이들로는 프로피온산 유도체, 아세트산 유도체, 페남산 유도체, 비페닐카보딜산 유도체, 옥시캄 및 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 선택적 NSAID가 포함된다.

프로피온산은 예를 들어 이부프로펜, 나프록센 및 케토프로펜을 포함한다. 특히 이부프로펜은 널리 사용되고 있는, 진통성 및 해열성을 가진 익히 공지된 NSAID이다. 이는 수년 동안 여러 형태의 처방없이 판매되는 의약품(over-the-counter drug)으로서 시판되어왔다. 이부프로펜은 화학적으로는 2-(4- 이소부틸페 닐)-프로피온산으로서 알려져 있다.

NSAID는 통상적으로 매일 1 내지 4회 투여되며, 이때 1일 투여량은 약 50 내지 약 2000 밀리그램, 바람직하게는 약 100 내지 1600 밀리그램, 가장 바람직하게는 약 200 내지 약 1200 밀리그램이다.

아세트아미노펜은 익히 공지된 진통제이며, 1일 투여량은 약 325 내지 약 4000 밀리그램, 바람직하게는 약 650 내지 약 4000 밀리그램이다. 아세트아미노펜은 1893년에 처음으로 반 메링(Van Mering)에 의해 의약품으로 사용되었으나, 단지 1949년 이후에야 비-처방 판매 시장에서 진통제 용도로 아스피린에 대한 효과적인 대안으로서 평판을 얻었다. APAP의 약리학은 문헌[B. Ameer et al. , Ann. Int. Med. 87, 202 (1977)]에서 검토되었다. APAP의 광범위한 사용 및 이의 제조 분량을 고려할 때, 이의 제조 및 진통제로서의 이의 용도는 당업자에게 익히 공지되어있다.

NSAID, 아세트아미노펜 및 기타 약물을 12 또는 24 시간에 걸쳐 다중 투여로 투여하는 것이 알려져 있다. 예를 들면, 동일한 양의 이부프로펜을 함유하는 다중 투여량을 12 내지 24 시간에 걸쳐 투여하는 것이 알려져 있다. 이부프로펜을 함유하는 지속적 방출 투여형이 또한 공지되어있다.

문헌{Palmisano et al., Advances in Therapy, Vol. 5, No. 4, July/August 1988]은 원발 월경통을 치료하기 위한 케토프로펜 및 이부프로펜에 관해 보고하고 있다. 상기 참조 문헌은 케토프로펜 (150 mg의 초기 투여 후, 후속적인 75 mg의 투여) 및 이부프로펜 (800 mg의 초기 투여 후, 후속적인 400 mg의 투여)의 다중 투 여에 따른 사용을 기술하고 있다.

환자의 "약물 노출"을 최소화하는 것이 유용하다. 환언하면, 최적의 유리한 치료적 효과를 제공하는 약물의 총량을 최소한으로 투여하는 것이다. 특히, NSAID 또는 아세트아미노펜과 같은 진통제를, 1일당 약물의 최소한의 총 투여량으로 최대의 완화를 제공하는 방법으로 투여하는 것이 유용하다.

본 발명에 이르러, 출원인들은, NSAID 또는 아세트아미노펜을 포유동물, 바람직하게는 사람에게 특이적인, 2 단계 투여법으로 제공하면, 공지된 투여법에 비해, 개선된 치료학적 효과, 특히 통증 완화를 얻을 수 있다는 것을 발견하였다. 특히, NSAID 또는 아세트아미노펜은 포유동물에게, 1개의 투여형 또는 2개의 투여형으로 별도로, 초기 투여한 다음, 약 3 내지 5 시간 지난 후에 제2 투여하는 식으로 제공된다. 추가적 NSAID 또는 아세트아미노펜이 제공될 필요가 없음에도, NSAID 또는 아세트아미노펜의 치료학적 효과는 놀랍게도 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6시간 동안 지속된다.

발명의 개요

본 발명은, 포유동물에게 NSAID의 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 NSAID의 제2 투여량을 제공하는 것으로 이루어진 방법으로서, NSAID의 치료학적 효과가 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6 시간 동안 지속되는 NSAID의 투여 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 포유동물에게 NSAID를 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 NSAID의 제2 투여량을 제공함을 포함하는 방법으로서, 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6시간 동안 NSAID를 추가로 제공할 필요가 없고, NSAID의 치료학적 효과가 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6 시간 동안 지속되는 NSAID의 투여 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 초기 투여한 지 약 30 내지 약 120 분 후에 포유동물 내에서 프로피온산 유도체의 제1 피크 혈장 농도를 약 25 내지 약 30mcg/mL으로 제공하고, 초기 투여한 지 약 4.5 내지 약 5.5 시간 후에 프로피온산 유도체의 제2 피크 혈장 농도를 약 15 내지 약 30mcg/mL으로 제공함을 포함하여, 12 시간에 걸쳐 포유동물에게 프로피온산 유도체를 투여하는 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 12 시간의 기간의 시초에 프로피온산 유도체를 초기 투여한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 프로피온산 유도체를 제2 투여하는 방법으로 포유동물에게 12 시간의 기간에 걸쳐 프로피온산 유도체를 제공함을 포함하며, 이때 초기 투여량은 제2 투여량의 약 2배 이상이고 상기 12 시간의 기간 동안 추가의 프로피온산 유도체가 제공되지 않는 프로피온산 유도체의 투여 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은, NSAID의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 NSAID의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시방출(delayed burst release) 부분을 포함하며, 이때 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 약 2배인 투여형을 제공한다.

또한, 본 발명은, 포유동물에게 아세트아미노펜의 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 아세트아미노펜의 제2 투여량을 제공하는 것으로 이루어진 방법으로서, 아세트아미노펜의 치료학적 효과가 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6 시간 동안 지속되는 아세트아미노펜의 투여 방법을 제공한다.

또한, 본 발명은, 12 시간의 기간의 시초에 아세트아미노펜을 초기 투여한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 아세트아미노펜을 제2 투여하는 방법으로 포유동물에게 12 시간의 기간에 걸쳐 아세트아미노펜을 제공함을 포함하며, 이때 초기 투여량은 제2 투여량의 적어도 약 2배이고 상기 12 시간의 기간 동안 추가의 아세트아미노펜이 제공되지 않는 아세트아미노펜의 투여 방법을 제공한다.

추가로, 본 발명은, 아세트아미노펜의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 아세트아미노펜의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시방출(delayed burst release) 부분을 포함하며, 이때 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 약 2배인 투여형을 제공한다.

또한, 본 발명은, 포유동물에게 비-스테로이드계 항염증성 약물의 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에 아세트아미노펜의 제2 투여량을 제공하는 것으로 이루어진 방법으로서, 당해 비-스테로이드계 항염증성 약물과 아세트아미노펜의 배합된 치료학적 진통 효과가 아세트아미노펜의 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6 시간 동안 지속되는 치료제의 투여 방법을 제공한다.

도 1은 이부프로펜 흡수 수준을 실시예 1에 보고된 다양한 투여법에 대한 시간의 함수로서 도시한다.

도 2는 통증 완화 스코어를 실시예 1에 보고된 투여법에 대한 시간의 함수로 서 도시한다.

도 3은 통증 강도 차이(PID)를 실시예 1에 보고된 투여법에 대한 시간의 함수로서 도시한다.

본원에서 사용된 "ATDAIRD"는 특정 활성 성분의 효과적인 즉시 방출 용량이 작용하는 평균 치료학적 지속기간을 의미한다. 예를 들면, 이부프로펜 또는 케토프로펜 작용의 통상적인 지속기간은 약 4 내지 약 6 시간이다. 따라서, 이부프로펜 또는 케토프로펜에 대한 ATDAIRD는 5 시간이다. 나프록센(Naproxen)의 즉시 방출 용량이 작용하는 통상적인 지속기간은 약 8 내지 약 12 시간이다. 따라서, 나프록센의 ATDAIRD는 10 시간이다. 특정 활성 성분이 작용하는 치료학적 지속기간은, 특정 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 제품의 표지 중의 투여 지침으로 부터 쉽게 결정될 수 있다.

본 발명에 유용한 NSAID는 예를 들어 1) 프로피온산 유도체 NSAID, 2) 아세트산 유도체 NSAID, 3) 페남산 유도체 NSAID, 4) 비페닐카보딜산 유도체 NSAID, 5) 옥시캄 NSAID, 6) 사이클로옥시게나제-2 (COX-2) 선택적 NSAID, 및 7) 이들의 약제학적으로 허용되는 염을 포함한다.

아세트산 유도체의 예로는 인도메타신(indomethacin), 디클로페낙( diclofenac), 설린닥(sulindac), 톨메틴(tolmetin) 등이 있다. 페남산 유도체의 예로는 메파남산, 메클로페남산, 플루페남산 등이 있다. 비페닐카보딜산 유도체의 예로는 디플루니살(diflunisal), 플루페니살(flufenisal) 등이 있다. 옥시캄의 예로는 피록시캄(piroxicam), 수독시캄(sudoxicam), 이속시캄(isoxicam), 멜록시캄(meloxicam) 등이 있다.

특히 바람직한 태양에서, NSAID는 프로피온산 유도체로 부터 선택된다. 프로피온산 유도체는, 통상적으로 직접적으로 또는 카보닐 작용기를 통해 환 시스템, 바람직하게는 방향족 환 시스템에 부착되는 유리 -CH(CH₃)COOH 또는 -CH₂CH₂COOH 또는 약제학적으로 허용되는 염 그룹, 예를 들면 -CH(CH₃)COO^-Na⁺ 또는 CH₂CH₂COO^-Na⁺을 가진 약제학적으로 허용되는 진통제/비-스테로이드계 항-염증성 약물이다.

유용한 프로피온산 유도체의 예로는 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜, 및 부클록스산(bucloxic acid)이 포함된다.

본 발명의 일 태양에서, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 케토프로펜, 플루비프로펜, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염 및 배합물이 포함된다.

바람직하게는, 프로피온산 유도체는 이부프로펜, 2-(4-이소부틸페닐)프로피온산, 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염, 예를 들면, 이부프로펜의 아르기닌, 리신 또는 히스티딘 염이다. 이부프로펜의 다른 약제학적으로 허용되는 염은 미국 특허 제4,279,926호, 제4,873,231호, 제5,424,075호 및 제5,510,385호에 기재되어있으며, 이들 문헌의 내용은 참조로서 인용된다.

아세트아미노펜은 화학식 N-(4-하이드록시페닐)아세트아미드를 가지며, 때때로 APAP로 지칭된다. APAP의 제법은 미국 특허 제2,998,450호에 기재되어있다.

본 발명에 따르면, NSAID 또는 아세트아미노펜은, 치료를 필요로 하는, 특히 통증 완화 치료를 필요로 하는 포유동물에게 장기간에 걸쳐, 바람직하게는 12 시간에 걸쳐 특이적 투여법으로 제공된다. 0 시간에, NSAID 또는 아세트아미노펜의 초기 투여량이 포유동물에게 제공, 즉 투여된다. 대략 1 ATDAIRD 후에, NSAID 또는 아세트아미노펜의 제2 투여량이 포유동물에게 제공된다. 제2 투여 후, 상기 기간의 나머지 시간 동안에 추가적 NSAID 또는 아세트아미노펜이 투여되지 않는다.

이부프로펜, 케토프로펜 또는 아세트아미노펜이 활성 성분으로서 사용되는 태양에서, 제2 투여량이 제1 투여량을 투여한 지 약 3 내지 5 시간, 바람직하게는 약 4시간 후에 제공된다. 이들 태양에서, 12 시간의 기간의 나머지 시간 동안에 추가적 이부프로펜, 케토프로펜 또는 아세트아미노펜이 투여되지 않는다.

초기 투여량은 예를 들어 약 0.10 내지 약 15 mg/kg이며, 제2 투여량은 예를 들어 약 0.05 내지 약 7.5 mg/kg이다. 일 태양에서, NSAID 또는 아세트아미노펜의 초기 투여량은 NSAID의 제2 투여량의 적어도 약 2배이다. 이부프로펜이 사용되는 본 발명의 특정 태양에서, 초기 투여량은 약 400 내지 약 800 mg, 또는 약 5 내지 약 12 mg/kg이며, 제2 투여량은 약 200 내지 약 400 mg, 또는 약 2.9 내지 약 6.0 mg/kg이다. 이부프로펜이 사용되는 본 발명의 특정 태양에서, 초기 투여량은 약 400 mg, 또는 약 5.7 mg/kg이며, 제2 투여량은 약 200 mg, 또는 약 2.9 mg/kg이다. 케토프로펜이 사용되는 다른 특정 태양에서, 초기 투여량은 약 50 내지 약 100 mg, 또는 약 0.70 내지 약 1.43 mg/kg이며, 제2 투여량은 약 25 내지 약 50 mg, 또는 약 0.35 내지 약 0.72 mg/kg이다. 아세트아미노펜이 사용되는 다른 특정 태양에서, 초기 투여량은 약 650 내지 약 1000 mg, 또는 약 9.2 내지 약 14.3 mg/kg이며, 제2 투여량은 약 325 내지 약 500 mg, 또는 약 4.5 내지 약 7.2 mg/kg이다. 또한, 초기 투여량은 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내이며, 제2 투여량 의 약 2배 수준이여, 이는 또한 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내이다.

NSAID 또는 아세트아미노펜의 치료학적 효과의 지속기간은 장기간에 걸쳐 유지된다. 특히, NSAID 또는 아세트아미노펜의 치료학적 효과의 지속기간은, 제2 투여량의 투여 후 NSAID에 대한 ATDAIRD의 적어도 약 1.2배 동안 지속된다. NSAID 또는 아세트아미노펜이 5 시간이라는 ATDAIRD를 가지는 태양, 예를 들면, 활성 성분이 이부프로펜, 케토프로펜 또는 아세트아미노펜 중에서 선택되는 태양에서, 치료학적 효과의 지속기간은 제2 투여량의 투여 후 적어도 약 6 시간 동안 지속된다. 특히 탁월한 통증 완화가 장기간, 바람직하게는 약 12 시간에 걸쳐 유지된다.

본 발명의 바람직한 태양에서, 프로피온산 유도체는, 먼저 포유동물에게 12 시간의 기간의 시초에 프로피온산 유도체의 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에, 프로피온산 유도체의 제2 투여량을 제공하는 방법으로, 12 시간의 기간에 걸쳐 포유동물에게 투여되며, 이때 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 약 2배이다. 상기 12 시간의 기간 동안에 추가적 프로피온산 유도체는 제공되지 않는다.

본 발명의 또 다른 태양에서, 아세트아미노펜은, 포유동물에게 12 시간의 기간의 시초에 아세트아미노펜의 초기 투여량을 제공한 다음, 약 3 내지 5 시간 후에, 아세트아미노펜의 제2 투여량을 제공하는 방법으로, 12 시간의 기간에 걸쳐 포유동물에게 투여되며, 이때 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 약 2배이다. 상기 12 시간의 기간 동안에 추가적 아세트아미노펜은 제공되지 않는다.

특정 태양에서, 본 발명은, 초기 투여량의 투여 후 활성 성분에 대한 ATDAIRD의 약 0.5배 내에서, 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내에서 제1 피크 혈장 농도를 제공하고, 초기 투여량의 투여 후 ATDAIRD의 약 0.8 내지 1.2 배에서, 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내에서 제2 피크 혈장 농도를 제공한다. 일 태양에서, 초기 투여량의 투여 후, ATDAIRD의 약 2 배에서 NSAID 또는 아세트아미노펜의 혈장 농도는 사용된 특정 활성 성분에 대한 공지된 치료학적 범위 이하이다.

활성 성분이 약 5 시간의 ATDAIRD를 가지는 특정 태양에서, 본 발명은 초기 투여량을 투여한 지 약 30 내지 약 120 분 후에 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내에서 제1 피크 혈장 농도를 제공하고, 초기 투여량을 투여한 지 약 4 내지 약 6.5 시간 내에 사용된 특정 활성 성분에 대한 치료학적 범위 내에서 제2 피크 혈장 농도를 제공한다. 일 태양에서, 초기 투여량을 투여한 지 약 10 시간 후에 NSAID 또는 아세트아미노펜의 혈장 농도는 사용된 특정 활성 성분에 대한 공지된 치료학적 범위 이하이다.

이부프로펜이 사용되는 특정 태양에서, 본 발명은, 초기 투여량을 투여한 지 약 30 내지 약 120 분 후에 포유동물 내에서 이부프로펜의 제1 피크 혈장 농도를 약 25 내지 약 30mcg/mL으로 제공하고, 초기 투여량을 투여한 지 약 4.5 내지 약 5.5 시간 후에 이부프로펜의 제2 피크 혈장 농도를 약 15 내지 약 30mcg/mL으로 제공한다. 일 태양에서, 초기 투여량을 투여한 지 약 10 시간 후 이부프로펜의 혈장 농도는 약 10 mcg/mL 미만이다. 또 다른 태양에서, 제2 투여한 지 약 6 시간 후에 이부프로펜의 혈장 농도는 약 10mcg/mL 미만이다.

NSAID 또는 아세트아미노펜은 각종 투여형, 예를 들면 정제 및 캡슐제와 같은 고체 투여형 또는 시럽제 및 현탁액제와 같은 액제 투여형으로 투여될 수 있다. NSAID 또는 아세트아미노펜은 또한 경피 또는 비경구로, 예를 들면 정맥내, 근육내 또는 피하로 투여될 수 있다. NSAID 또는 아세트아미노펜은 직장으로, 예를 들면 좌제로서 투여될 수 있다.

초기 투여량 및 제2 투여량은 함께 또는 별개로 투여될 수 있다. 예를 들면, 별개로 투여되면, 초기 투여량은 제1 즉시 방출 투여형으로 투여될 수 있고, 제2 투여량은 약 3 내지 5 시간 후에 제2 즉시 방출 투여형으로 투여될 수 있다.

일 태양에서, 초기 투여량 및 제2 투여량은 단일 투여형으로, 바람직하게는 단일 고체 투여형으로 투여된다. 예를 들면, 이러한 투여형은, NSAID 또는 아세트아미노펜의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 NSAID 또는 아세트아미노펜의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시 방출 부분을 포함하는 단일 투여형을 포함할 수 있다. 이러한 단일 고체 투여형은 다층 정제, 다중미립자(multiparticulate) 정제 등일 수 있다. 이는 임의로 상기 두 부분 사이에 장벽 층, 예를 들면 중합체 장벽을 포함할 수 있다. .

본원에서 사용된, "일시 방출(burst release) 양상"은 정해진 시간 사이 동안에 즉시 방출 기준을 만족시키는 방출 양상을 의미한다. 상기 정해진 시간 사이에 앞서 임의로 예정된 지연 시간이 있을 수 있다. "지연된 일시 방출(delayed burst release) 양상"은 상기 투여형으로 부터 특정 활성 성분의 투여량 또는 적어도 일부의 방출이 액체 매질과의 접촉 후, 예를 들면 환자가 섭취한 후, 예정된 시간 동안 지연되고, 당해 지연 기간("지연 시간") 후에, 활성 성분의 투여량의 즉각적 (즉, 즉시) 방출이 이어진다.

초기 및 제2 투여량이, 지연된 일시 방출 양상을 제공하는 투여형으로 제공되는 태양에서, 지연 기간 후에 활성 성분의 일시 방출 부분의 용해는 활성 성분을 함유하는 즉시 방출 정제에 대한 USP 요건을 만족시킨다. 예를 들면, 아세트아미노펜 정제의 경우에, USP 24는, pH 5.8 인산염 완충액 중에서 50rpm의 USP 장치 2 (패들)을 사용하는 때에 상기 투여형 중에 함유된 아세트아미노펜의 80% 이상이 투여 후 30 분 내에 방출된다고 규정하며, 이부프로펜 정제의 경우에, USP 24는, pH 7.2 인산염 완충액 중에서 50rpm의 USP 장치 2 (패들)을 사용하는 때에 상기 투여형 중에 함유된 이부프로펜의 80% 이상이 투여 후 60 분 내에 방출된다고 규정한다[참조 문헌: USP 24, 2000 Version, 19-20 and 856 (1999)].

아래의 실시예는 본 발명을 추가로 설명하지만, 본 발명을 어떠한 식으로든 제한하고자 하는 것은 아니다.

실시예 1

이중맹검, 무작위, 대비, 위약-조절, 단일 중심의 PK/PD 치통 연구를 12 시간의 관찰 기간에 걸쳐 수행하여, 특정 이부프로펜 투여법의 약동학, 약력학, 효능 및 안전성 양상을 평가하였다. 구체적으로, 경증 내지 중증의 수술-후 치통의 치료에서, 600 mg의 이부프로펜 장기 방출 캐플릿의 단일 투여를, 3가지 상이한 투여법으로 투여된 200 mg의 이부프로펜 즉시 방출 캐플릿의 등량의 총 투여와 비교하고, 또한 위약과도 비교하였다.

이부프로펜은 이부프로펜 장기 방출형의 600mg 캐플릿으로 또는 이부프로펜 즉시 방출형의 200mg 캐플릿으로 투여되었다.

이러한 연구에서 평가된 환자는, 3개 또는 4개의 사랑니 (이중 하나 이상은 부분적 또는 완전한 골 매복 아래턱 사랑니이다)를 수술로 뽑은 후 경증 내지 중증의 통증을 호소하는 16세 이상의 남성 또는 임신하지 않은 여성 및 수유하지 않는 여성 지원자로 이루어졌다. 매복(impacted) 이란 용어는 다음을 포함한다: 부분적 골 매복, 골 매복 또는 복잡 골 매복. 총 210명의 환자들이 본 연구에 참가하였다. 208명의 환자를이 효능 분석에 적격이였다.

참가 기준을 충족시키는 모든 환자들은, 두 개의 연구 하위 그룹 중의 하나에 등록시켰다. 한 하위 그룹의 환자들은 약동학 및 약력학 평가를 둘다 받았다 (PK 그룹). 다른 하위 그룹의 환자들은 진통 효능 평가만을 받았다(비-PK 그룹). 별개의 무작위 스케줄을 두 개의 하위 그룹의 각각에 대해 사용하였다. 두 개의 하위 그룹 모두로 부터 환자들을 아래의 5가지 처리 중의 하나에 무작위로 적용하였다.

이부프로펜 장기 방출	0시간째에 600mg 단일 투여
이부프로펜 즉시 방출	0시간째에 600mg 단일 투여
이부프로펜 즉시 방출	0시간째에 400mg; 4시간째에 200mg
이부프로펜 즉시 방출	0, 4 및 8시간째에 200mg
위약

통증 강도 및 통증 완화의 환자의 평가 및 혈장 이부프로펜 분석을 위한 혈액 샘플을 0, 0.25, 0.5, 1, 1.5, 2, 2.5, 3, 4, 4.5, 5, 6, 7, 8, 8.5, 9, 10, 11 및 12 시간째에 당해 연구 현장에서 수득하였다.

도 1은 4가지의 비-위약 처리로 달성된 이부프로펜의 혈액 수준을 12 시간의 연구 기간에 걸친 시간의 함수로서 나타낸다. 도 2는 통증 완화 스코어를 위약을 포함한 5가지 처리에 대한 시간의 함수로서 도시한다. 놀랍게도, 본 발명에 따른 이부프로펜의 400/200/0 투여는 12 시간의 연구 기간 전체에 걸쳐 탁월한 통증 완화를 제공하였다. 처음 4 시간 동안, 600/0/0 즉시 방출 처리와 함께, 400/200/0 처리는 다른 처리에 비해 월등한 통증 완화를 제공하였다. 추가적 이부프로펜이 처음 4 시간 후 전혀 투여되지 않았음에도 불구하고, 4 내지 12 시간의 간격 동안에, 400/200/0 처리는 단독으로 최고의 통증 완화 스코어를 제공하였다.

유사하게, 도 3은 5가지 처리 모두에 대한 시간의 함수로서 보고된 통증 강도 차이(PID)를 보여준다. 또한, 본 발명에 따른 400/200/0 처리는, 다른 처리에 대해 보고된 PID는 저하되는 때에, 특히 4 시간을 마크한 후, 12 시간의 연구 기간에 걸쳐 최고의 PID를 제공하였다. 이는 본 발명에 따른 처리가 4 시간 후 추가의 이부프로펜 투여를 포함하지 않았다는 점에서 놀라운 것이다.

실시예 2

본 발명에 따른 투여형을 아래와 같이 제조한다. 당해 투여형은 이부프로펜 200mg 및 100mg을 각각 함유하는 즉시 방출/지연된 일시 방출 배합 캡슐이다. 즉시 방출 부분은 과립의 형태인 반면에, 지연된 일시 방출 부분은 압축-피복 코어의 형태이다.

단계 A

먼저, 이부프로펜 과립을 아래의 성분으로 부터 제조한다:

성분	상품명	제조원	Mg/정제
이부프로펜 분말		Albemarle Corp. Orangebur, SC	100
미세결정성 셀룰로스	Avicel pH 101	FMC Corp. Newark, DE 19711	5.4
예비젤라틴화된 전분	National 1551	National Starch & Chem. Co. Bridgewater, NJ	2.2
마그네슘 스테아레이트		Mallinckrodt Inc., St. Louis, Missouri	1.1
총			108.7

이부프로펜 분말, AVICEL pH 101 및 예비젤라틴화된 전분을 유성 연동 장치의 믹서(planetary mixer) (Hobart Corp. , Dayton, OH)의 (5qt) 사발 내에서 혼합하였다. 저속으로 혼합하면서, 물을 분말 혼합물에 첨가한다. 혼합을 10분 간 지속한다. 과립을 상기 사발로 부터 제거하고 실온에서 12 내지 16 시간 동안 건조시켜, 모든 잔류 용액을 제거하였다. 과립을 #20 메쉬 스크린을 통해 스크리닝하고, (2qt) P-K 혼합기 속에 넣었다. 마그네슘 스테아레이트를 무수 과립에 첨가한 다음에, 5분 동안 혼합하였다.

단계 B

단계 A의 과립을 베타 프레스(Beta Press) (Manesty, Liverpool, UK) 상에서 코어로 압축한다. 당해 프레스에는 6 mm 직경의 둥글고, 오목한 펀치 및 다이(die) 장치가 설비되어있다. 과립을 프레스의 다이 강(die cavity)에 공급하고, 1500 lb/제곱 인치(sq.in.)의 작동 압력을 사용하여 고체 코어로 압축한다. 압축된 코어는 중량이 109 mg이고, 100 mg의 이부프로펜을 함유하였다.

단계 C

에틸셀룰로스 분말을, 투여형의 지속된 일시 방출 부분에 대한 압축-피복으로서 제조한다. 아래의 성분들이 사용된다:

성분	제조원	Mg/정제
에틸셀룰로스 분말 (등급 N-10-F)	Shin-Etsu Chem. Ind. Co. Ltd. Tokyo, Japan	304.6
마그네슘 스테아레이트	Mallinckrodt Inc., St. Louis, issouri	1.4
총		306

에틸셀룰로스 분말 및 마그네슘 스테아레이트를 (2-쿼트) P-K 혼합기 속에 넣고 5 분 동안 혼합하였다.

단계 D

압축-피복 코어를, 모델 M 수압식 Carver 실험실용 프레스 (Fred S. Carver, Inc., Hydraulic Equipment, Summit, NJ)을 사용하여 제조한다. 당해 프레스에는 9 mm의 둥글고, 오목한 펀치 및 다이 장치가 설비되어있다. 먼저 단계 C로 부터 수득된 153mg의 에틸셀룰로스 분말을 다이 속에 충전시킨 다음에, 이어서 분말의 중심부에 단계 B로 부터 수득된 코어를 손으로 넣는 방법으로 각 코어를 제조한다. 이어서, 에틸셀룰로스의 나머지 153mg을 다이에 부은 다음에, 3000 lb/제곱 인치(sq. in.)의 작동 압력으로 압축하여, 압축-피복 코어를 제조한다. 압축-피복 코어는 중량이 415 mg이고, 100 mg의 이부프로펜을 함유한다.

단계 E

이부프로펜의 즉시 방출 및 지연된 일시 방출 부분을 포함하는 완성된 투여형은 다음과 같이 제조한다. 단계 A로 부터 수득된 218 mg의 이부프로펜을 먼저 캡슐(DB Caps, size AA, Capsugel, Morris Plains, NJ)의 절반에 채운다. 다음에, 단계 D의 압축-피복 코어를 손으로 캡슐 속에 넣는다. 상기 캡슐의 나머지 절반을 캡슐의 처음 절반 속에 삽입한다. 완성된 투여형은, 218 mg의 이부프로펜 과립 (200 mg의 이부프로펜에 상당)을 이부프로펜의 즉시 방출 부분으로서 함유하고, 415 mg의 압축-피복 코어 (100 mg의 이부프로펜에 상당)를 이부프로펜의 지연된 일시 방출 투여량으로서 함유한다.

실시예 3

본 발명에 따른 투여형을 다음과 같이 제조한다. 당해 투여형은 이부프로펜 200mg 및 100mg을 각각 함유하는 즉시 방출/지연된 일시 방출 배합 캡슐이다. 즉시 방출 부분은 과립 형태인 반면에, 지연된 일시 방출 부분은 분무-피복 코어 형태이다.

단계 A

즉시 방출 부분용 이부프로펜 과립을 상기 실시예 2에서와 같이 제조한다.

단계 B

단계 A의 과립을 상기 실시예 2에서와 같이 압축한다.

단계 C

당해 투여형의 지속된 일시 방출 부분에 대한 피복 분산액을 아래의 성분들을 사용하여 제조한다.

피복	상품명	제조원	Mg/정제
하이드록시프로필 메틸셀룰로스	Methocel K4M	The Dow Chemical Company, Midland, Michigan 48674	20.8
활석		Charles B. Crystal Co. New York, NY	8.3
포비돈	Kollidon K-30	BASF Corp. Parsipany, NJ	10.4
폴리에틸렌 글리콜 400		Union Carbide Corporation, Danbury, CT 06817	4.1
에탄올 (용매로서 건조됨)
물 (용매로서 건조됨)
총			43.6

피복 분산액을, 하이드록시프로필 메틸셀룰로스, 활석, 포비돈 및 폴리에틸렌 글리콜 400을 적당한 에탄올/물 혼합물(94%/4%)에 첨가하여 제조하여, 10.5% 중합체성 분산액을 수득한다. 당해 분산액을 실온에서 12 시간 동안 정치시킨다.

단계 D

분무-피복된 이부프로펜 코어를 다음과 같이 제조한다. 단계 B의 코어를, 24" Acella 피복 팬(Coating pan) (Manesty, Liverpool, UK) 속에 넣고, 코어가 균일하게 피복될 때까지, 단계 C의 피복 분산액으로 에어 텀블링(air tumbling)시킨다. 피복된 코어를 50℃의 오븐에서 24 시간 동안 건조시켜 용매를 증발시킨다. 당해 피복 코어는 중량이 153 mg이고 100 mg의 이부프로펜을 함유한다.

단계 E

즉시 방출 및 지연된 일시 방출 부분을 포함하는 완성된 투여형을 다음과 같이 제조한다. 단계 A의 이부프로펜 과립 218 mg을 먼저 캡슐 (DB Caps, size AA, Capsugel, Morris Plains, NJ)의 절반에 채운다. 단계 D의 분무-피복 코어를 손으로 캡슐 속에 넣는다. 이어서, 상기 캡슐의 나머지 절반을 처음 절반 속에 삽입시켜, 완성된 투여형을 수득한다. 완성된 투여형은, 218 mg의 이부프로펜 과립 (200 mg의 이부프로펜에 상당)을 이부프로펜의 즉시 방출 부분으로서 함유하고, 153 mg의 분무-피복 코어 (100 mg의 이부프로펜에 상당)를 이부프로펜의 지연된 일시 방출 부분으로서 함유한다.

Claims (36)

1. 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록스산(bucloxic acid)으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 프로피온산 유도체를 전달하기 위한 단일 투여 제형으로서, 상기 프로피온산 유도체의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 프로피온산 유도체의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시 방출 부분을 포함하고, 상기 프로피온산 유도체의 초기 투여량이 당해 투여 제형에 의해 제공된 다음, 3 내지 5시간 후에 프로피온산 유도체의 제2 투여량이 제공되며, 상기 프로피온산 유도체의 치료학적 효과가 제2 투여량의 투여 후 적어도 6시간 동안 지속되고, 이때 제1 투여량이 제2 투여량의 적어도 2배인 단일 투여 제형.
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13. 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록스산(bucloxic acid)으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 프로피온산 유도체를 포유동물에 12시간에 걸쳐서 전달하기 위한 투여 제형으로서, 상기 프로피온산 유도체의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 프로피온산 유도체의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시 방출 부분을 포함하고, 초기 투여 30 내지 120 분 후에 포유동물 내에서 프로피온산 유도체의 제1 피크 혈장 농도를 25 내지 30mcg/mL으로 제공하며, 초기 투여 4.5 내지 5.5 시간 후에 프로피온산 유도체의 제2 피크 혈장 농도를 15 내지 30mcg/mL으로 제공하는 단일 투여 제형.
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18. 비-스테로이드계 항염증성 약물의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 비-스테로이드계 항염증성 약물의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시 방출 부분을 포함하며, 이때 비-스테로이드계 항염증성 약물이 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록스산(bucloxic acid)으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 프로피온산 유도체이고, 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 2배인 단일 고체 투여 제형.
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21. 제18항에 있어서, 프로피온산 유도체가 이부프로펜인 단일 고체 투여 제형.
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23. 제18항에 있어서, 초기 투여량이 5mg/kg 내지 12mg/kg이고, 제2 투여량이 2.9mg/kg 내지 6mg/kg인 단일 고체 투여 제형.
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25. 이부프로펜, 나프록센, 베녹사프로펜, 나프록센 나트륨, 플루비프로펜, 페노프로펜, 펜부프로펜, 케토프로펜, 인도프로펜, 피르프로펜, 카포펜, 옥사프로펜, 프라노프로펜, 마이크로프로펜, 티옥사프로펜, 수프로프로펜, 알미노프로펜, 티아프로펜산, 플루프로펜 및 부클록스산(bucloxic acid)으로 이루어진 그룹으로 부터 선택되는 프로피온산 유도체를 12 시간에 걸쳐서 전달하기 위한 단일 투여 제형으로서, 상기 프로피온산 유도체의 초기 투여량을 함유하는 즉시 방출 부분 및 프로피온산 유도체의 제2 투여량을 함유하는 지연된 일시 방출 부분을 포함하고, 이때 상기 프로피온산 유도체의 초기 투여량이 상기 12 시간의 기간의 시초에 전달된 다음, 초기 투여량의 투여 3 내지 5시간 후에 프로피온산 유도체의 제2 투여량이 전달되고, 초기 투여량이 제2 투여량의 적어도 2배이고, 상기 12 시간의 기간 동안 추가의 프로피온산 유도체가 제공되지 않는 단일 투여 제형.
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