WO2008054188A1 - Composición farmacéutica sinergística de carisoprodol y clonixinato de lisina - Google Patents

Composición farmacéutica sinergística de carisoprodol y clonixinato de lisina Download PDF

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WO2008054188A1
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carisoprodol
pain
lysine
muscle
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PCT/MX2006/000118
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Graciela de los Ángeles AGUILERA SUÁREZ
Martha Rosaura JUÁREZ LORA
Carmen Miguel GÓMEZ SÁNCHEZ
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Farmacéuticos Rayere, S.A.
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    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]

Definitions

  • the present invention relates to pharmaceutical compositions containing two active ingredients, one of them being a skeletal muscle relaxant, known as carisoprodol, and the other a non-steroidal anti-inflammatory analgesic known as Usina clonixinate.
  • the carisoprodol referred to in the present invention is [2-methyl-2- (l-methyl ethylcarbamoyloxymethyl) pentyl] aminometanoate. This also includes individual stereoisomers, mixtures of stereoisomers, including racemates, pharmaceutically acceptable salts, solvates and polymorphs of the carisoprodol material.
  • the lysine clonixinate referred to in the present invention is the lysine salt of 2- (3- chloro-2-methyl-phenyl) aminopyridine-3-carboxylic acid.
  • the combination produces pharmacological effects of analgesia that indicate a superaditivity (synergy), the CLC combination also produces the potentiation of the muscle relaxing effect while maintaining an adequate side effects profile.
  • the CLC combination is designed to produce an analgesic medicine with a relaxing effect of striated muscle that is effective in moderate to severe painful processes, with an acute presentation, which appear in situations such as: sprains , fractures, muscle contractures (torticollis), low back pain, bursitis; osteo-muscular and dental surgical processes, etc.
  • Spasticity and muscle spasms are frequent conditions that affect both the functional capacity and the quality of life of patients who suffer from it.
  • the first is presented as a sequel to lesions or diseases of the central nervous system and the second in lesions of the peripheral nervous system, or muscular as in trauma, myofascial syndromes, fibromyalgia syndromes, protection spasms, etc.
  • Spasticity is not a single disorder, the term is applied relatively globally to alterations in the regulation of skeletal muscle tone due to lesions of the descending motor pathways at different levels of the central nervous system. Intense or long-lasting spasticity can lead to contractures and joint stiffening, which can greatly limit care and rehabilitation.
  • the main symptoms associated with it are often movement impairment, painful muscle spasms, stiffness and sleep disturbance. As a predominant component of these conditions is the hyperexcitability of tonic stretch reflexes. Tendon jerks are exaggerated, painful spasms may occur and muscle weakness and loss of function and tendency to muscle retraction are
  • muscle spasm is a painful contraction of the muscles that can cause involuntary movements, and interfere with function. It is usually a symptom, and the primary cause should be treated.
  • Central muscle relaxants and benzodiazepines are used to treat muscle spasms such as hardening that occurs in response to local trauma or joint or musculoskeletal disorders. Contracture or muscle spasm reflex produces stiffness and acts as a protective mechanism to prevent movement and subsequent damage of the affected part.
  • the cramps are muscular spasms of abrupt onset, occur at rest and usually last seconds or minutes. Some are precipitated by dehydration and hyponatremia, vigorous exercise, excessive sweating, diarrhea or vomiting, drugs or hemodialysis.
  • the treatments aim to preserve and optimize functionalism and mobility, relieve painful muscle spasms, prevent complications such as contractures and facilitate nursing care and rehabilitation.
  • the clinical management of these pathophysiological conditions of the musculature usually involves the combination of medications and the use of physical means and sometimes even surgical treatments.
  • the therapeutic agents used have in common their ability to improve the function of skeletal muscle mainly through their actions on the central nervous system, which is why they are called spasmolytic or centrally acting muscle relaxants.
  • Spasmolytic drugs can be subdivided into: a) Minor spasmolytics which are used to treat painful spasms with acute self-disabling states, some of these are: chlorfenecin, carisoprodol, metocarbamol, chlorzoxasone, cyclobenzaprine, methaxalone, and orphenadrine; and b) Major spasmolytics which are used to treat more severe spasticity associated with pathological processes such as multiple sclerosis or spasticity secondary to a spinal cord transaction, some examples are: baclofen, diazepam, and dantrolene (Hardman et al., 1996) .
  • the present invention consists in the combination of Usina clonixinate and carisoprodol (CLC) in a single medication in order to improve the level of analgesia and limit the risk of adverse effects associated with the administration of high doses. of a single drug.
  • CLC carisoprodol
  • the lysine clonixinate (CL) used in the present invention has the chemical name: 2- (2-methyl-3-chloro-anilino) -3-nicotinic acid lysine salt, represented by the formula Ci 3 H I iClN 2 Or 2 , its structural formula is shown in Figure 1.
  • Lysine clonixinate is classified as an NSAID, which belongs to the family of non-salicylic analgesics and to the sub-group of anthranilic derivatives. Its chemical structure is similar to flufenamic acid, although it is a derivative of nicotinic acid. Its pharmacological efficacy is recognized for the treatment of moderate to severe painful syndromes such as headaches, muscle aches, joints, neuritis; odontalgia, otalgia, dysmenorrhea, post-traumatic or post-surgical pain and even in the treatment of migraine (Krymchantowski et al., 2001).
  • CL is rapidly absorbed through the gastrointestinal tract and its main mechanism of action is the reversible inhibition of cyclooxygenase enzymes, important catalysts for prostaglandin synthesis; specifically inhibits the enzyme prostaglandin synthetase, responsible for the synthesis of prostaglandins (PGE 2 and PGF 2 alpha), direct stimulants of pain neuroreceptors; By blocking its production, it prevents the capture of painful sensitivity, regardless of the cause, intensity and location. It has also been shown that the enzyme prostaglandin synthetase, responsible for the synthesis of prostaglandins (PGE 2 and PGF 2 alpha), direct stimulants of pain neuroreceptors; By blocking its production, it prevents the capture of painful sensitivity, regardless of the cause, intensity and location. It has also been shown that the enzyme prostaglandin synthetase, responsible for the synthesis of prostaglandins (PGE 2 and PGF 2 alpha), direct stimulants of pain neuroreceptors; By blocking its production, it prevent
  • Lysine clonixinate has a potent analgesic effect, without altering the vital signs or the patients' state of consciousness, since it is a non-narcotic analgesic. It does not depress the bone marrow or interfere with clotting factors, so it does not alter the number or platelet function
  • the carisoprodol (CAR) used in the present invention has the chemical name: [2-methyl-2- (l-methylcarbamoyloxymethyl) pentyl] aminometanoate, represented by the formula Ci 2 H 24 N 2 O 4 , its structural formula is shown in Figure 2
  • Carisoprodol is a centrally acting muscle relaxant commonly used in the treatment of musculoskeletal conditions that occur with muscle spasm. This drug is frequently used in association with non-steroidal anti-inflammatories. It is indicated to relieve acute pain in musculoskeletal conditions such as torticollis (muscle contractions), sports and accidental traumatic pain, trauma and muscle strains in fractures. Painful post-traumatic and postoperative inflammations, as well as in painful syndromes of the spine.
  • mice Male Balb / C mice of 6-8 weeks of age were used, weighing 20-30 g. The animals were kept in boxes with food and water ad Hbitum until the time of the experiment, and with light-dark cycles of 12 x 12 h. The animals were set for at least an hour.
  • CAR and CL were used as raw material provided by Farmaceuticals Rayere SA
  • the other reagents were reagent grade and were purchased from Sigma Chemical SA or from commercial sources.
  • the formalin model representing a model of acute inflammatory pain was used; it consists of the subcutaneous administration of formalin (40 ⁇ L 3% formaldehyde solution) in the dorsal area of the right back leg of the mouse and the subsequent observation of its behavior which consists of nibbling and / or licking of the injected leg, between others.
  • the total accumulated time of licks of the injected leg was quantified in periods of 5 minutes to complete 60 minutes of observation (Dubuisson and Dennis, 1977).
  • Different groups were used to characterize the dose-response curve of the drugs, administering the two drugs individually, intraperitoneally, 20 minutes before the formalin injection.
  • the doses for CAR that were used were: 1, 10 and 100 mg / kg, and for CL were: 0.5, 5.0 and 50 mg / kg. Groups of animals with an n of at least 5 mice were used. A 0.9% physiological saline solution was administered intraperitoneally as a control of each experimental set.
  • Intraperitoneal administration of both drugs 20 minutes before the formalin injection decreased the biphasic behavior typical of this model of licking / nibbling the damaged limb.
  • the drugs administered by this route did not modify the motor behavior or the reflexes of the animal (pineal and corneal).
  • the percentage of antinociception was established based on the dose of the two analgesics individually or in combination. The percentage of antinociception was obtained according to the following equation:
  • Figures 3 and 4 show the dose-response curves (semilog) of CL and CAR, at that stage of the formalin test. It can be seen that both drugs decrease dose-dependent nociceptive behavior, reaching a maximum effect of around 55% and 71.2% for CL and CAR, respectively. Based on the response, in this model the combinations were evaluated by taking the doses of the drugs that generated 50% of the maximum effect (ED 50 ) (Tallarida, 2000). The values obtained from the ED 50 ( ⁇ ee) were: 13.42 ⁇ 6.83 mg / kg for CAR and 13.9 ⁇ 2.8 mg / kg for CL.
  • the dose semi-logarithmic curve CLC combination effect shows the dose-dependent antinociceptive effect (Figure 6).
  • the maximum effect achieved by the highest dose of the combination is around 70%. It is important to mention that the sum of the expected individual effects (ED 50 of each drug) would suggest that for that dose carisoprodol would contribute 50% of its maximum effect (Emax 71.2%), that is, 35.6% of the maximum possible effect on the model.
  • the individual ED 50 is the dose of the drug 1 that has the same effect (50% antinociception) as the drug 2 of the combination, and the ED 50 of the combination, is the dose that has the same 50% effect of antinociception.
  • the interaction index describes the experimental DE 50 as a fraction of the theoretical DE50; values close to 1 indicate an additive interaction, while higher values that 1 implies an antagonistic interaction and values less than 1, indicate an potentiation.
  • the ⁇ value calculated was 0.150 ( ⁇ 0.042), which confirms the synergistic interaction between drugs after intraperitoneal administration. That is, after an ip co-administration of CAR and CL, the same level of antinociceptive effect is reached (50%), and the doses of both drugs can be reduced approximately 6.6 times.
  • the visceral pain model used in this study was the abdominal stretching model "Writhing Test", (Frussa-Filho et al, 1996).
  • Writing Test 0.5 ml of 1% acetic acid was administered intraperitoneally in mice previously set in transparent acrylic cylinders.
  • the number of contortions was quantified (characterized by a slight arching of the loin, development of tension in the abdominal muscles, elongation of the body and extension of the extremities) observed for 30 min at 5 min intervals.
  • groups of animals were used with an n of at least 5 mice to which different doses of the drugs were applied via ip, 20 minutes before the administration of acetic acid.
  • the doses for CAR were: 1, 10, and 100 mg / kg and for CL of: 0.5, 5 and 50 mg / kg of weight.
  • a 0.9% physiological saline solution was administered via ip.
  • % Ant ⁇ noc ⁇ cepc ⁇ on - - X100 num. of contortions without drug - num. of contortions with drug
  • both drugs decrease dose-dependent nociceptive behavior although, in neither case was a total suppression of nociceptive behavior triggered by the administration of acetic acid.
  • the effect of Straub-tail is caused by the action of morphine at the spinal level.
  • mice are injected subcutaneously with morphine which triggers the straightening of the tail at an angle greater than 45 degrees, and this effect is maintained for at least 3 hours after the administration of the opioid.
  • the experimental model of traction unlike the previous model that measures recovery from a state of abnormal muscular hyperactivity, in this model the loss of normal motor muscle function is evaluated, so it is considered a model of muscle weakness, which may well be considered a side effect.
  • This model consists of placing the animal by its forelimbs on a rope suspended between two posts at a height of 20 cm. The animals are administered with the test drugs and 60 minutes later the number of them is counted, of a total of 10, which are not able to hold on the rope for at least 60 seconds, considering negative if the animal is sustained with only a leg, or when it exhibits a weakness behavior in the hind legs that prevents straightening compared to control animals.
  • Figure 15 shows the dose-response curve on a semi-logarithmic scale, measured as a percentage of responders.
  • the differences between the control group and the treatments to construct the dose-response curve were analyzed by means of the ⁇ 2 test.
  • the dose-response curves were evaluated to obtain the indicators of power (DE 50 ) by means of the Probit method according to Tallarida (2000).
  • mice In order to study the effect of drugs at the gastrointestinal level, a study was carried out using 5 experimental groups of 10 mice each, which were administered systemically (intraperitoneally) the highest doses of both individual drugs as of the combinations (CAR: 100 mg / kg; CL: 50 mg / kg, CAR-CL (1:10): 35.55 mg / kg; CAR-CL (1: 1): 13.68 mg / kg), comparing the observations regarding a control administered with saline solution. This administration was done every 24 hours, twice a day for three days. At the end of the study the mice were sacrificed by cervical dislocation and the stomachs were obtained for a histological study, where possible damage or appearance of ulcers or bleeding were evaluated.
  • CAR 100 mg / kg
  • CL 50 mg / kg
  • CAR-CL (1:10) 35.55 mg / kg
  • CAR-CL (1: 1) 13.68 mg / kg
  • the combination containing CAR and CL in a 1: 1 ratio is suitable for the treatment of inflammatory pain with a reduction in the need of each agent about 6.6 times with respect to the individual use of each drug.
  • the CAR-CL combination in a 1: 10 ratio is effective in treating visceral pain, generating a reduction of about 6.1 times compared to the need for individual drugs.
  • the combination of lysine clonixinate and carisoprodol mentioned in the present invention can be formulated in different pharmaceutical forms for use as an analgesic.
  • the pharmaceutical forms can be both solid forms such as; tablets, capsules, suspensions; semi-solids such as suppositories and as oral and injectable solutions for intramuscular and intravenous administration.
  • lysine clonixinate and carisoprodol can be formulated in mixtures with conventional excipients, ie, organic or inorganic substances that act as appropriate vehicles for oral, parenteral, nasal, intravenous, subcutaneous, enteral, or any other mode of administration. appropriate administration that is described in the state of the art.
  • Appropriate pharmaceutically acceptable carriers include but are not limited to: water, saline solutions, alcohols, gum arabic, vegetable oils, benzyl alcohol, polyethylene glycols, carbohydrates such as lactose, amylose or starch, magnesium stearate, talcum, silicic acid, paraffin, Scented oils, monoglyceride and diglyceride fatty acids, esters of pentaerythritol fatty acids, hydroxymethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, etc.
  • compositions can be sterilized and if required they can be mixed with auxiliary agents, eg, lubricants, preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, salts for modifying osmolarity, pH buffers, substances for color, flavor and / or aromatic substances and the like
  • auxiliary agents eg, lubricants, preservatives, stabilizers, humectants, emulsifiers, salts for modifying osmolarity, pH buffers, substances for color, flavor and / or aromatic substances and the like

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen un relajante muscular conocido como carisoprodol y el otro un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de lisina. Cuando se combinan ambos fármacos en proporciones específicas la combinación produce efectos farmacológicos que indican una sinergia, por lo que es posible usar menos cantidad de ambos fármacos para lograr el mismo grado de analgesia y relajamiento muscular que cuando se usan solos, con la ventaja de tener menos efectos adversos.

Description

"COMPOSICIÓN FARMACÉUTICA SINERGÍSTICA DE CARISOPRODOL Y CLONIXINATO DE LISINA"
Descripción de Ia Invención
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen dos principios activos siendo uno de ellos un relajante del músculo esquelético, conocido como carisoprodol, y el otro un analgésico antiinflamatorio no esteroideo conocido como clonixinato de Usina. El carisoprodol al que se refiere la presente invención es [2-metil-2-(l- metiletilcarbamoiloximetil)pentil]aminometanoato. Este también incluye los estereoisomeros individuales, mezclas de estereoisomeros, incluyendo los racematos, sales farmacéuticamente aceptables, solvatos y polimorfos del material de carisoprodol. El clonixinato de lisina al que se refiere la presente invención es la sal de lisina del ácido 2-(3- cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3-carboxílico.
Cuando se combinan carisoprodol y clonixinato de lisina en proporciones específicas, la combinación (CLC) produce efectos farmacológicos de analgesia que indican una superaditividad (sinergia), la combinación CLC también produce la potenciación del efecto relajante muscular manteniendo un perfil de efectos colaterales adecuado.
Por las características de los fármacos que la componen, la combinación CLC está diseñada para elaborar un medicamento analgésico con efecto relajante del músculo estriado que resulte eficaz en los procesos dolorosos de moderados a severos, de presentación aguda, que aparecen en situaciones tales como: esguinces, fracturas, contracturas musculares (tortícolis), lumbalgias, bursitis; procesos quirúrgicos osteo-musculares y odontológicos, etc.
El perfil de efectos adversos que se observa después de la administración de la combinación sugiere que esta estrategia terapéutica puede ser una herramienta promisoria en el alivio del dolor agudo moderado a severo con la ventaja de presentar un menor número de los efectos adversos que se presentan con el uso de relajantes más potentes. Antecedentes de la Invención
La espasticidad y los espasmos musculares son condiciones frecuentes que afectan tanto la capacidad funcional como la calidad de vida de los pacientes que la sufren. La primera se presenta como secuela de lesiones o enfermedades del sistema nervioso central y la segunda en lesiones del sistema nervioso periférico, o muscular como en traumatismo, síndromes miofasciales, síndromes de fibromialgia, espasmos de protección, etc. La espasticidad no es un trastorno único, el término se aplica en forma relativamente global a alteraciones en la regulación del tono del músculo esquelético debidas a lesiones de las vías motoras descendentes en diferentes niveles del sistema nervioso central. La espasticidad intensa o de larga duración puede dar lugar a contracturas y a anquilosamiento de articulaciones, que pueden limitar mucho los cuidados y la rehabilitación. Los principales síntomas asociados a ella con frecuencia son afectación de los movimientos, espasmos musculares dolorosos, rigidez y alteración del sueño. Como componente predominante de estas condiciones se encuentra la hiperexcitabilidad de los reflejos de estiramiento tónico. Las sacudidas tendinosas se encuentran exageradas, pueden aparecer espasmos dolorosos y casi siempre se observa debilidad muscular y pérdida de la función y tendencia a la retracción muscular.
Por su parte, el espasmo muscular es una contracción dolorosa de los músculos que puede causar movimientos involuntarios, e interferir con la función. Generalmente es un síntoma, y se debe tratar la causa primaria. Los relajantes musculares centrales y las benzodiacepinas son utilizadas para el tratamiento de espasmos musculares como el endurecimiento que ocurre en respuesta a trauma local o trastornos de articulaciones o musculoesqueléticos. La contractura o espasmo muscular reflejo produce rigidez y actúa como un mecanismo de protección para prevenir el movimiento y posterior daño de la parte afectada. Los calambres son espasmos musculares de comienzo abrupto, ocurren en reposo y generalmente duran segundos o minutos. Algunos son precipitados por deshidratación e hiponatremia, por ejercicios vigorosos, excesiva sudoración, diarrea o vómitos, fármacos o hemodiálisis.
En ambos casos los tratamientos tienen el objetivo de preservar y optimizar el funcionalismo y la movilidad, aliviar los espasmos musculares dolorosos, prevenir las complicaciones como las contracturas y facilitar los cuidados de enfermería y la rehabilitación. El manejo clínico de estas condiciones fisiopatológicas de la musculatura usualmente implican la combinación de medicamentos y la utilización de medios físicos y a veces incluso de tratamientos quirúrgicos. En cuanto al tratamiento farmacológico, los agentes terapéuticos empleados tienen en común su capacidad para mejorar la función del músculo esquelético principalmente mediante sus acciones sobre el sistema nervioso central por lo que son llamados espasmolíticos o bien relajantes musculares de acción central. La mayoría de estos medicamentos (los utilizados para el tratamiento de la espasticidad y de los espasmos musculares agudos) reducen la transmisión de impulsos desde la medula espinal hasta el músculo esquelético, porque actúan sobre las neuronas espinales internunciales para deprimir las vías polisinápticas, deprimiendo con grado variable de selectividad ciertos sistemas neuronales que controlan el tono muscular (Roberts y cois., 2003; Turk y Melzac, 2001; Farkas y cois., 2005). Los fármacos espasmolíticos pueden subdividirse en: a) Espasmoliticos menores los cuales se utilizan para tratar espasmos dolorosos con estados auto invalidantes agudos, algunos de estos son: clorfenecina, carisoprodol, metocarbamol, clorzoxasona, ciclobenzaprina, metaxalona, y orfenadrina; y b) Espasmoliticos mayores los cuales se utilizan para tratar espasticidad mas grave asociada con procesos patológicos como la esclerosis múltiple o espasticidad secundaria a una transacción de la medula espinal, algunos ejemplos son: baclofeno, diazepam, y dantroleno (Hardman y cois., 1996).
La búsqueda continua de nuevas alternativas para paliar el espasmo muscular y el dolor asociado, han hecho necesario el desarrollo de nuevas estrategias farmacológicas, como la combinación de analgésicos y relajantes musculares. Tomando esto en consideración, la presente invención consiste en la combinación de clonixinato de Usina y carisoprodol (CLC) en un solo medicamento con la finalidad de mejorar el nivel de analgesia y limitar el riesgo de aparición de efectos adversos asociados a la administración de dosis elevadas de un solo fármaco.
Particularmente en el caso de la combinación clonixinato de lisina y carisoprodol no han sido publicados estudios pre-clínicos o clínicos de la interacción entre estos fármacos. En la presente invención se presenta información en el plano experimental que sienta las bases de futuras aplicaciones clínicas en el tratamiento de distintos estadios de espasmo muscular asociado y dolor.
CJonixinato deLisina
El clonixinato de lisina (CL) empleado en la presente invención tiene el nombre químico: sal de lisina del ácido 2-(2-metil-3-cloro-anilino)-3-nicotínico, representado por la fórmula Ci3HIiClN2O2 , su fórmula estructural se muestra en la figura 1.
El clonixinato de lisina es clasificado como un AINE, el cual pertenece a la familia de los analgésicos no salicílicos y al subgrupo de los derivados antranilicos. Su estructura química es similar al ácido flufenamico, aunque sea un derivado del ácido nicotínico. Su eficacia farmacológica es reconocida para el tratamiento de síndromes dolorosos moderados a severos como cefaleas, dolores musculares, articulaciones, neuríticos; odontalgias, otalgia, dismenorrea, dolores postraumáticos o post-quirúrgicos e incluso en el tratamiento de migraña (Krymchantowski et al., 2001).
Por sus propiedades químicas, el CL se absorbe rápidamente a través del tracto gastrointestinal y su principal mecanismo de acción es la inhibición reversible de las enzimas ciclooxigenasas, importantes catalizadores de la síntesis de prostaglandinas; específicamente inhibe a la enzima prostaglandina sintetasa, responsable de la síntesis de prostaglandinas (PGE2 y PGF2alfa), estimulantes directos de los neurorreceptores del dolor; al bloquear su producción, evita la captación de la sensibilidad dolorosa, independientemente de la causa, intensidad y localización. También se ha demostrado que la
CL inhibe a la bradicinina y PGF2alfa ya producidas, por lo que se considera como un antagonista directo de los mediadores del dolor. El clonixinato de lisina cuenta con un efecto analgésico potente, sin alterar las constantes vitales ni el estado de conciencia de los pacientes, ya que es un analgésico no narcótico. No deprime la médula ósea ni interfiere con los factores de coagulación, por lo que no altera ni el número ni la función plaquetaria
(Kramer et al., 2001). Carisoprodol
El carisoprodol (CAR) empleado en la presente invención tiene el nombre químico: [2-metil- 2-(l-metiletilcarbamoiloximetil)pentil] aminometanoato, representado por la fórmula Ci2H24N2O4 , su fórmula estructural se muestra en la figura 2.
El carisoprodol es un relajante muscular de acción central usado comúnmente en el tratamiento de condiciones músculo-esqueléticas que cursan con espasmo muscular. Este fármaco se usa frecuentemente en asociación con antiinflamatorios no esteroidales. Está indicado para aliviar el dolor agudo en padecimientos musculoesqueléticos como tortícolis (contracciones musculares), dolores traumáticos deportivos y accidentales, traumatismo y distensiones musculares en fracturas. Inflamaciones dolorosas postraumáticas y postoperatorias, así como en síndromes dolorosos de la columna vertebral.
La aparición de su efecto es rápida y perdura durante 4 a 6 horas. El mecanismo de acción exacto del carisoprodol se desconoce, sin embargo, se considera que el fármaco actúa causando un estado de sedación más que una auténtica relajación muscular (Littrell y cois., 1993).
Clonixinato de Lisinay Carisoprodol (CLC)
La combinación de un relajante muscular con un analgésico confiere un mayor beneficio a los pacientes que tienen problemas músculo-esqueléticos que el uso de un analgésico solamente. Comercialmente existen distintas combinaciones de este tipo para el tratamiento de distintos síndromes dolorosos tales como: carisoprodol/aspirina; clorsoxazona/paracetamol; metocarbamol/aspirina; metocarbamol/ibuprofeno; diclofenaco/carisoprodol y otros. Hasta la fecha, no existen reportes experimentales ni clínicos acerca del uso de combinación de carisoprodol y de clonixinato de Usina. La formulación conjunta de estos dos fármacos tiene la finalidad de mejorar el nivel de analgesia y limitar el riesgo de aparición de efectos adversos asociados a la administración de dosis elevadas de un solo fármaco, mientras se mantiene o incluso se mejora el efecto analgésico. Eficacia Farmacológica de la Combinación CLC.
Para demostrar la eficacia farmacológica de la combinación clonixinato de lisina y carisoprodol se evaluó la conducta antinociceptiva de CLC en los modelos experimentales de formalina como prueba de dolor inflamatorio, y de distensión abdominal como prueba de dolor visceral en ratones. Posteriormente se hizo la evaluación de la interacción analgésica entre clonixinato de lisina y carisoprodol mediante el análisis isobolográfico para la determinación de adición, antagonismo o sinergismo del efecto antinociceptivo.
También se evaluó en ratones la eficacia como relajante de la combinación CLC medido en los modelos experimentales de Tracción (Cuerda Tirante) y de generación del efecto "Straub-Tail" por morfina. Finalmente se determinó la toxicidad de CL, CAR y CLC, mediante un estudio histológico de daño gastrointestinal, y la evaluación del perfil neurológico.
En éste como en todos los modelos que se estudiaron se utilizaron ratones Balb/C macho de 6-8 semanas de edad, con un peso de 20-30 g. Los animales se mantuvieron en cajas con alimento y agua ad Hbitum hasta el momento del experimento, y con ciclos luz-oscuridad de 12 x 12 h. Los animales fueron ambientados por al menos una hora.
La duración del experimento fue lo más corto posible, siempre considerando que el número de animales empleados fuera el mínimo necesario. Cada animal se utilizo para un experimento y fue sacrificado inmediatamente después del mismo siguiendo los lineamentos éticos para la investigación del dolor en animales de experimentación (Zimmermann, 1983).
Se emplearon tanto CAR como CL, en calidad de materia prima provistos por Farmacéuticos Rayere S. A. Los demás reactivos fueron de grado reactivo y se adquirieron a Sigma Chemical S.A. o bien de fuentes comerciales. Modelo experimental de la administración de formalina para evaluar la respuesta analgésica para el dolor inflamatorio agudo.
Se empleó el modelo de la formalina que representa un modelo de dolor inflamatorio agudo; consiste en la administración subcutánea de formalina (40 μL solución al 3% de formaldehído) en la zona dorsal de la pata posterior derecha del ratón y la subsiguiente observación de su comportamiento el cual consiste de mordisqueos y/o lamidas de la pata inyectada, entre otras. Se cuantificó el tiempo total acumulado de lamidas de la pata inyectada en periodos de 5 minutos hasta completar 60 minutos de observación (Dubuisson y Dennis, 1977). Se emplearon diferentes grupos para caracterizar la curva dosis-respuesta de los fármacos, administrando los dos fármacos de manera individual, por vía intraperitoneal, 20 minutos antes de la inyección de la formalina. Las dosis para CAR que se emplearon fueron: 1, 10 y 100 mg/kg, y para CL fueron: 0.5, 5.0 y 50 mg/kg. Se utilizaron grupos de animales con una n de al menos 5 ratones. Se administró por vía intraperitoneal, una solución salina fisiológica 0.9% como control de cada juego experimental.
La administración intraperitoneal de ambos fármacos 20 minutos antes de la inyección de formalina disminuyó la conducta bifásica típica de este modelo de lamida/mordisqueo de la extremidad dañada. Los fármacos administrados por esta vía no modificaron la conducta motora ni los reflejos del animal (pineal y corneal). Para conocer la eficacia analgésica, se estableció el porcentaje de antinocicepción en función de la dosis de los dos analgésicos de manera individual o en combinación. El porcentaje de antinocicepción se obtuvo de acuerdo a la siguiente ecuación:
. . . . . . , tiempo de lamida sin fármaco τ,, ΛΛ
% Antinocicepción = ~ ; Z100 tiempo de lamida sin fármaco — tiempo de lamida con fármaco
En las figuras 3 y 4 se muestran las curvas dosis-respuesta (semilog) de CL y CAR, en esa fase de la prueba de la formalina. Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen de manera dosis dependiente la conducta nociceptiva, alcanzando un efecto máximo de alrededor de 55% y 71.2% para CL y CAR, respectivamente. En base a la respuesta, en este modelo se evaluaron las combinaciones tomando las dosis de los fármacos que generaban el 50% del efecto máximo (DE50) (Tallarida, 2000). Los valores obtenidos de las DE50 (± e.e.) fueron: 13.42 ± 6.83 mg/kg para CAR y 13.9 ± 2.8 mg/kg para CL.
Posteriormente se calculó la DE50 teórica de la combinación carisoprodolxlonixinato de Usina (CLC) a partir de los estimados de los valores de las DE50 individuales. De esta forma, en este modelo de dolor inflamatorio, se empleó una proporción de 1:1.04 con distintas dosis de la combinación, (tabla 1).
Tabla 1.
Figure imgf000009_0001
El resultado de la administración sistémica de la combinación CLC en distintas dosis, fue una disminución de la conducta nociceptiva en ambas fases de la prueba de formalina (Figura 5). La curva dosis-efecto de la administración intraperitoneal de las combinaciones CLC reveló un efecto antinociceptivo dosis-dependiente en la fase 2 del modelo de la formalina sin presentar un efecto significativo sobre la fase 1.
Al hacer la transformación a porcentaje de antinocicepción, la curva semi-logarítmica dosis- efecto de la combinación CLC, muestra el efecto antinociceptivo dependiente de la dosis (Figura 6). El máximo efecto alcanzado por la dosis mayor de la combinación es de alrededor del 70 %. Es importante mencionar que la suma de los efectos individuales esperados (DE50 de cada fármaco) sugeriría que para esa dosis el carisoprodol aportaría un 50% de su efecto máximo (Emax 71.2%), es decir un 35.6% del máximo efecto posible en el modelo. Por otra parte, si se considera que el Emax de clonixinato de lisina fue de 55.7%, la DE50 de éste fármaco aportaría 27.8% del efecto máximo posible del modelo experimental, por ello la suma algebraica de tales efectos sería de alrededor del 63.4%, lo cual es inferior al 70% mencionado anteriormente, es decir que la combinación produjo un efecto máximo que rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales (Figura 7).
De esa forma, la DE50 experimental (± e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 2.06 ± 0.03 mg/kg. La cual fue significativamente menor (p < 0.05) que la DE50 teórica aditiva (la dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación) de 13.68 ± 3.70 mg/kg. Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de CAR y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica discreta. La magnitud de la interacción se calculó en base a la siguiente fórmula:
dosis del fármaco 1 en la DEso de la combinación
DEso individual del fármaco 1
dosis del fármaco 2 en la DEso de la combinación DEso individual del fármaco 2 En donde γ es el índice de interacción de los fármacos, DE50 individual es la dosis del fármaco 1 que tiene el mismo efecto (50 % de antinocicepción) que el fármaco 2 de la combinación, y la DE50 de la combinación, es la dosis que tiene el mismo 50 % del efecto de la antinocicepción.
El índice de interacción describe la DE50 experimental como una fracción de la DE50 teórica; los valores cerca de 1 indican una interacción aditiva, mientras que valores mayores que 1 implican una interacción antagónica y valores menores que 1, indican una potenciación. El valor de γ calculado fue de 0.150 (± 0.042), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos después de una administración intraperitoneal. Es decir después de una co-administración i.p. de CAR y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pudiéndose reducir aproximadamente 6.6 veces las dosis de ambos fármacos.
Para el análisis isobolográfico, debido a la naturaleza del modelo y a que tanto CAR como CL tienen efectos limitados en la primera fase de esta prueba, solo se consideró el efecto de ambos fármacos en la segunda fase. La interacción entre los fármacos en cuanto al efecto antinociceptivo se puede observar claramente en el isobolograma (figura 8). En esta se grafican en cada eje, los valores de dosis de CL y CAR, la línea que conecta los puntos que representan la DE50 de cada fármaco, se llama isobola o línea de aditividad y en esta línea están contenidos todas las posibles combinaciones de los dos fármacos que producirán solamente un efecto teórico de aditividad o sumación, en este caso el punto experimental está por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando una interacción sinérgica al coadministrar CAR y CL. Si por el contrario, el punto experimental hubiera caído por arriba de esta línea de aditividad, se hablaría de que se produjo un antagonismo al coadministrar los dos fármacos, lo cual no fue el caso.
Modelo experimental de estiramiento abdominal para evaluar la respuesta analgésica al dolor visceral.
El modelo de dolor visceral empleado en este estudio fue el modelo del estiramiento abdominal "Writhing Test", (Frussa-Filho et al, 1996). De acuerdo a este método se administraron 0.5 mi de ácido acético al 1% intraperitonealmente en ratones previamente ambientados en cilindros transparentes de acrílico. Inmediatamente después de la administración se cuantificó el número de contorsiones (caracterizadas por un leve arqueo del lomo, desarrollo de tensión en los músculos abdominales, elongación del cuerpo y extensión de las extremidades) observadas durante 30 min en intervalos de 5 min. Para la caracterización de curva temporal y la respuesta analgésica se utilizaron grupos de animales con una n de al menos 5 ratones a los cuales se les aplicaron vía i.p. distintas dosis de los fármacos, 20 minutos antes de la administración del ácido acético. Las dosis para CAR fueron: 1, 10, y 100 mg/kg y para CL de: 0.5, 5 y 50 mg/kg de peso. Como control de cada juego experimental, se administró vía i.p. una solución salina fisiológica 0.9%.
El pretratamiento con ambos analgésicos 20 minutos antes del agente nociceptivo provocó una disminución de la conducta de contorsiones abdominales. Sin embargo, ni el CAR ni el CL abatieron por completo la conducta en el nivel de dosis evaluadas. Ambos fármacos disminuyeron dicha conducta de forma parcial, incluso a dosis de 50 mg/kg y 10 mg/kg, para CL y CAR respectivamente. Asimismo, los fármacos administrados por esta vía no modificaron la conducta motora ni los reflejos del animal (pineal y corneal). Las figuras 9 y 10 representan las curvas dosis respuesta (semilog) transformadas a porcentaje de antinocicepción vs dosis. El porcentaje de antinocicepción se calculó a partir de la fórmula:
„ . . , num de contorsiones sin fármaco .
%Antιnocιcepcιon = — — X100 num. de contorsiones sin fármaco - num. de contorsiones con fármaco
Se puede apreciar que ambos fármacos disminuyen de manera dosis dependiente la conducta nociceptiva si bien, en ninguno de los dos casos se alcanzó una supresión total de la conducta nociceptiva desencadenada por la administración del ácido acético. Al realizar la curvas dosis-efecto de los dos fármacos se pudo evidenciar que mientras con el CL solo es posible alcanzar un efecto máximo de alrededor del 50 %, en el caso de CAR el máximo efecto observado fue de alrededor de 70%, por esa razón se decidió emplear la DE50 como parámetro de eficacia para evaluar la naturaleza de la interacción analgésica.
Los estimados de las DE50 (± e.e.) de los fármacos fueron: CAR 6.3 ± 0.02 mg/kg y CL 64.8 ± 10.5 mg/kg. A partir de los estimados de los valores de las DE50 anteriores se obtuvo la relación CAR:CL de 1:10.3 con la que se prepararon diferentes dosis de CAR y CL . La dosis total de la combinación, así como la dosis de cada fármaco en cada combinación se muestra en la tabla 2.
Tabla 2.
Figure imgf000013_0001
La administración sistémica de las distintas dosis de CLC disminuyó la conducta nociceptiva en este modelo de dolor (Figura 11). Además, la curva dosis-respuesta semilogarítmica reveló un efecto antinociceptivo dosis-dependiente (Figura 12).
A partir de esas gráficas se puede apreciar el máximo efecto alcanzado por la dosis mayor de la combinación (DE50 de cada fármaco) es de alrededor del 82.1 %. Es importante mencionar que la suma de los efectos individuales esperados (DE5O de cada fármaco) sugeriría que para esa dosis el CAR aportaría un 50% de su efecto máximo (71.3 %), es decir un 35.6 % del máximo efecto posible en el modelo. Por su parte, si se considera que el Emax de CL fue de 48 %, la DE50 de éste fármaco aportaría alrededor del 24 % del efecto máximo posible del modelo experimental, por ello la suma algebraica de tales efectos sería de alrededor del 59.6%.
En contraste, la dosis mayor de la combinación produjo un efecto máximo cercano al 82 %, lo cual rebasa el máximo esperado por la suma de los efectos individuales. De esta forma, la DE50 experimental (±e.e.) que se obtuvo después de administrar las combinaciones fue de 5.75 ± 0.01 mg/kg. La cual fue significativamente menor (* p < 0.05) que la DE50 teórica aditiva de 35.5 ± 16.1 mg/kg que es lia dosis de la combinación que solo produce un efecto de sumación, (Figura 13). Esto quiere decir que la coadministración por vía intraperitoneal de CAR y CL en este modelo de nocicepción produce una interacción sinérgica. El índice de interacción fue de 0.162 (± 0.05), lo que confirma la interacción sinérgica entre los fármacos para el alivio del dolor visceral después de una administración intraperitoneal. Es decir, después de una coadministración intraperitoneal de CAR y CL se alcanza un mismo nivel de efecto antinociceptivo (50%) pero se pueden reducir aproximadamente 2.8 veces las dosis de ambos fármacos.
La representación visual de la interacción a nivel sistémico entre los fármacos se puede observar claramente en el isobolograma (Figura 14), en el cual el punto experimental (*) está muy por debajo de la línea de aditividad o isobola, indicando la presencia de una interacción sinérgica al coadministrar por vía intraperitoneal CAR y CL.
Eficacia Como Relajante de la Combinación CLC
Para evaluar el efecto relajante de la combinación CLC se usaron los modelos experimentales de inhibición del efecto "Straub-tail" por morfina y de tracción "Cuerda Tirante" en ratones, determinando la magnitud de la interacción farmacodinámica subyacente a esta combinación de fármacos.
El efecto de Straub-tail (enderezamiento de cola) es causado por la acción de la morfina a nivel espinal. En este modelo los ratones son inyectados subcutáneamente con morfina lo cual desencadena el enderezamiento de la cola en un ángulo superior a los 45 grados, y tal efecto se mantiene por lo menos durante las 3 horas posteriores a la administración del opioide.
La administración previa de un relajante muscular, inhibe este efecto, por lo que se usa como un método para evaluar el potencial como relajante muscular de distintos fármacos
(Farkas y cois., 2005). En este estudio se empleó morfina en dosis de 60 mg/kg de peso para provocar el efecto Straub-tail, 5 minutos después y con el fin de validar la utilidad del modelo, se administró por vía oral un agente con reconocido efecto relajante como el clonazepam (CLON), a los 15 minutos de la administración del relajante, el efecto Straub-tail fue claramente inhibido. En los grupos de estudio se administraron v.o. CAR, CL y la combinación CLC.
El modelo experimental de tracción (cuerda tirante), a diferencia del modelo anterior que mide la recuperación a partir de un estado de hiperactividad muscular anormal, en este modelo se evalúa la pérdida de la función muscular motora normal, por lo que se considera un modelo de debilidad muscular, lo que bien puede considerarse un efecto colateral. Este modelo consiste en la colocación del animal por sus extremidades anteriores sobre una cuerda suspendida entre dos postes a una altura de 20 cm. Los animales son administrados con los fármacos de prueba y 60 minutos después se cuenta el número de ellos, de un total de 10, que no son capaces de sostenerse en la cuerda por al menos 60 segundos, considerando negativo si el animal se sostiene con solo una pata, o bien cuando presenta un comportamiento de debilidad en las patas traseras que impide el enderezamiento comparado con los animales control.
Se emplearon diferentes grupos de animales (n = 10) para caracterizar las curvas dosis- respuesta de CAR, CL y CLON en ambos modelos experimentales. Basándose en las dosis que resultaron eficaces previamente en un modelo de dolor inflamatorio el CAR y el CL se administraron en dosis de 1, 10, 100 y 150 mg/kg po., y 0.5, 5.0 y 50.0 mg/kg po. respectivamente. Se empleó clonazepam (CLON) en presentación farmacéutica como control positivo del efecto relajante muscular. Las dosis evaluadas de CLON fueron 0.01, 0.1 y 1 mg/kg po. Se administró solución salina como control de cada juego experimental.
Los tratamiento con CAR y CLON produjeron una disminución del efecto Straub-tail que fue dependiente de la dosis, en las figura 15 se muestra las curva dosis-respuesta en escala semilogarítmica, medida como porcentaje de respondedores. Las diferencias entre el grupo control y los tratamientos para construir la curva dosis-respuesta se analizaron por medio de la prueba χ2. Las curvas dosis-respuesta fueron evaluadas para obtener los indicadores de potencia (DE50) por medio del método Probit de acuerdo a Tallarida (2000).
En la figura 16 se grafican las mismas relaciones que en la Fig. 15, con la transformación a unidades Probit. A partir de estas últimas se obtuvieron las dosis necesarias para alcanzar el 50% (DE50) del efecto máximo posible de cada fármaco. Cabe mencionar que el CLON se empleó como control positivo para verificar el adecuado funcionamiento de los modelos experimentales y solo se empleo en esta fase experimental.
Por otra parte, como se discute más adelante, en el caso de CL no se presentó efecto relajante en ninguna de las pruebas por lo que los experimentos subsecuentes solo aplican a la evaluación del efecto relajante de carisoprodol solo y en combinación con dosis fijas de CL. Como era esperable, el CLON tiene una potencia relajante muy superior a la de CAR (mas de 700 veces). Por otra parte, se pudo evidenciar que el CL no presenta efecto relajante en este modelo experimental inclusive a dosis tan altas como 50 mg/kg po. De forma análoga a lo observado en el modelo anterior, tanto CAR como CLON produjeron una disminución de la capacidad de sujeción de los ratones a la cuerda tirante (debilidad muscular) el que fue dependiente de la dosis, tal y como puede apreciarse en las figuras 17 y 18. En esas figuras se muestran las curvas dosis-respuesta, medida tanto como porcentaje de respondedores, como empleando la escala derivada Probit, para ambos fármacos. En este caso, fue evidente que las DE50 de los fármacos fueron superiores a las encontradas en el modelo anterior, no obstante, el CLON mantiene una potencia relajante muy superior a la de CAR. El CL tampoco presentó efecto relajante en este modelo experimental inclusive a dosis tan altas como 50 mg/kg po, por lo que la evaluación de la interacción del efecto relajante de la combinación CLC no pudo ser evaluada por medio del análisis isobolográfϊco.
Farkas y cois., (2005) sugirieron que una forma mas predictiva del potencial como relajante muscular de fármacos es el establecimiento del cociente DEsoefecto colateral/DEsorelajación muscular.
Este cociente se estimó en 1.43 para el caso del CAR y de 0.66 para el caso de CLON. Evaluación de las combinaciones
Para evaluar el potencial como relajante muscular de la combinación CLC se empleó el cociente; DE50 efecto colateral/DEso relajación muscular, por lo que estos cocientes fueron calculados para los modelos experimentales planteados (Farkas y cois., 2005).
Considerando que el valor de la DE50 de carisoprodol obtenido en el modelo de inhibición del Straub-tail debería corresponder con el efecto relajante mas que con aquel que produce debilidad muscular (modelo de tracción), se seleccionó tal DE50 (65.1 mg/kg po.) y se probó en combinación con dosis fijas o crecientes de CL (0.05, 0.5 y 5 kg/mg po.) para determinar si ésta última era capaz de potenciar el efecto de CAR. El tratamiento con la DE50 de CAR produce en un 50% de los casos, un fallo en la inhibición del Straub-tail inducido por morfina, en tanto que al administrar dosis crecientes de CL, 0.5 mg/kg, 5 mg/kg y 50 mg/kg tal efecto opioide se va inhibiendo paulatinamente hasta alcanzar el máximo con la dosis mas alta de CL. Las diferencias entre la DE50 del carisoprodol solo y combinado con CL se comparó con una prueba χ2. Valores de p<0.05 indicaron cambios estadísticamente significativos. Cuantitativamente el experimento anterior se ilustra en la Figura 19 en la que se muestra como la presencia de CL produce un incremento desde un 10 hasta un 20% en la proporción de ratones que responden al efecto relajante tanto en el modelo de inhibición de Straub-tail (Fig. 19) como en el de la cuerda tirante (Fig. 20).
Evaluación de efectos adversos
Es bien conocido que los relajantes musculares pueden inducir distintos efectos adversos debido a su acción sobre el sistema nervioso central. Durante el desarrollo de todos los experimentos antes mencionados se realizó una evaluación del perfil neurológico, el cual consiste en la calificación de cambios en la conducta/indicador respecto al control de los siguientes parámetros: 1. excitación: orina/excremento, respuesta de alarma, agitación, alodinia y sacudidas generales. 2. función motora: paseo exploratorio, reflejo de enderezamiento, postura asimétrica espinal, paseo asimétrico, marcha en círculo, arqueo de lomo. 3. Otros: reflejo de oído, reflejo corneal y cola serpenteante. Los resultados de esa evaluación se muestran en la tabla 3. Tabla3.
Figure imgf000018_0001
Por otra parte, se evaluaron también otros cambios relacionados con la función vegetativa normal en comparación con los distintos tratamientos (Tabla 4). A partir de estas tablas se pudo apreciar que solo la administración de CLON a dosis altas está asociada con la aparición de importantes efectos adversos de tipo central.
Tabla 4.
Figure imgf000019_0001
Con el objeto de estudiar el efecto de los fármacos a nivel gastrointestinal, se hizo un estudio empleando 5 grupos experimentales de 10 ratones c/u, a los cuáles se les administró por vía sistémica (intraperitoneal) las dosis más alta tanto de los fármacos individuales como de las combinaciones (CAR: 100 mg/kg; CL: 50 mg/kg, CAR-CL (1:10): 35.55 mg/kg; CAR-CL (1 :1): 13.68 mg/kg), comparando las observaciones respecto a un control administrado con solución salina. Esta administración se hizo cada 24 horas, 2 veces por día durante tres días. Al final del estudio los ratones fueron sacrificados mediante dislocación cervical y obteniéndose los estómagos para someterlos a un estudio histológico, donde se evaluaron los posibles daños o aparición de ulceras o sangrados. En este estudio se observó que no hubo diferencias significativas en el tracto gastrointestinal (GI) en los ratones control en comparación con ratones tratados con CAR a la dosis más alta. La observación macroscópica del tejido GI no indicó la presencia de anormalidades ni siquiera en los tratados con CAR 100 mg/kg y ni en los otros tratamientos.
En conclusión de acuerdo a las evidencias presentadas se demostró que la combinación de CAR y CL administrados de forma sistémica producen la potenciación de los efectos analgésicos individuales de los fármacos, y la magnitud del sinergismo depende del tipo de dolor a combatir, es decir la combinación CLC es igual de eficaz pero más potente en el tratamiento del dolor inflamatorio que en el dolor visceral. Por otra parte, el sinergismo también depende de la composición de la combinación, si bien en ambos casos se requiere más CL que CAR en la combinación.
En efecto, la combinación que contiene CAR y CL en una proporción 1 : 1 resulta adecuada para el tratamiento del dolor inflamatorio con una reducción en la necesidad de cada agente cercana a 6.6 veces respecto al uso individual de cada fármaco. Por su parte, la combinación CAR-CL en proporción 1 :10 es eficaz para tratar el dolor visceral, generando una reducción de alrededor de 6.1 veces comparada con la necesidad de los fármacos individuales.
En cuanto al efecto relajante de la combinación CLC, se evaluó el potencial relajante del CL y se encontró que aún a dosis tan altas como 50 mg/kg po., no presenta efectos relajantes en ambos modelos experimentales. Por esa razón, no se pudo emplear el enfoque del análisis isobolográfϊco (Tallarida, 2000) para evaluar la magnitud y la naturaleza de la interacción. En todo caso, empleando un enfoque distinto en el que se evaluó el efecto de dosis crecientes de CL sobre la DE50 de CAR. Los resultados experimentales demostraron que la combinación de la DE50 de CAR (65.1 mg/kg) + una dosis de 5 mg/kg de CL (una proporción 1 :13, CAR:CL) produjo la potenciación del efecto relajante muscular de CAR y solo se presentaron efectos colaterales con las dosis altas de CL.
En conclusión, en base al efecto analgésico y relajante de la combinación CLC se puede sugerir que esta combinación representa una buena alternativa para el control del espasmo muscular y el dolor asociado a éste.
La combinación de clonixinato de lisina y carisoprodol mencionada en la presente invención puede ser formulada en distintas formas farmacéuticas para su uso como analgésico. Las formas farmacéuticas pueden ser tanto formas sólidas tales como; comprimidos, cápsulas, suspensiones; semisólidas tales como supositorios y como soluciones orales e inyectables para administración intramuscular e intravenosa.
La combinación de clonixinato de lisina y carisoprodol puede ser formulada en mezclas con excipientes convencionales, i.e., substancias orgánicas o inorgánicas que actúan como vehículos apropiadas para los modos de administración oral, parenteral, nasal, intravenoso, subcutáneo, enteral, o cualquier otro modo de administración apropiado que se encuentra descrito en el estado de la técnica.
Vehículos apropiados farmacéuticamente aceptables incluyen pero no están limitados a: agua, soluciones salinas, alcoholes, goma arábica, aceites vegetales, acohol bencílico, polietilen glicoles, carbohidratos tales como lactosa, amilosa o almidón, estearato de magnesio, talco, ácido silícico, parafma, aceites perfumados, ácidos grasos monogliceridos y digliceridos, esteres de ácidos grasos de pentaeritritol, hidroximetilcelulosa, polivinilpirrolidona, etc. Las composiciones farmacéuticas pueden ser esterilizadas y si se requiere pueden ser mezcladas con agentes auxiliares, e.g., lubricantes, preservativos, estabilizantes, humectantes, emulsificantes, sales para modificar la osmolaridad, amortiguadores de pH, substancias para dar color, sabor y/o substancias aromáticas y similares.
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Claims

REIVINDICACIONES
1. Una composición farmacéutica analgésica caracterizada porque comprende: una combinación de carisoprodol, sus enantiómeros o mezcla de ellos o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas y de clonixinato de lisina así como sus hidratos, o cualquiera de sus sales farmacéuticamente aceptables en todas sus formas cristalinas, en una proporción carisoprodol:clonixinato de lisina que puede variar desde 1 :0.5 hasta 1 :100 (p/p) respectivamente.
2. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque además comprende excipientes farmacéuticamente aceptables.
3.- La composición de conformidad con la reivindicación 2, caracterizada porque tiene una forma farmacéutica de dosificación que se selecciona del grupo que consiste de: comprimidos, cápsulas, soluciones orales, soluciones inyectables, suspensiones orales y supositorios.
4.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el carisoprodol es: [2-metil-2-(l-metiletilcarbamoiloximetil)pentil] aminometanoato o alguna de sus sales farmacéuticamente aceptables.
5.- La composición de conformidad con la reivindicación 4 caracterizada porque el carisoprodol es preferentemente [2-metil-2-(l-metiletilcarbamoiloximetil)pentil] aminometanoato.
6.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque el clonixinato de lisina es: la sal de lisina del ácido 2-(3-cloro-2-metil-fenil)aminopiridin-3- carboxílico.
7.- La composición de conformidad con las reivindicaciones 1 a 3, caracterizada porque las proporciones de carisoprodohclonixinato de lisina preferentemente son 1: 1 y 1 : 13.
8.- La composición de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque la proporción carisoprodohclonixinato de lisina de 1 : 1.2 es adecuada para aliviar el dolor inflamatorio
9.- La composición de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque la proporción carisoprodohclonixinato de lisina de 1:10 es adecuada para aliviar el dolor visceral.
10.- La composición de conformidad con la reivindicación 7 caracterizada porque la proporción carisoprodol:clonixinato de lisina de 1 :13 es adecuada para provocar la relajación muscular.
11.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 como relajante muscular.
12.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 como analgésico.
13.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 1 para preparar un medicamento para el tratamiento del dolor.
14.- El uso de conformidad con las reivindicaciones 8, 9 10, 11 y 12 en donde el dolor es dolor provocado por un espasmo o contractura muscular.
15.- El uso de la composición de conformidad con la reivindicación 14 en donde el dolor se encuentra asociado a: esguinces, fracturas, contracturas musculares (tortícolis), lumbalgias, bursitis; procesos quirúrgicos osteomusculares y odontológicos, etc.
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