WO2012162778A1 - Composição farmacêutica oral e uso da composição farmacêutica oral - Google Patents

Composição farmacêutica oral e uso da composição farmacêutica oral Download PDF

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inflammatory
muscle
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Maurizio BILLI
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Eurofarma Laboratórios S.A
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Definitions

  • the present invention relates generally to oral pharmaceutical compositions comprising at least one muscle relaxant and at least one non-steroidal anti-inflammatory in combination with pharmaceutically acceptable excipients, providing analgesic and anti-inflammatory effect, for example in the treatment of skeletal muscle dysfunction and other related disorders.
  • the invention is directed to the use of such compositions for the manufacture of medicaments in the treatment of skeletal muscle dysfunction and other related disorders.
  • non-steroidal anti-inflammatory drugs will be referred to as "NSAID", an acronym commonly used from the initials of the English words “non steroidal anti-inflammatory drug”.
  • Non-steroidal anti-inflammatory agents also called non-steroidal anti-inflammatory painkillers, are agents with analgesic and antipyretic effects, and in greater dosages have anti-inflammatory effects.
  • non-steroidal is used to distinguish such compounds from steroids, which have, among a wide range of effects, a depressive and anti-inflammatory action of eicosanoid.
  • NSAIDs are aspirin, ibuprofen and naproxen.
  • Muscle relaxants are drugs that affect the function of skeletal muscles (being skeletal muscle a form of striated muscle under the control of the somatic nervous system) and that decrease muscle tone. They can be used to relieve symptoms such as muscle spasms, pain and hyperreflexia.
  • the term "muscle relaxant” is known to refer to two main therapeutic groups: neuromuscular blockers and spasmolytic blockers. Neuromuscular blockers act via interference with neuromuscular plaque transmission and have no central nervous system activity; They are often used during surgical procedures, intensive care and emergency medicine to cause paralysis. Spasmolytics, also known as centrally acting muscle relaxants, are used to relieve pain and musculoskeletal spasms and to reduce spasticity in a variety of neurological conditions. While both neuromuscular and spasmolytic blockers are often cited as belonging to a group of “muscle relaxants”, the term commonly refers only to spasmolytic drugs.
  • muscle relaxants suitable for the invention includes both antidepressants. tricyclics (e.g., imipramine, desipramine, clomipramine, trimipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepine, protriptyline) and other spasmolytics, such as carisoprodol, metaxalone, methocarbamol, chlorozoxazone, gabapentin, orfenadrin, diafenidin, botenidine, toxin .
  • tricyclics e.g., imipramine, desipramine, clomipramine, trimipramine, amitriptyline, nortriptyline, doxepine, protriptyline
  • spasmolytics such as carisoprodol, metaxalone, methocarbamol, chlorozoxazone, gabapentin, orfenadrin, diafenidin, botenidine, toxin .
  • meloxicam should be understood as representative of NSAIDs in general, without imposing any limitation on this compound alone.
  • a non-limiting list of muscle relaxants suitable for the invention includes oxicams such as piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, ampiroxicam, isoxicam, sudoxicam, ampiroxicam, and pivoxicam.
  • Cyclobenzaprine is a spasmolytic, skeletal muscle relaxant, central nervous system depressant, pharmacologically and structurally related to tricyclic antidepressants. It is used to relieve pain, stiffness and discomfort caused by tensions, strains or injuries to your muscles, muscle spasms associated with acute pain and musculoskeletal etiology, such as low back pain, torticollis, fibromyalgia, scapulomeral periarthritis, cervicobraial pain. It is typically indicated as an adjunct to other measures to relieve symptoms such as physical therapy and rest.
  • Meloxicam is a non-steroidal anti-inflammatory agent of the enolic acid group, among various oxicam derivatives.
  • Meloxicam has anti-inflammatory, analgesic and antipyretic properties that can be explained by its ability to inhibit the synthesis of prostaglandins, substances known to mediate inflammation.
  • One of the qualities of meloxicam is that it is a selective COX-2 inhibitor since, as known in the art, COX-2 inhibition provides the therapeutic effects of non-steroidal anti-inflammatory drugs, while COX-1 inhibition is responsible. gastric and renal adverse effects. Therefore, meloxicam provides a lower incidence of gastrointestinal adverse reactions such as dyspepsia, vomiting, nausea and abdominal pain.
  • meloxicam has no effect on platelet aggregation or bleeding time in vivo.
  • Meloxicam inhibits prostaglandin biosynthesis more intensely at the site of inflammation than in the gastric mucosa or kidneys.
  • meloxicam is used in the symptomatic treatment of rheumatoid arthritis and painful osteoarthritis (arthrosis, degenerative joint disease).
  • the invention therefore relates to oral pharmaceutical compositions comprising at least one muscle relaxant - for example tricyclic antidepressants, particularly cyclobenzaprine, at least one non-spheroidal anti-inflammatory - for example derived from oxicam, particularly meloxicam - and pharmaceutically acceptable excipients.
  • at least one muscle relaxant for example tricyclic antidepressants, particularly cyclobenzaprine
  • at least one non-spheroidal anti-inflammatory - for example derived from oxicam, particularly meloxicam - and pharmaceutically acceptable excipients.
  • compositions of the invention seek the optimization of oral administration forms (tablets, capsules, granules, powders, etc.) that allow concomitant treatment with two active ingredients, avoiding incompatibilities between them, providing the most appropriate dosages to the two therapeutic effects, reducing the possibility of possible side effects of each compound or its combination, and optimizing patients' adherence to treatment.
  • composition refers to both the mixing of all components together in a unit dosage form and to two or more individual and autonomous component formulations but within a single unit dosage form, e.g. for example, a hard or soft gelatin capsule.
  • composition refers to both the mixing of all components together in a unit dosage form and to two or more individual and autonomous component formulations but within a single unit dosage form, e.g. for example, a hard or soft gelatin capsule.
  • one capsule contains a muscle relaxant and excipients
  • another capsule contains an NSAID and excipients
  • such two capsules in turn are contained in a single capsule
  • one capsule contains a muscle relaxant and excipients
  • one tablet contains an NSAID and excipients
  • said capsule and said tablet are both contained in a single capsule.
  • the capsule may contain an NSAID and the tablet may contain a muscle relaxant;
  • one tablet contains a muscle relaxant and excipients, and another tablet contains an NSAID and excipients, and such two tablets are contained in a single capsule;
  • one capsule contains a muscle relaxant and powder or granulated or microcompressed excipients and an NSAID and powder or granulate or microcompressed excipients;
  • a two-layer tablet one layer containing a muscle relaxant and another layer containing an NSAID.
  • the invention relates to an oral composition, characterized in that it comprises in a single unit dosage form, particularly a capsule, tablets distinct from (a) or muscle relaxants, particularly chosen from tricyclic antidepressants, with their excipients and
  • NSAIDs particularly chosen from oxicams, with their excipients.
  • NSAIDs are known to be unstable in an acidic medium and therefore subject to degradation and may be protected by specific coating;
  • each tablet may have specific, same or distinct characteristics as:
  • coating agents for example enteric coating
  • release speed (immediate, slow, delayed, controlled, etc.);
  • the muscle relaxants of the invention may be used as a free base or in the form of derivatives, for example as addition salt of inorganic acids (such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, etc.) or organic acids (such as acetic, propionic, glycolic, pyruvic, lactic, succinic, fumaric, citric, glutaric, benzoic, etc. ).
  • inorganic acids such as hydrochloric, hydrobromic, sulfuric, nitric, phosphoric, etc.
  • organic acids such as acetic, propionic, glycolic, pyruvic, lactic, succinic, fumaric, citric, glutaric, benzoic, etc.
  • the NSAID is chosen from oxicam, their salts, esters, hydrates, derivatives, prodrugs or metabolites in any polymorphic form. More particularly, meloxicam is used.
  • the muscle relaxant is chosen from tricyclic antidepressants, their salts, esters, hydrates, derivatives, prodrugs or metabolites in any polymorphic form. More particularly, cyclobenzaprine is used as hydrochloride.
  • the two actives may be used in racemic form, in pure enantiomer form, or as enantiomer derivatives.
  • composition of the invention in its broad sense, and particularly in the realization of two distinct tablets contained in a gelatin / hydroxypropyl cellulose or polysaccharide capsule, contains pharmaceutically acceptable excipients, such as diluents, binders, disintegrants, colorants, nonstick, lubricants, plasticizers, sequestrants. , coating agents, antioxidants, opacifiers, flavorings, sweeteners, etc., used alone or in combination with each other.
  • pharmaceutically acceptable excipients are (1) the publication "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18th edition, (1990), Mack Publishing Co., USA. (2) the publication “Handbook of Pharmaceutical Additives” by Michael and Irene Ash, 1995, Gower (England).
  • Diluents are excipients employed to facilitate the compression of powdery materials and to promote fluidity, compressibility and tablet strength.
  • examples of diluents suitable for the invention are chosen from microcrystalline cellulose, lactose monohydrate or anhydrous, dibasic calcium phosphate, saccharides such as mannitol, sorbitol, sucrose and glucose.
  • alkalinizing agents suitable for the invention are selected from magnesium oxide, sodium hydroxide, sodium citrate, sodium bicarbonate, and mixtures thereof.
  • Disintegrants are excipients employed to ensure that the tablet when in contact with a liquid disintegrates into smaller fragments which promote rapid absorption of the drug.
  • examples of disintegrants suitable for the invention are selected from polyvinylpyrrolidone, cross-linked or not cross-linked, starch (corn, potato, etc.), modified or pregelatinized starches, carrageenan, trystearine, croscarmellose sodium, croscarmellose sodium, starch sodium glycolate, hydroxypropyl methyl cellulose, low hydroxypropyl cellulose replacement, and mixtures thereof.
  • Lubricants are excipients used to reduce particle stresses and favor tablet formation, also preventing undesirable particle adhesion.
  • examples of lubricants suitable for the invention are colloidal silicon dioxide, talc, stearic acid, magnesium stearate, calcium stearate, zinc stearate, sodium stearyl fumarate, hydrogenated oils, fatty acids, waxes, synthetic glycerides or natural, and mixtures thereof.
  • tablet coating materials suitable for the invention are hydroxypropyl methylcellulose, Eudragit (origin: Evonik company), Opadry (origin: Colorcon company), triethyl acetate, propylene glycol, colloidal silicon dioxide, talc, isopropyl alcohol, dichloromethane, etc.
  • sweeteners suitable for the invention are calcium saccharin, glycerin, dextrates, fructose, D-galactose, D-glucose monohydrate, honey, invert sugar, lactose, maltose, D-mannitol, and the like.
  • Suitable dyes to the invention are blue DBC 2 n 4, n 5 DBC green, FD & C n-40, iron oxide yellow, titanium dioxide, etc.
  • the amounts of the actives in the compositions of the invention in their free form, particularly as contained in administration units, are: cyclobenzaprine: 5 or 10 mg
  • the invention relates to the use of the composition described herein in the manufacture of a medicament useful in the treatment of skeletal muscle dysfunction and other related disorders.
  • one meloxicam tablet and one cyclobenzaprine tablet are encapsulated in capsule no. 0 for subsequent blending.
  • Production process dry mixture followed by compression.
  • Production process dry mixture followed by compression.
  • Production process Dry mixture followed by compression and coating.
  • Microcrystalline Cellulose Type 102 q.s.p. 240.0mg

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Abstract

A presente invencao refere-se, em sua generalidade, a composicoes orais farmaceuticas compreendendo ao menos um relaxante muscular e ao menos um anti]inflamatorio nao esteroide, em associacao com excipientes farmaceuticamente aceitaveis, propiciando efeito analgesico e anti]inflamatorio, por exemplo, no tratamento de disfuncao muscular esqueletica e outras disfuncoes relacionadas. Dentro de outro aspecto a invencao visa o uso de tais composicoes para a fabricacao de medicamentos no tratamento de disfuncao muscular esqueletica e outras disfuncoes relacionadas.

Description

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL E USO DA
COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL CAMPO DA INVENÇÃO
A presente invenção refere-se, em sua generalidade, a composições orais farmacêuticas compreendendo ao menos um relaxante muscular e ao menos um anti-inflamatório não esteróide, em associação com excipientes farmaceuticamente aceitáveis, propiciando efeito analgésico e anti-inflamatório, por exemplo, no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras disfunções relacionadas. Dentro de outro aspecto a invenção visa o uso de tais composições para a fabricação de medicamentos no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras disfunções relacionadas.
ANTECEDENTES DA INVENÇÃO
No texto que segue, por facilidade de exposição, anti-inflamatórios não esteróides serão mencionados como "NSAID", acrónimo comumente utilizado a partir das iniciais das palavras da lingua inglesa "non steroidal anti-inflammatory drug" .
Agentes anti-inflamatórios não esteróides (NSAID) , também chamados de analgésicos anti-inflamatórios não esteróides, são agentes com efeitos analgésico e antipirético, e que em maiores dosagens apresentam efeitos anti-inflamatórios . O termo "não esteróide" é utilizado para distinguir tais compostos dos esteróides, os quais têm, entre uma ampla faixa de efeitos, uma ação depressiva e anti-inflamatória de eicosanóide. Exemplos bastante conhecidos de NSAIDs são aspirina, ibuprofeno e naproxeno.
Relaxantes musculares são drogas que afetam a função dos músculos esqueletais (sendo músculo esqueletal uma forma de tecido muscular estriado sob controle do sistema nervoso somático) e que diminuem o tônus muscular. Podem ser utilizados para aliviar sintomas como espasmos musculares, dor e hiperreflexia . A expressão "relaxante muscular" é conhecida como fazendo referência a dois grupos terapêuticos principais: bloqueadores neuromusculares e espasmoliticos . Bloqueadores neuromusculares agem via interferência na transmissão da placa neuromuscular e não têm atividade no sistema nervoso central; são frequentemente usados durante procedimentos cirúrgicos, cuidados intensivos e medicina de emergência para causar paralisia. Espasmoliticos, também conhecidos como relaxantes musculares de ação central, são utilizados para aliviar dor e espasmos musculoesqueletais e para reduzir a espasticidade em uma variedade de condições neurológicas. Enquanto ambos, bloqueadores neuromusculares e espasmoliticos, sejam frequentemente citados como pertencentes a um grupo de "relaxantes musculares", o termo comumente se refere apenas aos espasmoliticos.
Por facilidade de exposição no texto que segue, exceto indicação em contrário, a menção a ciclobenzaprina deve ser entendida como representativa de relaxantes musculares em geral, sem impor qualquer limitação a apenas esse composto. Uma lista não limitativa de relaxantes musculares adequados à invenção inclui tanto antidepressivos tricíclicos (por exemplo, imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, protriptilina) quantos outros espasmolíticos, por exemplo, carisoprodol, metaxalona, metocarbamol, clorozoxazona, gabapentina, orfenadrina, diazepam, dantrolene, tizanidina, baclofen e toxina botulinica.
Da mesma forma, exceto indicação em contrário, a menção a meloxicam deve ser entendida como representativa de NSAIDs em geral, sem impor qualquer limitação a apenas esse composto. Uma lista não limitativa de relaxantes musculares adequados à invenção inclui oxicams, como piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, ampiroxicam, isoxicam, sudoxicam, ampiroxicam, e pivoxicam.
Ciclobenzaprina é um relaxante muscular esquelético, espasmolitico, depressor do sistema nervoso central, farmacológica e estruturalmente relacionado a antidepressivos tricíclicos. É usado para aliviar a dor, rigidez e desconforto causado por tensões, distensões ou lesões a seus músculos, espasmos musculares associados com dor aguda e de etiologia musculoesquelética, como nas lombalgias, torcicolos, fibromialgia, periartrite escapuloumeral, cervicobraquialgias . É tipicamente indicado como coadjuvante de outras medidas para o alívio dos sintomas, tais como fisioterapia e repouso.
O meloxicam é um agente anti-inflamatório não esteróide do grupo do ácido enólico, entre vários derivados do oxicam. O meloxicam apresenta propriedades anti- inflamatórias, analgésicas e antipiréticas explicáveis pela sua capacidade de inibir a síntese de prostaglandinas, substâncias reconhecidamente mediadoras de inflamação. Uma das qualidades do meloxicam é ser um inibidor seletivo de COX-2, uma vez que, como conhecido na técnica, a inibição de COX-2 proporciona os efeitos terapêuticos dos anti- inflamatórios não esteróides, enquanto a inibição da COX-1 é responsável por efeitos adversos gástricos e renais. Portanto, o meloxicam propicia menor incidência de reações adversas gastrintestinais como dispepsia, vómitos, náuseas e dor abdominal. Adicionalmente, em doses em que outros NSAIDs (como indometacina, o diclofenaco, o ibuprofeno e o naproxeno) inibem significativamente a agregação plaquetária e prolongam o sangramento, o meloxicam não mostra ter efeito na agregação plaquetária nem no tempo de sangramento in vivo. O meloxicam inibe a biossíntese de prostaglandinas mais intensamente no local da inflamação do que na mucosa gástrica ou nos rins. Como anti-inflamatório, o meloxicam é utilizado no tratamento sintomático da artrite reumatóide e de osteoartrites dolorosas (artroses, doenças degenerativas das articulações) .
Existe a necessidade de medicação que combine as qualidades dos relaxantes musculares e dos NSAIDs, atuando sobre inflamação, dor e desconforto corporal. A invenção trata, portanto de composições farmacêuticas orais caracterizadas por compreender ao menos um relaxante muscular - por exemplo, antidepressivos tricíclicos, particularmente ciclobenzaprina, ao menos um anti- inflamatório não esferóide - por exemplo derivados de oxicam, particularmente meloxicam - e excipientes farmaceuticamente aceitáveis .
Existem pedidos de patentes que mencionam a associação de relaxante muscular e anti-inflamatório não esteróide, tais como, MX 01004380, US 4.722.938 , WO 9720551, PI 9812018-2 (WO 9909988), PI 9909189-5, (US 6.184.220), PI 9909192-5 (US 6.869.948), PI 9905812-0, PI 0512311-9, PI 0604461-1 e PI 0700969-0, que são aqui destacados para fins comparativos com a presente invenção.
DESCRIÇÃO DA INVENÇÃO
As composições da invenção buscam a otimização de formas de administração oral (comprimidos, cápsulas, grânulos, pó, etc.) que permitem tratamento concomitante com dois princípios ativos, evitando incompatibilidades entre eles, aportando às posologias mais adaptadas aos dois efeitos terapêuticos, reduzindo a possibilidade de possíveis efeitos secundários de cada um dos compostos ou de sua associação, e otimizando a adesão dos pacientes ao tratamento .
Conforme utilizado aqui, "composição" refere-se tanto à mistura de todos os componentes entre si, numa forma de dosagem unitária, quanto a duas ou mais formulações individuais e autónomas de componentes, mas inseridas dentro de uma única forma de dosagem unitária, por exemplo, uma cápsula de gelatina dura ou mole. Assim, estão cobertas pela invenção concretizações em que:
uma cápsula contém um relaxante muscular e excipientes, outra cápsula contém um NSAID e excipientes, e tais duas cápsulas por sua vez estão contidas em uma única cápsula;
uma cápsula contém um relaxante muscular e excipientes, e um comprimido contém um NSAID e excipientes, e dita cápsula e dito comprimido estão ambos contidos em uma única cápsula. De forma alternativa, a cápsula pode conter um NSAID e o comprimido pode conter um relaxante muscular;
- um comprimido contém um relaxante muscular e excipientes, e outro comprimido contém um NSAID e excipientes, e tais dois comprimidos estão contidos em uma única cápsula;
uma cápsula contém um relaxante muscular e excipientes na forma de pó ou granulado ou microcomprimidos e um NSAID e excipientes na forma de pó ou granulado ou microcomprimidos;
um comprimido com duas camadas, uma camada contendo um relaxante muscular e outra camada contendo um NSAID.
De forma preferencial, sem excluir qualquer outra, a invenção refere-se a uma composição oral, caracterizada pelo fato de compreender em uma única forma de dosagem unitária, particularmente uma cápsula, comprimidos distintos de (a) um ou relaxantes musculares, particularmente escolhidos entre antidepressivos triciclicos, com os respectivos excipientes e
(b) um ou mais NSAID, particularmente escolhidos entre oxicams, com os respectivos excipientes. Tal configuração particular propicia:
- a preparação autónoma de comprimidos que levam em conta as características particulares tanto dos relaxantes musculares quanto dos NSAID. Por exemplo, sabe-se que os NSAID são instáveis em meio ácido, sendo, portanto sujeitos a degradação, podendo ser protegidos por revestimento especifico;
a separação entre tais princípios ativos, impedindo qualquer possibilidade de reação química imprevista entre si,
a utilização independente, se desejada, dos comprimidos isoladamente um do outro;
a facilitação da adesão ao tratamento, por tratar-se de uma única unidade de administração contendo os dois princípios ativos.
Dentro dessa configuração preferencial da composição da invenção, com características versáteis quanto à forma de dosagem unitária, cada comprimido pode apresentar características específicas, iguais ou distintas entre si, como :
agentes de revestimento, por exemplo, revestimento entérico;
velocidade de liberação (imediata, lenta, postergada, controlada, etc);
- mistura individual de cada ativo com outros princípios ativos ou ingredientes de atividades específicas. Os relaxantes musculares da invenção podem ser utilizados como base livre ou na forma de derivados, por exemplo, como sal de adição de ácidos inorgânicos (tais como clorídrico, bromidrico, sulfúrico, nitrico, fosfórico, etc.) ou de ácidos orgânicos (tais como acético, propiônico, glicólico, pirúvico, láctico, succinico, fumárico, cítrico, glutárico, benzóico, etc).
Dentro de uma realização particular da invenção, o NSAID é escolhido entre os oxicam, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró-drogas ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica. Mais particularmente, utiliza-se meloxicam.
Dentro de uma realização particular da invenção, o relaxante muscular é escolhido entre os antidepressivos tricíclicos, seus sais, ésteres, hidratos, derivados, pró- drogas ou metabólitos, sob qualquer forma polimórfica. Mais particularmente, utiliza-se a ciclobenzaprina, na forma de cloridrato .
Onde aplicável, os dois ativos podem ser utilizados na forma racêmica, na forma de enantiômero puro, ou como derivados de enantiômeros .
A composição da invenção em sua acepção ampla, e particularmente na realização de dois comprimidos distintos contidos em uma cápsula de gelatina / hidroxipropil celulose ou polissacarídeo, contém excipientes farmaceuticamente aceitáveis, como diluentes, aglutinantes, desintegrantes, corantes, antiaderentes, lubrificantes, plastificantes, sequestrantes, agentes de revestimento, antioxidantes, opacificantes, aromatizantes, edulcorantes, etc, utilizados só ou em combinações entre si. Referências conhecidas do homem da técnica sobre excipientes farmaceuticamente aceitáveis são (1) a publicação "Remington's Pharmaceutical Sciences", 18- edição, (1990), Mack Publishing Co., USA. (2) a publicação "Handbook of Pharmaceutical Additives" de Michael e Irene Ash, 1995, Gower (Inglaterra) .
Diluentes são excipientes empregados para facilitar a compressão de materiais pulverulentos, e promover fluidez, compressibilidade e resistência aos comprimidos. Exemplos de diluentes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são escolhidos entre celulose microcristalina, lactose monoidratada ou anidra, fosfato dibásico de cálcio, sacarideos como manitol, sorbitol, sacarose e glicose.
Exemplos de agentes alcalinizantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são escolhidos entre óxido de magnésio, hidróxido de sódio, citrato de sódio, bicarbonato de sódio, e suas misturas.
Desintegrantes são excipientes empregados para assegurar que o comprimido quando em contato com um liquido, desintegre-se em fragmentos menores, os quais promovem uma rápida absorção do fármaco. Exemplos de desintegrantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são selecionados entre polivinilpirrolidona, reticulados ou não, amido (de milho, de batata, etc.) , amidos modificados ou pré-gelatinizados, carragena, triestearina, croscarmelose, croscarmelose sódica, amido glicolato de sódio, hidroxipropilmetil celulose, hidroxipropil celulose de baixa substituição, e misturas destes.
Lubrificantes são excipientes utilizados para reduzir as tensões entre partículas e favorecer a formação do comprimido, também evitando a aderência indesejável das partículas. Exemplos de lubrificantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são dióxido de silício coloidal, talco, ácido esteárico, estearato de magnésio, estearato de cálcio, estearato de zinco, fumarato de sódio estearila, óleos hidrogenados, ácidos graxos, ceras, glicerídeos sintéticos ou naturais, e misturas destes.
Exemplos de materiais de revestimentos para comprimidos adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são, hidroxipropilmetil celulose, Eudragit (origem: empresa Evonik) , Opadry (origem: empresa Colorcon) , trietil acetato, propileno glicol, dióxido de silício coloidal, talco, álcool isopropílico, diclorometano, etc.
Exemplos de edulcorantes adequados à invenção, sem excluir quaisquer outros, são sacarina cálcica, glicerina, dextratos, frutose, D-galactose, monoidrato de D-glicose, mel, açúcar invertido, lactose, maltose, D-manitol, e assemelhados .
Exemplos de corantes adequados à invenção, sem excluir qualquer outro, são azul DBC n2 4, verde DBC n- 5, FD&C n- 40, oxido de ferro amarelo, dióxido de titânio, etc.
Dentro de realizações preferenciais, as quantidades dos ativos nas composições da invenção, na sua forma livre, particularmente conforme contidas em unidades de administração, são de: - ciclobenzaprina : 5 oulO mg
- meloxicam: 7,5 ou 15mg.
Dentro de outro aspecto, a invenção refere-se ao uso da composição aqui descrita na manufatura de um medicamento útil no tratamento de disfunção muscular esquelética e outras disfunções relacionadas.
EXEMPLOS
Os exemplos dados a seguir devem ser entendidos como concretizações particulares da invenção, sem por esse motivo imporem restrição de qualquer forma ou natureza, além do conteúdo das reivindicações apresentadas mais adiante .
Após a preparação independente de comprimidos, como nos exemplos IA, 1B, 2A e 2B, um comprimido de meloxicam e um comprimido de ciclobenzaprina são encapsulados em cápsula n° . 0 para posterior emblistagem.
EXEMPLO 1
OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS DE MELOXICAM 7,5 MG E 15 MG
A. preparo de comprimido contendo 7,5 mg meloxicam.
Processo produtivo: mistura seca seguida de compressão .
Em um recipiente, misturar:
TABELA 1
Ingrediente Quantidade
Meloxicam 7,5Omg
Colpolividone VA 64 9, OOmg
Citrato de sódio anidro USP 15, OOmg Celulose microcristalina tipo 102 70, OOmg
Estearato magnésio 2, OOmg
Dióxido silicio coloidal 200 2, OOmg
Lactose # 200 q . s . p . 20Omg
B: preparo de comprimido contendo 15mg de meloxicam.
Processo produtivo: mistura seca seguida de compressão .
Em um recipiente, misturar:
TABELA 2
Figure imgf000013_0001
EXEMPLO 2
OBTENÇÃO DE COMPRIMIDOS DE CICLOBENZAPRINA REVESTIDOS, DE
5MG E 10 MG.
Processo produtivo: mistura seca, seguida de compressão e revestimento.
A. preparo de comprimido revestido contendo 5 mg de ciclobenzaprina .
Em um recipiente, misturar: TABELA 3
Figure imgf000014_0001
TABELA 4
REVESTIMENTO
Figure imgf000014_0002
B. preparo de comprimido contendo 10 mg de ciclobenzaprina.
Processo produtivo: mistura seca seguida de compressão e revestimento.
Em um recipiente, misturar:
TABELA 5
Ingrediente Quantidade
Cloridrato de Ciclobenzaprina 10, OOmg
Fosfato tricálcico 7, 20mg
Croscarmelose sódica 4, 80mg
Celulose microcristalina tipo 102 q.s.p. 240, OOmg
Estearato de magnésio vegetal 2, 40mg
Lactose compressão direta 105, 20mg TABELA 6
REVESTIMENTO
Figure imgf000015_0001
A partir das informações aqui fornecidas o homem da técnica pode preparar formulações e medicamentos não expressamente descritos, mas que cumprem as mesmas funções para atingir resultados de mesma natureza. Tais realizações equivalentes estão englobadas nas reivindicações apresentadas a seguir.

Claims

RE IVINDICAÇÕES
1. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, caracterizada por compreender ao menos um relaxante muscular, ao menos um anti-inflamatório não esteróide e excipientes farmaceuticamente aceitáveis.
2. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito relaxante muscular é um antiespasmolitico .
3. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o dito relaxante muscular é escolhido entre antidepressivos triciclicos, carisoprodol, metaxalona, metocarbamol, clorozoxazona, gabapentina, orfenadrina, diazepam, dantrolene, tizanidina, baclofen e toxina botulinica.
4. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o relaxante muscular é um antidepressivo triciclico escolhido entre imipramina, desipramina, clomipramina, trimipramina, amitriptilina, nortriptilina, doxepina, protriptilina, e ciclobenzaprina .
5. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 4, caracterizada pelo fato de que o antidepressivo triciclico é ciclobenzaprina.
6. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o anti- inflamatório não esteróide é escolhido entre os oxicams.
7. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 6, caracterizada pelo fato de que o dito anti- inflamatório não esteróide é escolhido entre piroxicam, tenoxicam, droxicam, lornoxicam, ampiroxicam, isoxicam, sudoxicam, ampiroxicam, pivoxicam e meloxicam.
8. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 7, caracterizada pelo fato de que o dito anti- inflamatório não esteróide é meloxicam.
9. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 1 caracterizada pelo fato de que ela se apresenta como um comprimido contendo um ou mais relaxantes musculares e excipientes, um comprimido contendo um ou mais anti-inflamatórios não esteróides, sendo ambos os comprimidos contidos em uma única cápsula.
10. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que o comprimido que contém relaxantes musculares é dotada de agentes de revestimento .
11. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da quantidade de relaxante muscular, particularmente em uma unidade de administração, particularmente de ciclobenzaprina, ser de 5 ou 10 mg.
12. COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato da quantidade de anti-inflamatório não esteróide, particularmente em uma unidade de administração, particularmente de meloxicam, ser de 7,5 ou 15 mg.
13. USO DA COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA ORAL, conforme qualquer uma das reivindicações 1 a 12, caracterizada pelo fato de ser na manufatura de um medicamento tratamento de disfunção muscular esquelética funções relacionadas.
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