WO2017176104A1 - Composiciones farmacéuticas que contienen un relajante muscular y un antiinflamatorio no esteroideo (aine) - Google Patents

Composiciones farmacéuticas que contienen un relajante muscular y un antiinflamatorio no esteroideo (aine) Download PDF

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Jorge Castro Luna
Karim Saul Solorza Camacho
Alejandro Maldonado Pérez
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Definitions

  • the present invention relates to stable pharmaceutical compositions for the treatment of disorders associated with muscle, skeletal muscle and pain related problems comprising a granulate containing a relaxing muscle drug and a drug selected from the NSAID group, characterized in that the drugs they are administered simultaneously and the drugs are counted separately in the pharmaceutical form in which it is administered.
  • Meloxicam or 4-Hydroxy-2-methyl-N- (5-methyl-2- thiazolyl) -2H-1, 2-benzothiazine-3-carboxainide 1,1-dioxide is a non-steroidal anti-inflammatory indicated for the treatment of arthritis rheumatoid, osteoarthritis, spondylitis, gouty arthritris, non-rheumatoid inflammatory conditions and acute non-bacterial inflammatory processes of the upper airways.
  • Meloxicam, its meglumine and sodium salts, as well as a preparation process thereof are described within the state of the art in US4233299.
  • Meloxicam is an active substance that does not dissolve easily in water, however, meloxicam salts, in particular meglumine salt, show improved solubility depending on the pH.
  • meloxicam salts in particular meglumine salt
  • the preparation processes of meloxicam salts are described in the ÜS6869948 and US 8920820 patents.
  • Methocarbamol or 3- (2-methoxyphenoxy) -1,2-propanediol l-carbamata is a muscle relaxant indicated as an adjunct in acute painful skeletal muscle disorders. Methocarbamol and manufacturing processes thereof have been described in US2770649.
  • a composition in the form of coated microspheres comprising a) inert cores coated with a first film has been described in the MX268712 patent. It contains a muscle relaxant such as modified-release meloxicam; b) a second polymeric retarding film; c) a third film containing an NSAID as immediate release methocarbamol.
  • the object of the present invention is to provide stable pharmaceutical compositions of a muscle relaxant drug such as me.lox.icam and a drug selected from the group of NSAIDs such as metocarbamol, in the form of granules, characterized in that the drugs are administered simultaneously keeping them separately in the pharmaceutical form in which it is administered.
  • a muscle relaxant drug such as me.lox.icam
  • NSAIDs such as metocarbamol
  • FIGURE 1 Dissolution profile at pH 1.2, reference product VS formulation of the invention.
  • FIGURE 2 Dissolution profile at pH 4.5, reference product VS formulation of the invention
  • FIGURE 3 Dissolution profile at pH 6.8, reference product VS formulation of the invention
  • FIGURE 4 Plasma concentration for formulation 1, lots A and B, active meloxicam.
  • FIGURE 5 Plasma concentration for formulation 1, lots A and B, active raetocarbamol.
  • the present invention describes a pharmaceutical composition useful for the treatment of disorders related to muscles, skeletal muscle ,, problems related to rheumatoid arthritis, osteoarthritis, spondylitis, gouty arthritis, acute and chronic non-rheumatic inflammatory conditions, acute non-bacterial inflammatory processes of the airways superior and moderate to severe pain and its manufacturing process,
  • the pharmaceutical composition described is an oral administration formulation containing a muscle relaxant drug and a drug selected from the group of NSAIDs in the form of granules contained in a capsule for oral administration, where the release of the drugs is immediate.
  • the present invention describes a formulation containing the combination of the drugs metocarbamol and / or its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, derivatives, polymorphic crystals, amorphous, metabolites and / or combinations thereof; and meloxicam and / or its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, derivatives, polymorphic crystals, amorphous, metabolites and / or combinations thereof, in the form of granules contained in a capsule, where these granules contain the drugs separately.
  • Granulate number 1 consists of a support created from meloxicam; meglumine; sodium citrate; a moisturizing solution with a .1: 1 mixture of ethanol and water; at least one surfactant, said surfactant is selected in a non-limiting manner from sodium docusate, glyceryl monooleate, phospholipids, alpha tocopherol, cetrimide, sodium docusate, polyoxyl glycerides, potassium sorbate, sorbic acid, sodium lauryl sulfate; a diluting agent, said diluting agent is selected in a non-limiting manner from starch, pregelatinized corn starch, corn starch, sugar, compressible sugar, calcium carboxymethyl cellulose, cellulose, microcrystalline cellulose, ethyl cellulose, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose .il cellulose, hydroxypropyl starch, hypromeiosa, monohydrate lactose, sorbi
  • binding agent selected in a non-limiting manner from algic acid, sodium alginate, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, carbomer, calcium carboxymethyl cellulose, cellulose, microcrystalline cellulose, copovidone, detracts, dextrin, dextrose, ethyl cellulose, gelatin, guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, hydroxypropyl.
  • granulate number 1 optionally contains at least one additional alkalizing agent selected from sodium hydroxide, calcium hydroxide, potassium hydroxide, diethanolamine, potassium bicarbonate, sodium bicarbonate and potassium citrate.
  • Granulate number 2 consists of a support created from metocarbamol; a moisturizing solution with a 1: 1 mixture of ethanol and water; and at least one agent binder, said binder is selected in a non-limiting manner from alginic acid, sodium alginate, starch, pregelatinized starch, calcium carbonate, carbomer, calcium carboxymethyl cellulose, cellulose, microcrystalline cellulose, copovidone, dextrates, dextrin, dextrose, ethyl cellulose , guar gum, hydroxyethyl cellulose, hydroxymethyl cellulose, low-replacement hydroxypropyl cellulose, hydroxypropyl starch, hypromellose, inulin, calcium lactate, lactose monohydrate, aluminum magnesium silicate, maltodextrin, methylcellulose, polycarbophil, polydextrose, chitosan, chitosan, chitosan polyethylene, polymethacrylates, povidone,
  • a lubricating agent in one and / or both granules is selected in a non-limiting manner from calcium stearate, magnesium stearate, stearic acid, zinc stearate, hydrogenated castor oil, glyceryl behenate, glyceryl monostearate, mineral oil, polyethylene glycol, sodium stearyl fumarate, benzoate 'sodium and talc.
  • the invention describes the process for obtaining the formulation containing the drugs meloxicam and metocarbamol, wherein said process is characterized in that two granules are made separately.
  • the composition described in the present invention is characterized by containing a number 1 granulate containing meloxicam and its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, derivatives, polymorphic crystals, amorphous, metabolites and / or combinations thereof in a therapeutically effective cation; meglumine in a proportion of 0.5% to 10% by weight of the formulation; sodium citrate in a proportion of 12% to 22% by weight of the formulation; at least one surfactant in a proportion of 3% to 15% by weight of the formulation; at least one diluting agent in a proportion of 40% to 80% by weight of the formulation; at least one disintegrating agent in a proportion of 1% to 10% by weight of the formulation; at least one binding agent in a proportion of 0.5% to 10% by weight of the formulation; a moisturizing solution with a mixture of ethanol and water in
  • composition described in the present invention is characterized by containing a number 2 granulate containing methocarbamol and / or its pharmaceutically acceptable salts, prodrugs, derivatives, polymorphic crystals, amorphous, metabolites and / or combinations thereof in a pharmaceutically effective cation; to the. less a binding agent in a proportion of 0.5% to 10% by weight of the formulation; and, a moisturizing solution with a mixture of ethanol and water in a proportion necessary to obtain a granulate.
  • the process for obtaining the granulate 1 is characterized by the formation of the granulation solution, where meglumine and a mixture of ethanol and water are combined to the point of homogenization, where the ethanol water mixture is prepared in a 1: 1 ratio ; and later meloxicam is added.
  • This stage of the process is very important, because it increases the solubility and as a result, the bioavailability of meloxicam from the interaction meglumine-sodium citrate with the active.
  • the granulation support is manufactured where a mixture of sodium citrate with a surfactant, a diluting agent, a disintegrating agent, and a binding agent is made.
  • the obtained wet granule is sieved through a mesh with. an opening of 1.0 mm to 8.0 mm and dries at a temperature between 20 ° C to 60 ° C.
  • the granule is dry, it is sifted through a mesh with an opening of 0.2 mm to 1.5 mm.
  • the process is characterized in that in the drying stage no more than 5% in total weight of the granule is lost, obtaining a granulate that has a Content uniformity of not less than 90% and not more than 110% of the meloxicam content.
  • the process for obtaining the granulate 2 is characterized by the formation of the granulation solution, where a mixture of ethanol and water is prepared to the point of homogenization, where the water ethanol mixture is prepared in a 1: 1 ratio.
  • the granulation support is manufactured where the mixture of metocarbamol and a binding agent.
  • the support is then wetted with the solution.
  • the wet granule obtained is screened through a mesh with an aperture of 1.0 mm to 8.0 mam and dried at a temperature between 20 ° C to 60 ° C. When the granule is dry, it is sifted through a mesh with an opening of 0.2 mm to 1.5 mm.
  • the process is characterized in that the drying stage is not lost more than 5% in total weight of the granule, obtaining a granulate having a content uniformity of not less than 90% and not more than 110% of the content of metocarbamol.
  • the final composition is mixed with the granulate 1, the granulate 2 for a period of 4 to 20 minutes or until a homogeneous mixture is obtained, optionally a lubricating agent is added to the mixture and mixed for a period of 4 to 20 minutes or until obtaining a homogeneous mixture.
  • the final mixture is conditioned for oral administration which in a capsule.
  • Said pharmaceutical form is characterized by having a solution with a percentage of dissolution of the active vs. time of Q ⁇ 60% corresponding to meloxicam and Q ⁇ 85% corresponding to metocarmabol.
  • the composition obtained has a meloxicam and metocarbamol content of not less than 90.0% and not more than 110.0%.
  • the formulations described in the present invention provide a dose uniformity, which were determined by the method of mass variation, within which 10 units were weighed separately, their contents were emptied and the net weight was obtained, the value was assessed. the content and get the asset value for each unit. This procedure was performed on lot A and lot B, and the active ingredients meloxicam and metocarbamol were evaluated.
  • the solution of the formulation of the present invention was evaluated and compared with respect to the reference product, said solution was carried out in dissolution media with phosphate buffer solutions and pH of 1.2, 4.5 and 6.8, meloxicam assets were evaluated and metocarbamol, in the pH 1.2 test ( Figure 1), It clearly observes the best meloxicam dissolution by the formulation of the present invention compared to the reference product. This same phenomenon is observed in the solutions that were made at pH 4.5 ( Figure 2) and 6.8 ( Figure 3.) This evaluation shows that the meloxicam-meglumine-sodium citrate complex considerably improves the dissolution of the active meloxicam.
  • the present composition has high stability of both the pharmaceutical form and the active ingredients, which was demonstrated by an accelerated stability study of the composition by performing the corresponding analyzes of appearance, loss of drying, degradation compounds, dissolution of both the active ingredients. , microbial limits, and valuation of assets, in times of 0, 3, 6, 9, 12, 18 and 24 months, storage conditions were 30 "C ⁇ 2 ° C with 65% ⁇ 5% humidity
  • the results obtained at the conclusion of the study showed that the composition remained stable, preserving the amount of meloxicam and metocarbamol evaluated by means of the assessment, meeting the drying loss specifications of no more than 5%, a solution of Q ⁇ 60 % with respect to meloxicam and Q ⁇ 85% with respect to metocarbamol and a rating of not less than 90.0% and not greater than 110.0%, the degradation compounds were not greater than 0.5% each asset and were not greater than 1.0% in total.
  • Example 1 Composition of granule 1 of meloxicam.
  • Example 2 Composition of granule 1 of meloxicam.
  • Example 3 Composition of granule 1 of meloxicam.
  • Example 4 Composition of meloxicam granule 1
  • Example 5 Composition of granule 1 of meloxicam.
  • Example 6 Composition of meloxicam granule 1
  • Example 7 Composition of granule 2 of metocarbamol
  • Example 8 Composition of granule 2 of metocarbamol.
  • Example 9 Composition of granule 2 of metocarbamol.

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Abstract

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables que comprenden meloxicam y metocarbamol en forma de gránulos, donde el meloxicam se caracteriza por formar un complejo con meglumina y citrato de sodio para mejorar la solubilidad. Las composiciones farmacéuticas se caracterizan porque los fármacos se administran de manera simultánea y los fármacos se encuentran de forma separada en la forma farmacéutica en que se administra. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de trastornos asociados a músculo, músculo esquelético y problemas relacionados con dolor.

Description

COMPOSICIONES FARMACÉUTICAS QUE CONTIENEN UN RELAJANTE MUSCULAR Y UN ANTI INFLAMATORIO NO ESTEROIDEO (AINE)
CAMPO DE LA INVENCIÓN
La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas estables para el tratamiento de trastornos asociados a músculo,, músculo esquelético y problemas relacionados con dolor que comprenden un granulado que contiene un fármaco músculo relajante y un fármaco seleccionado del grupo de los AINES, caracterizado porque los fármacos se administran de manera simultánea y los fármacos se encuentan de forma separada en la forma farmacéutica en que se administra.
ANTECEDENTES
El meloxicam ó 4-Hidroxi-2-metil-N- (5-metil-2- tíazolil) -2H-1, 2-benzotiazina-3-carboxainida 1, 1-dióxido es un antiinflamatorio no esteroideo indicado para el tratamiento de artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, artritris gotosa, padecimientos inflamatorios no reumátoides y procesos inflamatorios agudos no bacterianos de vías aéreas superiores. El meloxicam, sus sales de meglumina y sódica, así como un proceso de preparación de los mismos se encuentran descritos dentro del estado de la técnica en la patente US4233299.
Meloxicam es una sustancia activa que no se disuelve fácilmente en agua, sin embargo, las sales de meloxicam, en particular la sal de meglumina, muestran una solubilidad mejorada en función al pH, Los procesos de preparación de las sales de meloxicam son descritos en las patentes ÜS6869948 y US 8920820.
El metocarbamol ó 3- (2-metox.ifenoxi) -1, 2-propanediol l-carbamata es un relajante muscular indicado como coadyuvante en trastornos músculo esqueléticos dolorosos agudos. Metocarbamol y procesos de fabricación del mismo se han descrito en la patente US2770649.
En el estado de la técnica se ha demostrado que la combinación de un antiinflamatorio no esferoide y un relajante muscular produce un mayor efecto analgésico y antiínflamatorio, principalmente en el tratamiento desordenes musculoesqueléticos y trastornos relaciones a estos, donde coexisten el dolor, la inflamación, el espasmo muscular, y la limitación de la movilidad tales como traumatismo y distensiones musculares, lumbalgia, torticolis, bursitis, artritis, tendinitis y contracturas musculares .
Actualmente existen productos que contienen la combinación de meioxicam y metocarbamol en forma de cápsula de administración vía oral para el tratamiento en condiciones musculoesqueléticas, conocido comercialmente con el nombre de DOLOCAM PLUS®. En México, dicho producto es comercializado por Representaciones e Investigaciones Médicas S.A. de C. V.
En el estado de 1.a técnica se han descrito diferentes composiciones que contienen la combinación de meioxicam y metocarbamol .
En la patente MX249290 se ha descrito una composición en forma de cápsula que comprende Meioxicam en 0.4 a 20%, Metocarbamol en 20 a 80%, hidróxido de magnesio, lactosa, almidón de sodio glicolato, estearato de magnesio y otros excipientes .
En la patente MX268712 se ha descrito una composición en forma de microesferas recubiertas que comprenden a) núcleos inertes recubiertos con una primera película que contiene un relajante muscular como meloxicam de liberación modificada; b) una segunda película polimérica retardante; c) una tercera película que contiene un AINE como metocarbamol de liberación inmediata.
Existe la necesidad en el campo farmacéutico de composiciones farmacéuticas de administración oral, sólida que contenga meloxicam y metocarbamol de mayor estabilidad y disolución mejorada.
OBJETO DE LA INVENCIÓN
El objeto de la presente invención es aportar composiciones farmacéuticas estables de un fármaco músculo relajante como el me.lox.icam y un fármaco seleccionado del grupo de los AINE como el metocarbamol, en forma de granulados, caracterizado porque los fármacos se administran de manera simultánea manteniéndolos de forma separada en la forma farmacéutica en que se administra. Dichas composiciones son útiles para el tratamiento de trastornos asociados a músculos, músculo esquelético y problemas relacionados con dolor moderado a severo.
BREVE DESCRIPCION DE LOS DIBUJOS
FIGURA 1. Perfil de disolución a pH 1.2, producto de referencia VS formulación de la invención.
FIGURA 2. Perfil de disolución a pH 4.5, producto de referencia VS formulación de la invención
FIGURA 3. Perfil de disolución a pH 6.8, producto de referencia VS formulación de la invención
FIGURA 4. Concentración plasmática para la formulación 1, lotes A y B, activo meloxicam.
FIGURA 5. Concentración plasmática para la formulación 1, lotes A y B, activo raetocarbamol.
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN
La presente invención describe una composición farmacéutica útil para el tratamiento de desordenes relacionados a músculos, músculo esquelético,, problemas relacionados a artritis reumatoide, osteoartritis, espondilitis, artritis gotosa, padecimientos inflamatorios agudos y crónicos no reumáticos, procesos inflamatorios agudos no bacterianos de vías aéreas superiores y dolor moderado a severo y su proceso de fabricación,
La composición farmacéutica descrita es una formulación de administración oral que contiene un fármaco músculo relajante y un fármaco seleccionado del grupo de los AINES en forma de gránulas contenidos en una cápsula para la administración oral, donde la liberación de los fármacos es inmediata.
La presente invención describe una formulación que contiene la combinación de los fármacos metocarbamol y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos , derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos; y meloxicam y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos, en forma de gránulos contenidos en una cápsula, donde dichos gránalos contienen a los fármacos por separado.
El granulado número 1 consta de un soporte creado a partir de meloxicam; meglumina; citrato de sodio; una solución humectante con una mezcla .1:1 de un etanol y agua; al menos un agente surfactante, dicho surfactante se selecciona de manera no limitativa de docusato de sodio, gliceril monooleato, fosfolipidos, alfa tocoferol, cetrimida, docusato de sodio, polioxilgliceridos , sorbato de potasio, ácido sorbico, lauril sulfato de sodio; un agente diluente, dicho agente diluente se selecciona de manera no limitativa de almidón, almidón de maíz pregelatinizado, almidón de maíz, azúcar, azúcar compresible, carboximetilceiulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, etilcelulosa, hidroxietil celulosa, hídroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa, hidroxipropilmet.il celulosa, hidroxipropil de almidón, hipromeiosa, lactosa monohídratada, sorbitol, sucrosa, talco tragacanto, trehalosa, xilitol y combinaciones de los mismos; un agente desintegrante, dicho agente desintegrante se selecciona de manera no limitativa de ácido algínico, crospovidona, resinas de intercambio iónico, silicato de aluminio, silicato de magnesio, celulosa microcristalina, almidón, almidón glicolato sódico, goma de celulosa modificada, PVP, dodec.il sulfato de sodio almidón de maíz, carboximetilcelulosa cálcica, almidón de arroz, la N-vinil- 2-pirrolidona entrecruzada, sodio croscarmelosa, formaldehido-caseina y combinaciones de los mismos; y, un agente aglutinante, dicho agente aglutinante se selecciona de manera no limitativa de ácido alginico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, carbomero, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, copovidona, destratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropi.1 celulosa baja-sustitución, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, inulina, lactato de calcio, lactosa monohidratada, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, policarbofil , polídextrosa, quitosan, óxido de polietileno, polimetacrilatos , povidona, polividona, sucrosa y polietilenglicol succinato o combinaciones de los mismos.
En una modalidad de la presente invención, el granulado número 1 contiene de manera opcional al menos un agente alcalinizante adicional seleccionado de hidróxido de sodio, hidróxido de calcio, hidróxido de potasio, dietanolamina, bicarbonato de potasio, bicarbonato de sodio y citrato de potasio.
El granulado número 2 consta de un soporte creado a partir de metocarbamol; una solución humectante con una mezcla 1:1 de un etanol y agua; y, al menos un agente aglutinante, dicho agente aglutinante se selecciona de manera no limitativa de ácido algínico, alginato de sodio, almidón, almidón pregelatinizado, carbonato de calcio, carbómero, carboximetilcelulosa cálcica, celulosa, celulosa microcristalina, copovidona, dextratos, dextrina, dextrosa, etilcelulosa, gelatina,, goma guar, hidroxietil celulosa, hidroximetil celulosa, hidroxipropil celulosa de baja- sustitución, hidroxipropil de almidón, hipromelosa, inulina, lactato de calcio, lactosa monohidratada, silicato de aluminio y magnesio, maltodextrina, metilcelulosa, policarbofil, polidextrosa, quitosan, óxido de polietileno, polimetacrilatos, povidona, polividona, sucrosa y polietilenglicol succinato o combinaciones de los mismos.
Y opcionalmente, un agente lubricante en uno y/o ambos granulados, dicho agente lubricante se selecciona de manera no limitativa de estearato de calcio, estearato de magnesio, ácido esteárico, estearato de zinc, aceite de castor hidrogenado, gliceril behenato, gliceril monoestearato, aceite mineral, polietilenglicol, estearil fumarato de sodio, benzoato' de sodio y talco.
La invención describe el proceso para la obtención de la formulación que contienen los fármacos meloxicam y metocarbamol, donde dicho proceso se caracteriza porque se realizan dos granulados por separado. La composición descrita en la presente invención se caracteriza por contener un granulado número 1 que contiene meloxicam ylo sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos en una catidad terapéuticamente efectiva; meglumina en una proporción de 0.5% a 10% en peso de la formulación; citrato de sodio en una proporción de 12% a 22% en peso de la formulación; al menos un agente surfactante en una proporción de 3% a 15% en peso de la formulación; al menos un un agente diluente en una proporción de 40% a 80% en peso de la formulación; al menos un agente desintegrante en una proporción de 1% a 10% en peso de la formulación; al menos un un agente aglutinante en una proporción de 0,5% a 10% en peso de la formulación; una solución humectante con una mezcla de etanol y agua en una proporción necesaria para obtener un granulado .
La composición descrita en la presente invención se caracteriza por contener un granulado número 2 que contiene metocarbamol y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, profármacos, derivados, cristales polimorfos, amorfos, metabolitos y/o combinaciones de los mismos en una catidad farmacéuticamente efectiva; al. menos un agente aglutinante en una proporción de 0.5% a 10% en peso de la formulación; y, una solución humectante con una mezcla de etanol y agua en una proporción necesaria para obtener un granulado.
El proceso para la obtención del granulado 1 se caracteriza por la formación de la solución de granulación, donde se combina meglumina y una mezcla de etanol y agua hasta el punto de homogenización, en donde la mezcla etanol agua se prepara en una proporción 1:1; y posteriormente se adiciona meloxicam. Esta etapa del proceso es muy importante, debido a que en ella se incrementa la solubilidad y como consecuencia de esto, la biodisponibilidad del meloxicam a partir de la interacción meglumina-citrato de sodio con el activo.
Posteriormente se fabrica el soporte de granulación donde se realiza una mezcla de citrato de sodio con un agente tensoactivo, un agente diluente, un agente desintegrante, y un agente aglutinante. Después se humecta el soporte con la solución de granulación hasta el punto de granulación, el gránulo húmedo obtenido se tamiza a través de una malla con. una apertura de 1.0 mm hasta 8.0 mm y se seca a una temperatura de entre 20°C a 60°C. Cuando el gránulo esta seco, se tamiza a través de una malla con una apertura de 0.2 mm a 1.5 mm. El proceso se caracteriza por que en la etapa de secado no se pierde más de 5% en peso total del gránulo, obteniendo un granulado que presenta una uniformidad de contenido de no menos de 90% y no más de 110% del contenido de meloxicam.
El proceso para la obtención del granulado 2 se caracteriza por la formación de la solución de granulación, donde se prepara una mezcla de etanol y agua hasta el punto de homogenización, en donde la mezcla etanol agua se prepara en una proporción 1:1. Posteriormente se fabrica el soporte de granulación donde de mezcla metocarbamol y un agente aglutinante. Después se humecta el soporte con la solución. de granulación hasta el punto de granulación, el gránulo húmedo obtenido se tamiza atravez de una malla con una apertura de 1.0 mm hasta 8.0 mam y se seca a una temperatura de entre 20°C a 60 °C. Cuando el gránulo esta seco, se tamiza a través de una malla con una apertura de 0.2 mm a 1.5 mm. El proceso se caracteriza por que la etapa de secado no se pierde más de 5% en peso total del gránulo, obteniendo un granulado que presenta una uniformidad de contenido de no menos de 90% y no más de 110% del contenido de metocarbamol.
Para obtener . la composición final se mezcla el granulado 1, el granulado 2 por un periodo de 4 a 20 minutos o hasta obtener una mezcla homogénea, opcionalmente a la mezcla se adiciona un agente lubricante y se mezcla por un periodo de 4 a 20 minutos o hasta obtener una mezcla homogénea. La mezcla final se acondiciona para su administración oral el cual en una cápsula. Dicha forma farmacéutica se caracteriza por tener una disolución con un porciento de disolución del activo vs. tiempo de Q≥60% correspondiente a meloxicam y Q≥85% correspondiente a metocarmabol . En donde la composición obtenida presenta un contenido de meloxicam y metocarbamol de no menos del 90.0% y no más del 110.0%.
Las formulaciones descritas en la presente invención proporcionan una uniformidad de dosis, mismas que fueron determinadas mediante el método de variación de masa, dentro del cual se pesaron 10 unidades por separado, se vació su contenido y se obtuvo el peso neto, se procedió a valorar el contenido y obtener el valor del activo para cada unidad. Este procedimiento se realizó a un lote A y un lote B, y se evaluaron los activos meloxicam y metocarbamol. Los resultados obtenidos obtenidos para el meloxicam en el lote A fue una media de 98.9% con una desviación estándar de 3.1 (tabla 1), para el lote B se obtuvo una media de 99.9% y una desviación estándar de 4.2% ( tabla 2), para el caso del metocarbamol, el lote A presenta una media de 100% y una desviación estándar de 2.9% (tabla 3} y para el lote B se obtuvo una media de 100.99% y una desviación estándar de 3.8% (tabla 4) Tabla 1. Valoración para uniformidad de dosis, lote A. Activo meloxicam
Figure imgf000017_0001
Tabla 2. Valoración para uniformidad de dosis, lote Activo meloxicam
Figure imgf000017_0002
Tabla 3. Valoración para uniformidad de dosis, lote A. Activo metocarbamol
Lote A metocarbamol
Unidad 1 2 3 5 6 7 8 0 10 valoración 99.9
99.99 100.07 99.99 100.2 99.99 99,99 99.99 100,2 99.99
% 6 Tabla 4, Valoración para uniformidad de dosis, lote B,
Activo met.ocarbamo1
Figure imgf000017_0003
La disolución de la formulación de la presente invención fue evaluada y comparada respecto al producto de referencia,, dicha disolución se llevo a cabo en medios de disolución con soluciones de buffer de fosfatos y pH de 1.2, 4.5 y 6.8, se valoraron los activos meloxicam y metocarbamol, en la orueba con el pH 1.2 (Figura 1) , se observa con claridad la mejor disolución del meloxicam por parte de la formulación de la presente invención en comparación con el producto de referencia. Este mismo fenómeno es observado en las disoluciones que se realizaron a pH 4.5 (Figura 2} y 6.8 (Figura 3) . Esta evaluación evidencia que el complejo meloxicam-meglumina-citrato de sodio mejora considerablemete la disolución del activo meloxicam.
Además se desarrolló un estudio clínico de dos lotes (A y B) de las formulaciones descritas en los ejemplos 1 y 7 de esta invención, el estudio se desarrollo con 27 voluntarios con una edad promedio de 28.58 años, con una talla de 1.66 metros, un peso de 64.77 kilogramos y un IMC de 23.27% Kg/m2, los resultados obtenidos demuestran que existe evidencia estadísticas suficiente para concluir que los dos lotes de la formulación del ejemplo uno presentan una concentración plasmática máxima (Crrtax) de meloxicam de 1095.90 ng/mL para el lote A y 1008.94 ng/mL para el lote B y una tmax de 2.520 horas y 2.489 horas, respectivamente, después de su administración oral para el activo meloxicam (Figura 4) . Para el caso de metocarbaraol se presentó una concentración plasmática máxima (Cmax) de 2900.52 ng/mL para el lote A y 2804.41 ng/mL para el lote B y Tmax de 0.79 horas y 0.76 horas, respectivamente, después de su administración oral para el activo metocarbamol ( Figura 5) ,
La presente composición presenta alta estabilidad tanto de la forma farmacéutica como de los ingredientes activos, lo cual se demostró mediante un estudio de estabilidad acelerada de la composición realizando los análisis correspondientes de apariencia, perdida por secado, compuestos de degradación, disolución de ambos los activos, limites microbianos, y valoración de los activos, en tiempos de 0, 3, 6, 9, 12, 18 y 24 meses, las condiciones de almacenamiento fueron de 30 "C ± 2°C con un 65% ± 5% de humedad relativa. Los resultados obtenidos al concluir el estudio demostraron que la composición se mantuvo estable conservando la cantidad de meloxicam y metocarbamol evaluada por medio de la valoración, cumpliendo las especificaciones de pérdida por secado de no más del 5%, una disolución de Q≥60% respecto a meloxicam y Q≥85% respecto a metocarbamol y una valoración de no menos de 90.0% y no mayor a 110,0%, los compuestos de degradación no fueron mayores del 0.5% para cada activo y no fueron mayores de 1.0% en forma total.
EJEMPLOS
A continuación se presentan de manera descriptiva no limitativa, diferentes composiciones: Ejemplo 1: Composición del gránulo 1 de meloxicam.
Figure imgf000020_0001
Ejemplo 2: Composición del gránulo 1 de meloxicam.
Figure imgf000020_0002
Ejemplo 3: Composición del gránulo 1 de meloxicam.
Figure imgf000021_0001
Ejemplo 4: Composición del gránulo 1 de meloxicam
Figure imgf000021_0002
ejemplo 5: Composición del gránulo 1 de meloxicam.
Figure imgf000022_0001
Ejemplo 6: Composición del gránulo 1 de meloxicam
Figure imgf000022_0002
Ejemplo 7: Composición del gránulo 2 de metocarbamol
Figure imgf000023_0001
Ejemplo 8: Composición del gránulo 2 de metocarbamol.
Figure imgf000023_0002
Ejemplo 9: Composición del gránulo 2 de metocarbamol.
Figure imgf000023_0003

Claims

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:
1. Composición farmacéutica oral en forma de unidosis que comprende :
i. Un primer gránulo con meloxicam o sus sales farmacéuticamente aceptables, meglumina, citrato de sodio, un agente surfactante, un agente diluente, un agente desintegrante, un agente aglutinante, y una solución humectante con una mezcla de un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua;
ii„ Un segundo gránulo con metocarbamol o sus sales farmacéuticamente aceptables, un agente aglutinante, y una solución humectante con una mezcla de etanol y agua;
iii. Opcionalmente al menos un agentes lubricantes, en donde la proporción de citrato de sodio y meglumina se encuentra dentro de un rango de 8:1 a 4:1.
2 . Composición farmacéutica de acuerdo a la reiviendicacion 1 que se caracteriza porque los activos metocarbamol y meloxicam no están en el mismo
3. Procedimiento para la elaboración de una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende los siguientes pasos:
i. Preparación de gránulos de meloxicam (granulado 1) :
a. Preparación de una solución de granulación que comprende meglumina y una mezcla de etanol y agua;
b. Adición de meloxicam a la solución de granulación;
c. Fabricación de un soporte de granulación que comprende una mezcla de citrato de sodio con un agente tensoactivo, un agente diluente, un agente desintegrante, y un agente aglutinante. d. Humectación del soporte de granulación con la solución de granulación hasta el punto de granulación .
ii. Preparación de gránulos de metocarbainol (granulado 2 ) :
a. Preparación de una solución de granulación que comprende una mezcla de un alcohol farmacéuticamente aceptable y agua,
b. Frabricación de un soporte de granulación que contiene un agente aglutinante y metocarbamol . c. Humectar el soporte de granulación con la solución de granulación hasta el punto de granulación ,
iii . Mezclar los gránulos de meloxicam y los gránulos de metocarbamol con un agente lubricante y acondicionar
4. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicaciones 1 a 3 que se caracteriza porque la composición esta contenida en una cápsula.
5. Composición farmacéutica oral en forma de cápsula que comprende :
i. Un primer gránalo con: meloxicam o sus sales farmacéuticamente aceptables, meglumina, citrato de sodio,, laurilsulfato de sodio, almidón de maíz pregelatinizado, crospovidona, polividona, estearato de magnesio y una solución humectante con una mezcla 1:1 de alcohol : agua;
ii. Un segundo gránulo con: metocarbamol, polividona, estearato de magnesio y una solución humectante con una mezcla 1:1 de alcohol : agua,
en donde la proporción de citrato de sodio y meglumina se encuentra dentro de un rango de 8:1 a 4:1.
6. Composición farmacéutica de acuerdo a la reivindicaciones 1 y 5, que se caracteriza porque la composición farmacéutica es útil para el tratamiento de trastornos asociados a músculo, músculo esquelético y problemas relacionados con dolor moderado a severo.
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