WO2013032185A1 - 프레가발린을 포함하는 서방성 제제 - Google Patents

프레가발린을 포함하는 서방성 제제 Download PDF

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WO2013032185A1
WO2013032185A1 PCT/KR2012/006776 KR2012006776W WO2013032185A1 WO 2013032185 A1 WO2013032185 A1 WO 2013032185A1 KR 2012006776 W KR2012006776 W KR 2012006776W WO 2013032185 A1 WO2013032185 A1 WO 2013032185A1
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agent
pregabalin
sustained
sustained release
swelling
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PCT/KR2012/006776
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이홍우
최재승
박종수
남경태
이송재
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근화제약주식회사
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Publication date
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Definitions

  • the present invention relates to a sustained release formulation containing pregabalin suitable for once-daily administration.
  • Pregabalin is an anti-seizure drug as described in US Pat. No. 5,563,175 (RB Silverman), which is a physiological symptom, inflammation, and gastrointestinal damage associated with epilepsy, pain, and psychomotor stimulants. , Alcoholism, insomnia, fibromyalgia, and various mental disorders, including anxiety, depression, mania and bipolar disorder. Pregabalin has been approved in the United States for the treatment of diabetic peripheral neuropathy, postherpetic neuralgia, and partial early seizures in adults. Pregabalin is available in immediate release (IR) formulations of capsular and is administered to patients twice daily or three times daily (BID or TID).
  • IR immediate release
  • pregabalin which is administered more than twice a day for such symptoms, can be administered once a day (QD)
  • QD once a day
  • the patient's drug purity can be improved, and the drug concentration in the blood is kept constant. Since it can reduce the side effects of the drug, there is an advantage that can sustain the effect of the drug.
  • Typical sustained-release preparations have an average absorption time of about 6 to 8 hours.
  • Formulation design systems used in sustained release formulations include swelling systems, flotation systems, and biofilm attachment systems.
  • Polyethylene oxide which is a matrix forming agent used in a conventional swelling system, has a problem of having a good swelling property but a low stiffness that can withstand external resistance after swelling.
  • US Patent Publications US6340475 and US6488962 describe swelling systems containing polyethylene oxide and xanthan gum.
  • Korean Journal of Pharmaceutical Sciences (2009) Vol. 39, No. 4 discloses the preparation of swellable gastric suspension tablets by preparing a swellable tablet and then coating a semipermeable membrane on the tablet surface.
  • the system has the disadvantage that the semipermeable membrane is damaged by the movement of the gastrointestinal tract, making control release impossible.
  • the conventional flotation system was a disadvantage that the suspension is not achieved within a short time (within about 30 minutes after administration) by the relatively dense main component and other additives.
  • the present invention is to provide a sustained release formulation of pregabalin formulated to achieve the desired effect even if pregabalin is administered only once a day.
  • the present invention provides a sustained release formulation further comprising at least one of a swelling agent, a matrix former, and a gas generating agent in a sustained release formulation comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient. .
  • the matrix forming agent is preferably hypromellose.
  • the viscosity of the matrix forming agent is preferably 4000 to 150000 cps.
  • the swelling agent is sodium starch glycolate
  • the gas generator is preferably sodium bicarbonate.
  • the swelling agent is 2 to 8% by weight
  • the matrix forming agent is 20 to 35% by weight
  • the gas generator is 4-10% by weight relative to the total weight of the sustained-release formulation desirable.
  • the sustained release formulation is suspended in a solution of pH1.2 to pH4.0 within 30 minutes, it is preferable that the suspension is maintained for 5 hours to 24 hours.
  • the sustained release formulation is preferably increased by 1.5 to 2 times the total volume of the initial sustained release formulation in 1 hour in a solution of pH 1.2 to pH 4.0.
  • Figure 1 is a graph showing the dissolution rate with time of Example 1 and Comparative Examples 2, 3.
  • Figure 2 is a graph showing the time-blood concentration in beagle dogs of Example 1 and the control drug (Pfizer, Lyrica).
  • Reference is an experimental result from the first group (control) used as a control
  • Test is an experimental result from the second group (using Example 1) as a sustained release test.
  • the present invention relates to a sustained release preparation comprising pregabalin or a pharmaceutically acceptable salt thereof as an active ingredient, and includes a swelling agent matrix forming agent and It provides a sustained release formulation further comprising one or more of the gas generating agents.
  • the pregabalin sustained release formulation of the present invention may include one or more of a swelling agent, a matrix former, and a gas generator, and preferably includes all of the swelling agent, the matrix former, and the gas generator.
  • GET gastric e Tying time
  • a formulation containing a gas generating agent is swelled evenly. After passing through the pylorus.
  • Pregabalin of the present invention may be prepared using known methods. In some of these methods, a racemic mixture of 3-aminomethyl-5-methyl-nucleic acid is synthesized and subsequently degraded to its R ′ and S-enantiomers. Pregabalin of the present invention may be an enantiomer of R- or S-, and the pharmaceutically acceptable salt of the pregabalin of the present invention may be a known alkali or acid salt.
  • the swelling agent of the present invention means a component that allows swelling in a short time, cross-linked polyvinylpyridone, croscarmellose sodium, sodium starch glycolate and the like can be used, but is not limited thereto.
  • the swelling agent is preferably contained 2 to 8% by weight relative to the total weight of the formulation according to the invention. If it is less than 2% by weight, there is a problem that it is difficult to achieve the expected swelling degree by not expanding the high-viscosity matrix former, and when it exceeds 8% by weight, the matrix system may be destroyed due to excessive swelling.
  • the matrix forming agent means a component used for the purpose of forming a matrix of a sustained release pharmaceutical formulation.
  • the matrix forming agent compensates for the disadvantage that the sustained-release pharmaceutical preparation has a low resistance after swelling in vivo and thus shortens the residence time in the stomach.
  • the matrix forming agent is preferably a high viscosity formulation with high rigidity.
  • polyethylene oxide, carbomer, hydroxyethyl cellulose, methyl cellulose, xanthan gum, hypromellose and the like may be used.
  • hypromelo having high viscosity and rigidity Oss may be used, and more preferably hypromellose having a viscosity of 100,000 cps may be used, but is not limited thereto.
  • hypromellose having a viscosity of 100,000 cps hypromellose 2208 commercially supplied by Shin-Etsu Co., Ltd. (Japan) can be used.
  • the viscosity of the matrix forming agent of the present invention is preferably 4000 to 150000 cps. If the viscosity of the matrix forming agent is less than 4000 cps, the matrix system is destroyed due to the rapid expansion of the swelling agent and the movement of the gastrointestinal tract in the human body, thereby increasing the drug release rate. There is an uncontrollable risk, and if it exceeds 150000 cps, excessive amount of swelling agent should be added to obtain the expected swelling effect, and it is usually unfavorable for oral dosage form with excessive size considering the weight of additives added to the formulation. There is this.
  • the matrix forming agent is preferably included 20-40% by weight relative to the total weight of the formulation according to the present invention. If it is less than 20 weight 3 ⁇ 4>, the resistance to swelling agent expansion and gastrointestinal tract movement is weak and there is a risk of breaking the matrix system, and if it exceeds 40% by weight, the swelling speed is lowered and it is difficult to obtain the expected swelling effect. To achieve this, there is a problem in that the addition of excessive swelling agent is produced in an undesirable size in the above-mentioned oral dosage form.
  • the gas generating agent according to the present invention means a component having a function of generating a gas in the body to float the pharmaceutical preparation according to the present invention.
  • General gas generators are often used in combination with acidifying agents because they generate carbon dioxide by reacting in an acidic environment.
  • the preparation according to the present invention is designed to prolong the residence time in the stomach, which is an acidic environment in consideration of the absorption and release of pregabalin, it is preferable to use a gas generating agent which can cause reaction without an acidifying agent.
  • a gas generating agent sodium carbonate, sodium bicarbonate, etc. were used, and sodium bicarbonate is more preferable.
  • the gas generating agent is preferably contained 1 to 20% by weight relative to the total weight of the formulation. If less than 1% by weight of the amount of gas generated is a problem that is difficult to float the formulation, if more than 20% by weight oral administration there is a problem that the initial excessive gas is generated to destroy the matrix system. Since the preparation according to the present invention may be suspended in an acidic solution of pH 1 to pH 4 within 60 minutes and suspended to be maintained for at least 5 hours and up to 24 hours, sustained sustained release in the stomach for a long time.
  • the preparation according to the present invention can increase from 1.5 times to 2 times with respect to the total volume of the original preparation within 1 hour in a solution of pH 1 to pH 4, so that the passage of gastric obstruction is prevented, long-term sustained release in the stomach Can be maintained.
  • the preparations according to the invention may further comprise excipients and excipients such as binders, lubricants and the like which increase hardness.
  • binders polyvinylpyrrolidone, hydroxypropylmethyl cellulose, hydroxypropyl cellulose, and the like may be used, and the lubricant may include talc, stearyl fumarate, magnesium stearate, and the like. It is not.
  • the pharmaceutical preparation according to the present invention may be coated as a material that can prevent moisture absorption after molding the tablet to ensure the stability of pregabalin, waxes, Paraffins, phthalic acid derivatives, polyvinyl alcohol, cellulose acetate, hydroxypropylcellose, hydroxypropylmethylsalose, ethylcelose, and the like, and combinations thereof may be used.
  • Formulations of the present invention can be administered in a range of 150 ⁇ 600 mg total dose per day when administered to adults, can be administered once a day.
  • formulations of the present invention can be prepared in a variety of formulations, for example, can be formulated in tablets, powders, granules, capsules and the like, such as uncoated tablets, multi-layered tablets, or nucleated tablets.
  • the route of administration of the agent of the present invention is not particularly limited but is preferably administered orally.
  • Example 1 consisted of a composition containing all of the matrix forming agent, swelling agent, gas generator, Comparative Examples 1 to 3 except for one of the three functional materials, Comparative Example 4 was configured to exclude all three materials .
  • the tablets prepared according to the tablet manufacturing method were observed for dissolution of the drug and physical properties of the preparation according to the presence of each substance.
  • Table 1 shows the composition (mg / tablet) of Example 1 and Comparative Examples 1-4.
  • Examples 2 and 3 and Comparative Examples 5 to 8 are compositions designed to determine the difference depending on the amount and viscosity of hypromellose, which is a matrix forming agent. The manufacturing method was the same as above. Table 2 shows the compositions (mg / tablet) of Examples 2 and 3 and Comparative Examples 5 to 8.
  • Examples 4 and 5 and Comparative Examples 9 and 10 are compositions designed to investigate the physical properties of the preparations according to the amount of sodium starch glycolate added as a swelling agent.
  • the preparation method was the same as above.
  • Table 3 shows the compositions (mg / tablet) of Examples 4 and 5 and Comparative Examples 9 and 10.
  • Examples 6, 7 and Comparative Examples 11 and 12 are compositions designed to determine the change in physical properties of the formulation according to the amount of the sodium bicarbonate which is a gas generator. The preparation method was the same as above. Table 4 shows the compositions (mg / tablet) of Examples 6 and 7 and Comparative Examples 11 and 12.
  • the dissolution test was performed in 900 mL of pH 1.2 solution according to Dissolution Test Method No. 1 (Basket Method) in the general test method of the Korean Pharmacopoeia. 3mL was taken at 0.5, 1, 2, 4, 6, 8, 10, 16 and 24 hours, and 2mL was passed through a 0.45 PVDF filter, and then 1mL was taken to quantify the drug in the solution using HPLC under the following conditions.
  • Comparative Example 1 and Comparative Example 4 in which hypromellose was not added as a matrix forming agent, had a rapid burst of drug due to dissolution of the initial dissolution tablet.
  • the release rate of the drug with or without the addition of a swelling agent and a gas generating agent does not show a great difference, so it can be predicted that the additive controlling the release rate of the drug is hyprodelloose, a matrix forming agent.
  • the dissolution test results of Examples 2 and 3 and Comparative Examples 5 to 8 comparing the release rate of the drug according to the amount and viscosity of hypromellose are shown in Table 6.
  • Table 6 shows the dissolution rate (%) of pregabalin over time (Examples 2 and 3 and Comparative Examples 5 to 8). [Table 6]
  • Example 4 and 5 and Comparative Examples 9 and 10 were measured to compare the degree of swelling according to the inclusion of swelling agent and gas generator in the tablet containing 30% of hypromellose 2208. Tablets were placed in a basket at an elution port containing 900 mL of P H 1.2 solution, stirred at a rotational speed of 50 rpm, and the size of the tablets was measured using a vernier caliper (CD-20CPX, Mitutoyo Corp.). The results are shown in Table 7. Table 7 shows the results of tablet size evaluation (Examples 4 and 5 and Comparative Examples 9 and 10) over time.
  • Example 5 shows the stability evaluation results of Example 1.
  • a test was conducted using beagle dogs using a commercially available lyca capsule (pregabalin 15 (g)) as a control in Pfizer.
  • the medicine was prepared and used in the same composition as in Example 1. Twelve healthy beagle dogs (9.45-12.60 Kg, 28-29 months old) were divided into two groups of six dogs each, and the crab group had a control twice a day. Once, one capsule (150 mg each as pregabalin) was orally administered at 12 hour intervals, and the second group was orally administered with one tablet once per day (300 mg as pregabalin).
  • control and test preparation groups were collected for up to 48 hours, and the concentration of pregabalin in plasma was quantitatively analyzed by LC-MS / MS, based on the results of Cmax, Tmax, Pharmacokinetics such as AUCt, Tl / 2, Vd / F, CL / F La m was calculated.
  • FIG. 2 and Table 11 The experimental results are shown in FIG. 2 and Table 11.
  • Reference is a demonstration result in the first group of the control formulation
  • Test represents an experimental result in the second group of the sustained release test formulation.
  • Table 11 shows the pharmacokinetic parameters after oral administration of pregabalin formulations in beagle dogs.
  • the sustained release test agent showed relative bioavailability of about 70-73> than the immediate release control agent, and tmax and tl / 2 were immediate release control agents. It showed that the characteristic as a sustained release formulation was shown by showing the longer result.
  • the sustained-release preparation according to the present invention exhibits the desired effect even if pregabalin is released stably and continuously only once daily.

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Abstract

본 발명은 1일 1회 경구 투여에 적합한 프레가발린을 함유하는 서방성 제제에 관한 것이다. 본 발명에 따른 제제는 프레가발린이 안정적, 지속적으로 방출되도록 하여, 1일 1회만 투여하더라도 목적하는 효과를 발휘한다.

Description

명세서
발명의 명칭
프레가발린을 포함하는 서방성 제제
기술분야
본 발명은 1일 1회 투여에 적합한 프레가발린 (pregabalin)을 함유하는 서방성 제제에 관한 것이다.
배경기술
프레가발린 (Pregabalin)은 미국 특허 제 5，563，175호 (R. B. Silverman)에 기술된 바와 같이 항발작 유효성을 보이는 약물로서, 간질, 통증， 정신운동 자극제와 관련된 생리학적 증상， 염증, 위장관 손상, 알콜중독， 불면증, 섬유근육통， 및 불안， 우울증, 조증 및 양극성 장애를 비롯한 다양한 정신 장애를 치료하는데 유용하다. 프레가발린은 미국에서 성인의 당뇨병성 말초 신경병증， 포진 후 신경통 치료 및 부분 초기 발작에 대한 보조 치료를 위해 승인되었다. 프레가발린은 캡술의 즉시 방출형 (IR) 제제로 이용가능하고， 환자에게 1일 2회 또는 1일 3회 (BID또는 TID) 투여된다.
다만， 이러한 제증상에 1일 2회 이상 투여되는 프레가발린을 1일 1회 투여 (QD)가 가능한 제형으로 한다면, 환자의 약물 순웅도가 개선될 수 있고， 혈액 내 약물농도를 일정하게 유지시킬 수 있으므로 약물 부작용을 줄일 수 있으며， 약물의 효과를 지속시킬 수 있는 이점이 있다.
일반적인 서방성 제제는 약물의 평균 흡수 시간대가 약 6~8시간 정도이므로
1일 1회 투여만으로는 바람직한 약효를 기대하기 어렵다. 따라서， 1일 1회 복용 가능한 프레가발린 제제를 개발하기 위해서는， 약물의 흡수시간을 연장시킬 수 있는 제제의 특수 제형 설계가 필요하다. 서방성 제제에 사용되는 제형화 설계 시스템은 팽윤시스템, 부유화 시스템， 생체막 부착시스템 둥이 있다. 통상적인 팽윤시스템에서 사용되는 매트릭스 형성제인 폴리에틸렌옥사이드는 팽윤성이 좋은 반면 팽윤 후 외부의 저항에 견딜 수 있는 경직도가 낮은 문제가 있다. 미국공개특허 US6340475 및 US6488962에는 폴리에틸렌옥사이드와 잔탄검을 함유한 팽윤시스템에 대해 기술하고 있다. 이러한 팽윤시스템에서 사용된 고분자는 팽윤 후 저항성이 약하여 위장관 운동에 의해 제제의 형태가 급속히 붕괴될 수 있는 위험성이 있다. 약제학회지 (2009) 제 39권 제 4호에는 팽윤성 정제를 제조한 후， 정제 표면에 반투과성 막을 코팅함으로써 팽윤성 위체류 정제를 제조한 것이 개시되어 있다. 상기 시스템은 위장관의 운동에 의해 반투과성 막이 손상되어 제어방출이 불가능하게 되는 단점이 있다.
또한， 통상적인 부유시스템은 상대적으로 밀도가 높은 주성분 및 기타 첨가제에 의해 짧은 시간 (투여 후 약 30분 이내) 내에 부유가 이루어지지 못하는 단점이 았다.
한편, 생체막 부착시스템은 위장관의 운동 및 음식물의 영향으로 유지되기 어려우며, 실제로 제품화가 이루어지지 않고 있는 문제가 있다. 발명의 상세한설명
기술적 과제
본 발명은 프레가발린을 1일 1회만 투여하더라도 원하는 효과를 얻을 수 있도톡 제형화된， 프레가발린의 서방성 제제를 제공하는 것이다. 기술적 해결방법
본 발명은 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 있어서， 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 서방성 제제를 제공한다.
본 발명의 일 예에 따르면， 상기 매트릭스 형성제는 히프로멜로오스인 것이 바람직하다.
본 발명의 다른 예에 따르면， 상기 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000 cps인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면， 상기 팽윤제는 전분글리콜산나트륨이고， 상기 기체발생제는 중탄산나트륨인 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면， 서방성 제제 전체 중량 대비 상기 팽윤제는 2~8 중량 %， 상기 매트릭스 형성제는 20~35 중량 %， 상기 기체발생제는 4-10 중량%가 포함된 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면, 상기 서방성 제제는 pHl.2 내지 pH4.0의 용액에서 30분 이내에 부유하고， 5시간 내지 24시간 동안 부유가 유지되는 것이 바람직하다.
본 발명의 또 다른 예에 따르면， 상기 서방성 제제는 pH 1.2 내지 pH 4.0의 용액에서 1시간 이내에 최초 서방성 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 내지 2배까지 증가하는 것이 바람직하다.
유리한 효과
본 발명에 따른 서방성 제제는 프레가발린이 안정적， 지속적으로 방출되도록 하여， 1일 1회만 투여하더라도 목적하는 효과를 발휘한다. 도면의 간단한설명
도 1은 실시예 1과 비교예 2，3의 시간에 따른 용출속도를 나타낸 그래프이다. 도 2는 실시예 1과 대조약 (화이자사， 리리카)의 비글견에서의 시간 -혈중농도를 나타낸 그래프이다. 상기 그래프에서 Reference는 대조제제인 제 1군 (대조약 사용)에서의 실혐결과이며, Test는 서방성시험제제인 제 2군 (실시예 1 사용)에서의 실험결과를 나타낸다. 발명의 실시를 위한 최선의 형태
본 발명은 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 대한 것으로 , 팽윤제 트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 서방성 제제를 제공한다. 본 발명의 프레가발린 서방성 제제에는 팽윤제， 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상이 포함될 수 있으며， 팽윤제, 매트릭스 형성제 및 기체발생제가 모두 포함되는 것이 바람직하다. 상기 프레가발린에 대하여 팽윤제와 매트릭스 형성제만을 사용하는 경우에는 환자 개개인의 특성상 유문의 크기 및 위비움시간 (GET, Gastric e即 tying time)이 개별적으로 다르기 때문에 제제가 층분히 팽윤되기 전에 유문을 통과할 위험성이 있어， 1일 1회 투여의 목적을 달성하기 위해서는 더욱 안전한 위체류 시스템이 요구되며， 본 발명의 팽윤제와 매트릭스 형성제에 추가하여 기체발생제를 포함하는 제제는 층분히 팽윤된 후 유문을 통과하도록 한다.
본 발명의 프레가발린 (Pregabalin)은 공지된 방법들을 사용하여 제조된 것일 수 있다. 이들 방법들 중 일부에서는, 3-아미노메틸 -5-메틸-핵산의 라세미 흔합물이 합성되고， 후속적으로 그의 Rᅳ 및 S- 거울상이성질체로 분해된다. 본 발명의 프레가발린 (Pregabalin)은 R- 또는 S-인 거울상이성질체일 수 있으며， 본 발명의 프레가발린의 약제학적으로 허용 가능한 염은 공지의 알칼리염 또는 산성염 일 수 있다. 본 발명의 팽윤제는 짧은 시간에 팽윤이 이루어질 수 있도록 하는 성분을 의미하며， 가교결합된 폴리비닐피를리돈， 크로스카멜로우스나트륨， 전분글리콜산나트륨 등이 사용될 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아니다.
상기 팽윤제는 본 발명에 따른 제제의 전체 중량 대비 2~8 중량%가 포함되는 것이 바람직하다. 2 중량 % 미만일 경우 고점도의 매트릭스 형성제를 팽창시키지 못하여 기대하는 팽윤도를 달성하기 어려운 문제가 있고, 8 중량 %를 초과하는 경우 과도한 팽윤성으로 인해 매트릭스 시스템이 파괴될 수 있는 문제가 있다. 상기 매트릭스 형성제는 서방성 약제학적 제제의 매트릭스를 형성하기 위한 목적으로 사용되는 성분을 의미한다. 상기 매트릭스 형성제는 서방성 약제학적 제제가 생체 내에서 팽윤한 후 저항성이 약하여 위에 체류하는 시간이 단축되는 단점을 보완한다. 바람직하게는， 상기 매트릭스 형성제는 경직도가 높은 고점도의 제제가 사용되는 것이 좋다. 본 발명의 매트릭스 형성제는， 폴리에틸렌옥사이드， 카보머， 히드톡시에틸셀를로오스， 메틸셀를로오스, 잔탄검， 히프로멜로오스등을 사용할 수 있으며 바람직하게는， 점도 및 강직도가 높은 히프로멜로오스가 사용될 수 있고， 더 바람직하게는 점도 100,000cps인 히프로멜로오스를 사용할 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아니다. 상기 점도 100,000cps인 히프로멜로오스로 일본 신에츠사 (Shinetsu)에서 상업적으로 공급하는 히프로멜로오스 2208등을 사용할 수 있다.
본 발명의 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000cps인 것이 좋다. 매트릭스 형성제의 점도가 4000cps 미만이면 팽윤제의 급격한 팽창 및 인체내 위장관의 운동에 기인하여 매트릭스 시스템이 파괴됨으로써 약물방출속도를 제어할수 없는 위험성이 있고， 150000cps를 초과하면 기대하는 팽윤효과를 얻기 위해 과도한 양의 팽윤제가 투입되어야 하며 통상적으로 제제에 첨가되는 첨가제의 중량까지 고려했을 때 과도한 크기로 경구투여 제형에 바람직하지 못한 문제점이 있다.
상기 매트릭스 형성제는 본 발명에 따른 제제의 전체 중량 대비 20-40 중량 %가 포함되는 것이 바람직하다. 20 중량 ¾> 미만일 경우 팽윤제의 팽창 및 위장관의 운동에 대한 저항성이 약하여 매트릭스 시스템이 파괴될 수 있는 위험성이 있고， 40 중량 %를 초과하는 경우 팽윤되는 속도가 저하되어 기대하는 팽윤효과를 얻기 어렵고 이를 달성하기 위해 과도한 팽윤제를 첨가할 경우 상기 언급한 경구투여 제형에 바람직 하지 못한 크기로 제조되는 문제가 있다. 본 발명에 따른 기체발생제는 체내에서 기체를 발생시켜 본 발명에 따른 약제학적 제제를 부유시키는 기능을 갖는 성분을 의미한다.
일반적인 기체발생제는 산성환경에서 반웅을 하여 이산화탄소를 발생시키므로 흔히 산성화제와 조합하여 사용된다. 그러나, 본 발명에 따른 제제는 프레가발린의 흡수, 방출을 고려하여 산성환경인 위에서의 체류시간올 연장시키기 위해 설계되었으므로， 산성화제 없이도 반웅을 일으킬 수 있는 기체발생제를 사용하는 것이 바람직하다. 기체발생제로는 탄산나트륨 또는 중탄산 나트륨 등을 사용하였으며， 중탄산 나트륨을 사용하는 것이 더욱 바람직하다.
상기 기체발생제는 제제 전체 중량 대비 1~20 중량 %가 포함되는 것이 바람직하다. 1 중량 % 미만일 경우 발생되는 기체의 양이 적어 제제를 부유시키기 어려운 문제가 있고, 20 중량 %를 초과하는 경우 경구투여 초기 과도한 기체가 발생하여 매트릭스 시스템이 파괴되는 문제가 있다. 본 발명에 따른 제제는 pH 1 내지 pH 4의 산성 용액에서 60분 이내에 부유하고 5시간 이상 24시간 이하까지 부유가 유지될 수 있으므로， 위 내에서 장시간 서방성을 유지할 수 있다. 또한， 본 발명에 따른 제제는 pH 1 내지 pH 4의 용액에서 1시간 이내에 최초 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 이상〜 2배까지 증가할 수 있으므로， 위문통과가 저지되어， 위 내에서 장시간서방성을 유지할 수 있다. 본 발명에 따른 제제는 부형제 및 경도를 증가시켜주는 결합제, 활택제 등의 부형제를 추가로 포함할 수 있다. 결합제로는 폴리비닐피롤리돈， 히드록시프로필메칠셀를로오스， 히드록시프로필셀롤로오스등을 사용할 수 있으며 활택제로는 탈크, 스테아릴푸마레이트， 스테아르산마그네슘등을 사용할 수 있으나， 이에 한정되는 것은 아니다. 또한 본 발명에 따른 약제학적 제제는 프레가발린의 안정성 확보를 위해 정제 성형 후 흡습을 방지할 수 있는 재질로서 코팅될 수 있으며， 왁스류, 파라핀류， 프탈산유도체， 폴리비닐알코올， 셀롤로오스아세테이트， 히드록시프로필셀를로오스， 히드록시프로필메칠샐를로오스, 에칠셀를로오스 등과 이들의 복합처방이 사용될 수 있다.
본 발명의 제제는， 프리가발린을 기준으로, 성인에게 투여시 1일 총 150~600 mg용량의 범위로 투여될 수 있으며, 1일 1회 투여될 수 있다.
또한， 본 발명의 제제는 다양한 제형으로 제조할 수 있으며 , 예를 들어 나정 코팅정, 다층정, 또는 유핵정 등의 정제， 분말제， 과립제， 또는 캡슐제 등으로 제형화할 수 있다.
본 발명 제제의 투여 경로는， 특별히 한정되는 것은 아니나 경구 투여하는 것이 바람직하다.
발명의 실시를 위한 형태
이하 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하기로 한다. 단， 하기 실시예는 본 발명을 예시하는 것일 뿐, 본 발명의 내용이 하기 실시예 등에 의하여 한정되는 것은 아니다. 정제 제조방법
스테아르산마그네슘을 제외한 성분을 35호체에 통과시킨 후 흔합기 (P-20087, Drum mixer,)를 이용하여 15분간 흔합하였다. 얻어진 흔합물은 압축기 (MFL-01, Freund사)를 이용하여 슬레이트를 제조한 후 18호체가 장착된 오실레이터를 (YBK一 60 Zhangj i agang Create Mechanical Manufacturing) 이용하여 과립으로 제조하였다. 이어서 과립에 35호체를 통과시킨 스테아르산마그네슘을 넣고 흔합기 (P-20087, Drum mixer)에서 14rpm으로 5분간 흔합하였다. 이 흔합물을 장축 19隱， 단축 9匪의 장방형 편치가 장착된 타정기를 이용하여 경도 15~20kgf를 갖는 정제로 성형하였다. 실시예 1 및 비교예 1~4
실시예 1은 매트릭스형성제， 팽윤제， 기체발생제가 모두 포함된 조성으로 구성하였으며 비교예 1~3은 세가지 기능성 물질 중 하나를 제외하여 구성하였고， 비교예 4는 세가지 물질을 모두 제외하여 구성하였다. 상기 정제 제조방법에 따라 제조한 정제로 각 물질의 존재에 따른 약물의 용출 및 제제의 물리적 특성 변화를 관찰하였다. 표 1은 실시예 1 및 비교예 1~4의 조성 (mg/정 )을 나타낸다.
【표 1】
Figure imgf000007_0001
Figure imgf000008_0001
실시예 2, 3 및 비교예 5~8
실시예 2， 3 및 비교예 5~8은 매트릭스형성제인 히프로멜로오스의 첨가량 및 점도에 따른 차이를 알아보고자 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하게 하였다. 표 2는 실시예 2， 3 및 비교예 5~8의 조성 (mg/정)을 나타낸다.
【표 2】
Figure imgf000008_0002
실시예 4,5 및 비교예 9, 10
실시예 4， 5 및 비교예 9， 10은 팽윤제인 전분글리콜산나트륨의 첨가량에 따른 제제의 물성을 알아보기 위해 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하였다. 표 3은 실시예 4， 5 및 비교예 9, 10의 조성 (mg/정 )을 나타낸다.
【표 3】
Figure imgf000008_0003
실시예 6， 7 및 비교예 11, 12
실시예 6, 7 및 비교예 11， 12는 기체발생제인 중탄산나트륨의 첨가량에 따른 제제의 물성변화를 알아보기 위해 설계한 조성이다. 제조방법은 상기와 동일하였다. 표 4는 실시예 6， 7 및 비교예 11, 12의 조성 (mg/정)을 나타낸다.
【표 4】
Figure imgf000008_0004
Figure imgf000009_0001
실험예 1-용출률 평가
용출시험은 대한약전의 일반시험법 중 용출시험법 제 1법 (바스켓법 )에 따라 pH1.2액 900mL에서 실시하였다. 0.5, 1， 2， 4, 6, 8， 10, 16， 24시간에 각각 3mL를 취하여 0.45 PVDF 필터로 2mL를 통과시킨후 lmL를 취하여 아래 조건으로 HPLC를 이용하여 용액중 약물을 정량하였다.
- 검출기: 자외가시부흡광광도계
ᅳ 칼럼: Capcell Pak-C18, 150 x 4.6薩, 입도 5μπι또는 이와 동등한 칼럼
- 칼럼온도: 30°C
- 유속: l.OmL/분
- 주입량:
- 검출기파장: 210nm
- 이동상: 완충액 / 메탄올 / 아세토니트릴 = 800 I 150 I 50 을 인산으로 pH7.0으로 조절 (완충액 = K2HP043· 을 lOOOmL 정제수에 녹인다.) 표 5에 실시예 1과 비교예 1~4의 용출를을 나타내었으며， 도 1에 실시예 1 빛 비교예 2,3의 용출를을 나타내었다. 표 5는 시간에 따른 프레가발린의 용출률 (¾>) (실시예 1 및 비교예 1~4)을 나타낸다.
【표 5】
Figure imgf000009_0002
상기 실험결과를 참고하면， 매트릭스형성제로 히프로멜로오스가 첨가되지 않은 비교예 1과 비교예 4는 용출 초기 정제가 붕해되어 약물의 급격한 방출 (burst)이 있었다. 팽윤제 및 기체발생제의 첨가 유무에 따른 약물의 방출 속도는 큰 차이를 보이지 않아 약물의 방출속도를 조절하는 첨가제는 매트릭스형성제인 히프로델로오스임을 예측할 수 있다. 또한， 히프로멜로오스의 첨가량 및 점도에 따른 약물의 방출속도를 비교한 실시예 2, 3 및 비교예 5~8의 용출시험 결과를 표 6에 나타내었다. 표 6은 시간에 따른 프레가발린의 용출률 (%) (실시예 2， 3 및 비교예 5~8)을 나타낸다. 【표 6]
Figure imgf000010_0001
동일한 점도에서 첨가량이 감소할수록 약물의 방출속도는 증가하는 경향을 보였으며， 점도가 증가할수록 용출속도는 감소하는 경향을 보였다. 실험예 2-팽윤도 평가
히프로멜로오스 2208을 전체량의 30% 함유한 정제에 대해 팽윤제와 기체발생제의 포함여부에 따른 팽윤도를 비교하기 위해 실시예 4， 5 및 비교예 9， 10의 팽윤도를 측정하였다. PH 1.2액 900 mL가 담긴 용출구에서 바스켓에 정제를 넣고 회전속도 50rpm의 속도로 교반하며 시간에 따른 정제의 크기를 버니어캘리퍼스 (CD-20CPX, Mitutoyo Corp.)를 이용하여 측정하였다. 그 결과를 표 7에 나타내었다. 표 7은 시간에 따른 정제 크기 평가 (실시예 4， 5 및 비교예 9， 10) 결과를 나타낸다.
표 7]
Figure imgf000010_0002
표 7을 참고하면, 팽윤제의 첨가량이 증가함에 따라 정제의 팽윤속도는 빨라졌으며 첨가량이 총중량의 10%인 비교예 10은 시험 초기 정제가 붕해되어 팽윤제의 양이 과다하여 매트릭스시스템을 유지하지 못함을 알 수 있었다. 또한, 팽윤제의 양이 중량의 1%인 비교예 9의 경우 단축의 길이가 2시간까지 10mm에 미치지 못하여 실제 경구투여시 유문을 통과할 우려가 있었다. 실험예 3-부유시간 평가
설계된 정제의 부유시간을 평가하기 위해 37도로 가온된 pHl.2액 및 PH4.0액 (대한약전)이 각각 900mL씩 담긴 용출구에 정제를 투하하고 정제가 부유하는 시간을 측정하였다. 그 결과를 표 8에 나타내었다. 표 8은 기체발생제를 함유한 정제의 부유시간 측정결과를 나타낸다.
【표 8】
Figure imgf000011_0001
표 8을 참조하면， 중탄산나트륨이 첨가되지 않은 비교예 3의 정제는 약 180분 경과후 정제가 서서히 부유하였으며 첨가량이 증가할수록 부유시간이 빨라지는 경향을 보였다. 실시예 6과 7은 정제의 부유시간이 약 20분 이내로써 바람직한 결과를 나타냈다. 그러나 중탄산나트륨이 총중량의 12% 함유된 비교예 12는 정제 투하후 약 5~8분 사이에 정제가 파괴되어 매트릭스 시스템을 유지하지 못하였다. 실험예 4-위장관운동 저항성 예측
실시예 1의 정제에 대하여 위장관 내에서의 저항성을 예측하기 위해 대한약전 일반시험법의 용출시험법 제 2법 (패들법)에 따라 싱커에 넣은 정제를 pHl.2액 900mL를 시험액으로 하여 회전속도 50rpm, lOOrpm에서 각각 용출시험을 실시하였다. 약물의 정량은 실험예 1과 동일한 방법으로 분석하였다. 그 결과를 표 9에 나타내었다. 표 9는 교반속도에 따른 실시예 1의 용출률 비교결과를 나타낸다.
Figure imgf000011_0002
표 9를 참조하면， 회전속도에 따른 용출률은 약 6¾) 이내의 결과를 보여， 위장관의 운동에 따라 약물의 급격한 방출이 발생할 가능성이 낮을 것으로 예측되었다. 실험예 5-안정성 평가 실시예 1의 조성으로 제조한 정제의 안정성을 평가하기 위해 검체를 고밀도폴리에칠렌 (HDPE)병에 넣어 40도, 75% 상대습도의 조건에서 보관하며 시간경과에 따른 프레가발린과 주분해산물인 락탐의 함량 변화 경향을 관찰하였다. 실험결과를 하기 표 10에 나타내었다. 표 10은 실시예 1의 안정성 평가 결과를 나타낸다.
【표 10]
Figure imgf000012_0001
상기 표 10을 참조하면， 6개월까지 함량의 변화는 무시할 만하였으며 주 분해산물인 락탐 또한 0.1% 미만의 값을 보여 실시예 1의 제제는 안정한 것으로 나타났다. 실험예 6-동물에서의 약동학적 평가
프레가발린 300mg을 포함하는 시험약의 생체이용를 및 약동학적 파라미터를 알아보기 위해 화이자에서 시판중이 리리카캡슐 (프레가발린 15( g)을 대조제제로 하여 비글견을 이용한 시험을 실시하였다. 시험약은 실시예 1과 동일한 조성으로 제조하여 사용하였다. 건강한 비글견 (9.45~12.60Kg, 28~29개월령) 12마리를 각각 6마리씩 2군으로 나누고， 게 1군에는 대조제제를 1일 2회， 1회 1캡슐 (프레가발린으로서 150mg씩) 12시간 간격으로 경구투약하였으며， 제 2군에는 시험제제를 1일 1회， 1회 1정 (프레가발린으로서 300mg)을 경구투약하였다. 경구투약후 대조제제 및 시험제제 투여군에 대하여 각각 48시간까지 채혈하고， 혈장중 프레가발린의 농도를 LC-MS/MS로 정량분석하였다. 그 결과를 바탕으로 대조제제 및 시험제제의 Cmax, Tmax, AUCt, Tl/2, Vd/F, CL/F등 약동학적 파라미터를 산출하였다.
실험결과를 도 2 및 표 11에 나타내었다. 상기 도 2 및 표 11에서 Reference는 대조제제인 제 1군에서의 실혐결과이며， Test는 서방성시험제제인 제 2군에서의 실험결과를 나타낸다. 표 11에 비글견에서 프레가발린 제제의 경구투여 후 약동학적 파라미터를 나타내었다.
【표 11]
Figure imgf000013_0001
도 2 및 표 11을 참조하면, 시험결과 혈장중 프레가발린의 경우 서방성시험제제는 속방성 대조제제보다 약 70~73 >의 상대생체이용를을 나타내었으며 tmax와 tl/2은 속방성 대조제제보다 길어지는 결과를 나타내어 서방성 제제로서의 특징을 나타냄을 알 수 있었다. 산업상 이용가능성
본 발명에 따른 서방성 제제는 프레가발린이 안정적， 지속적으로 방출되도톡 하예 1일 1회만 투여하더라도 목적하는 효과를 발휘한다.

Claims

청구의 범위
【청구항 1】
프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용 가능한 염을 활성성분으로 포함하는 서방성 제제에 있어서， 팽윤제， 매트릭스 형성제 및 기체발생제 중 하나 이상을 더 포함하는 서방성 제제
【청구항 2】
청구항 1에 있어서，
상기 매트릭스 형성제는 히프로멜로오스인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
【청구항 3】
청구항 1에 있어서,
상기 매트릭스 형성제의 점도는 4000 내지 150000 cps인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
【청구항 4】
청구항 1 또는 2에 있어서，
상기 팽윤제는 전분글리콜 나트륨이고， 상기 기체발생제는 중탄산나트륨인 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
【청구항 5】
청구항 1에 있어서，
서방성 제제 전체 중량 대비 상기 팽윤제는 2~8 중량 %， 상기 매트릭스 형성제는 20~35 중량 %, 상기 기체발생제는 4~10 중량%가 포함된 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
【청구항 6】
청구항 3에 있어서,
상기 서방성 제제는 PHI.2 내지 pH4.0의 용액에서 30분 이내에 부유하고， 5시간 내지 24시간 동안 부유가 유지되는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
【청구항 7】
청구항 3에 있어서,
상기 서방성 제제는 pH 1.2 내지 pH 4.0의 용액에서 1시간 이내에 최초 서방성 제제의 총 부피에 대하여 1.5배 내지 2배까지 증가하는 것을 특징으로 하는 서방성 제제.
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