KR20110046360A - 프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제 - Google Patents

프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제 Download PDF

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Abstract

본 발명은 프레가발린(Pregavalin) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌옥사이드(Polyethyleneoxide) 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(polyvinylalcohol-polyethyleneglycol graft copolymer)를 함유하는 위체류형 서방성 제제에 관한 것이며, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 이용하여 매트릭스의 팽윤성 및 부유성을 향상시켜 약물의 방출을 제어할 수 있는 위체류형 서방성 제제에 관한 것이다.

Description

프레가발린, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 서방성 제제{GASTRIC-RETENTIVE SUSTAINED RELEASE FOMULATION CONTAINING PREGABALIN AND PVA-PEG GRAFT COPOLYMER}
본 발명은 프레가발린(Pregavalin) 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 폴리에틸렌옥사이드(polyethyleneoxide) 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(polyvinylalcohol-polyethyleneglycol graft copolymer)를 함유하는 위체류형 서방성 제제에 관한 것이다. 보다 상세하게는, 활성성분으로서 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 팽윤제로서 폴리에틸렌옥사이드 및 방출 조절제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유하는 위체류형 약물전달시스템을 이용하여, 매트릭스의 팽윤성을 증대시킬뿐만 아니라 부유성을 향상시켜 약물의 방출을 조절하는 1일 1회 투여가 가능한 위체류형 서방성 제제에 관한 것이다.
프레가발린은 GABA(gamma-aminobutyric acid) 유사체로서 화학명은 (S)-3-(아미노메틸)-5-메틸헥산산((S)-3-(aminnomethyl)-5-methylhexanoic acid)이다. 프레가발린의 분자식은 C8H17NO2로 분자량은 159.23이며, 구조식은 다음과 같다.
Figure pat00001
프레가발린은 흰색 또는 연한 노란색을 띄는 흰색의 결정성 분말로, 물에 잘 녹고, 염기 및 산성 수용액에도 잘 녹는 성질이 있다. 프레가발린은 γ-아미노부티린산(GABA)의 유사체로서 중추신경내의 칼슘채널에 결합하며, 신경병증성 통증, 간질, 섬유근육통 등의 치료를 위해 일일 투여량 150mg부터 최대 600mg까지 1일 2회 투여할 수 있는 경구용 즉방출성 캡슐제품(상품명 리리카 캡슐, 화이자)으로 시판되고 있다. 프레가발린은 현재 서방성 제형이 아닌 즉방출성 제형으로만 이용가능하다.
프레가발린은 대체로 흡수가 잘 되며 혈장 단백과 결합하지 않기 때문에, 다른 약물과의 상호작용이 거의 없으며 음식물의 영향을 받지 않는다. 주로 위장관 상부에서 대부분의 약물이 흡수가 되고, 최고 혈중농도 도달시간(Tmax)은 1.5시간 내이며, 반감기는 6시간, 정상 상태(Steady state)는 24-48시간 정도에 도달한다. 치료를 목적으로 하여 약물을 사용할 때에는 1일 2회 또는 3회 투약하며, 초기 150mg에서부터 7일 간격으로 점진적으로 최대 600mg까지 증량할 수 있다. 단회(25-300mg) 및 다회(75-900mg/day) 용량 투여시 최고 혈중농도(Cmax)와 혈중농도 곡선하면적(area under the curve; AUC)이 선형적으로 증가한다.
프레가발린의 임상적인 복용방법인 1일 2회 또는 1일 3회 투약 방법은 환자들에게 있어 상당히 불편하며, 특히 장기간 약물을 복용하여야 하는 환자 또는 다량의 약물을 함께 복용하여야 하는 환자의 복약 순응도를 크게 떨어뜨린다. 또한, 이로 인한 투약의 결여 등은 질환에 따라서, 특히 6시간여의 반감기를 가지는 프레가발린의 경우에는 약물의 정상상태(steady state)에 도달하는 시간이 최초 복용 후 24-48시간 이후로 알려져 있으므로, 약물의 반응을 보면서 점진적으로 증량한 약물의 투여량과 투약의 결여 이후는 전혀 다른 양상을 보이게 될 수 있다는 점에서 큰 위험을 초래할 수 있다.
프레가발린은 위장관 상부에서 L-아미노산 수송계(L-amino acid transporter)에 의해서 대다수의 약물이 흡수된다. 많은 치료제들은 일정한 속도로, 흡수 부위 또는 흡수 부위 근처에서 사용할 수 있을 때 가장 효과적인데, 일반적인 경구용 서방화 기술을 이용하였을 때 위장관 하부에 도달하는 6시간 이후의 약물방출은 임상적으로 유효하지 않은 장벽이 된다.
미국 특허등록 제6340475호, 대한민국 특허등록 제10-0545480호는 매우 가용성인 약물의 위내 체류형 제형의 조성물 특허에 대하여 개시하고 있으나, 단순히 폴리에틸렌옥사이드나 하이드록시프로필 메틸 셀룰로오스(Hydroxypropyl methylcellulose; HPMC)만을 이용하여 위내 체류형 제제를 설계할 때에는 약물의 용해에 따른 제형의 붕괴가능성이 높고 부유력이 결여되어 위내 체류를 달성하기 어려우며, 이로 인해 생체내에서의 약물의 방출을 조절하는 것이 매우 어렵다.
미국특허 특허공개 제20070269511호, 대한민국 특허공개 제2008-0059427호에는 프레가발린의 위체류시스템을 이용한 서방화 제제가 개시되어 있다. 이는 프레가발린을 위에서 머물도록 하기 위하여 방출제어를 목적으로 사용하는 폴리비닐아세테이트와 폴리비닐피롤리돈의 혼합물을 매트릭스로 하고, 가교결합된 폴리비닐피롤리돈을 팽윤제로 하여 식후 또는 취침 전에 투여 시 최소 9mm이상으로 팽윤되는 제형을 제조하는 방법이다. 그러나, 이러한 제형은 빠른 팽윤을 위하여 사용되는 가교 결합된 폴리비닐피롤리돈의 영향으로 체내에서의 제형의 경도가 영향을 받을 수 있고, 부유력이 결여되어 위 체류 능력이 부족할 수 있다.
또한 대한민국 특허공개 제2007-0116588호는 프레가발린을 포함하는 하나 이상의 방출형태가 다른 미니정제를 하나의 단위 제형에 포괄하는 약제학적 제형에 관한 것으로, 즉방출성 미니정제와 서방형 미니정제, 그리고 지연 방출되어 위 장관 하부에서 용출되는 형태의 미니정제 3종을 비율에 따라 혼합하는 형태의 약제학적 제형을 개시하고 있다. 그러나, 이러한 방법을 통해 제조된 약제학적 조성물은 프레가발린이 소장의 상부 이하에서는 거의 흡수가 되어지지 않는다는 점에서 임상적인 유의성을 확보하기 어렵다.
이에 본 발명자들은 상기한 문제점들을 극복하기 위하여, 복약 순응도를 개선시킬 수 있고 기존의 즉방출형 제형과 비교하여 최대 혈중농도를 상대적으로 낮춤으로써 용량과 관련된 약물의 부작용 발현을 감소시킬 수 있으며, 약물의 약동학적 특성을 고려하여 보다 개선된 프레가발린의 혈중 프로파일을 얻기 위하여, 위장관 상부에서 장시간 체류할 수 있는 1일 1회 투약이 가능한 제형을 개발하고자 하였다. 이에 본 발명자들은 팽윤성 매트릭스를 형성하는 폴리에틸렌옥사이드 외에 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 사용함으로써, 생체 내에서 손쉽게 필름 층을 정제 내부에서 형성시킬 수 있도록 하여 제형의 구조적 안정성을 증대시킬 뿐만 아니라 부유성을 향상시키며 약물의 방출을 제어할 수 있다는 것을 발견하여 본 발명을 완성하기에 이르렀다.
따라서, 본 발명의 목적은 활성성분으로서 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 팽윤제로서 폴리에틸렌옥사이드 및 방출 조절제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 투여가 가능한 위체류형 서방성 제제를 제공하는 것이다.
상기와 같은 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 활성성분으로서 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 팽윤제로서 폴리에틸렌옥사이드 및 방출 조절제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 포함하는 것을 특징으로 하는 1일 1회 투여가 가능한 위체류형 서방성 제제를 제공하는 것이 목적이다.
본 발명은 활성성분으로서 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염, 팽윤제로서 폴리에틸렌옥사이드 및 방출 조절제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 함유한 위체류형 서방성 경구용 의약품을 제공한다. 구체적으로는, 폴리에틸렌옥사이드 및 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체를 이용하여 매트릭스의 팽윤성 및 부유성을 향상시키고 약물의 방출을 제어할 수 있는, 흡수부위가 제약된 프레가발린의 1일 1회 투약을 가능하게 하는 위체류형 서방성 제제를 제공할 수 있다.
도 1은 본 발명의 실시예 1와 2, 비교예 1에서 제조한 정제와 시판중인 리리카캡슐 150mg(Lyrica Cap. 화이자)을 대조제제로 하여, 대한약전 비교용출시험법 제 2법에 따라 용출시험을 한 결과를 나타낸 그래프이다.
도 2는 비글견에서 본 발명의 실시예 2에서 제조된 대조제제로서 시판중인 리리카 캡슐 150mg을 1일 2회 투여하였을 때의 약동학적 패턴을 비교한 그래프이다.
이하 본 발명을 상세히 설명한다.
본 발명의 활성성분으로서 사용되는 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염은 치료학적으로 유효한 함량을 단위 제형당 갖도록 사용될 수 있다. 상기 프레가발린은 통상적으로 50 내지 900mg, 바람직하게는 75 내지 600mg을 함유하도록 제조할 수 있으며, 적정량으로 매일 1회 투여하는 방식으로 이용할 수 있다.
본 발명의 팽윤제로서 사용되는 폴리에틸렌옥사이드는 물과 접촉시 팽윤되어 겔층을 형성하여 프레가발린의 용출을 지연시키는 매트릭스의 역할을 한다. 본 발명에 사용되는 폴리에틸렌옥사이드는 일반적으로 분자량 100,000 내지 10,000,000, 바람직하게는 1,000,000 내지 7,000,000을 가진다. 상기 폴리에틸렌옥사이드는 프레가발린 또는 그 염 100 중량부에 대하여 25 내지 400 중량부, 바람직하게는 30 내지 300 중량부, 보다 바람직하게는 50 내지 200 중량부를 사용할 수 있다. 분자량이 너무 적으면 겔화가 잘 안되고, 분자량이 너무 크면 지나친 겔화로 인하여 유효성분의 방출에 지장을 주게 된다.
본원에 사용된 폴리에틸렌옥사이드의 예로는 폴리옥스TM(Polyox WSR CoagulantTM, Dow chemical company) 등이 있다.
본 발명의 방출 조절제로서 사용되는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 뛰어난 유연성과 점착력을 가지는 수용성 고분자로, 수성 용액과 접촉시 빠른 속도로 정제 내부의 메트릭스에 수용성 필름을 형성함으로써, 약물의 용출을 돕거나 조절하는 역할을 한다. 동시에 약물의 방출 또는 용해에 따라 서방성 매트릭스의 구조가 약해지는 것을 방지하는 역할을 하며, 일정량이 들어갈 경우 부유성이 향상되고 안정성을 확보 할 수 있다. 본 발명에 사용되는 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체는 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대해서 10 내지 200 중량부, 바람직하게는 20 내지 150 중량부, 보다 바람직하게는 20 내지 100 중량부로 사용할 수 있다.
본원에 사용된 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 예로는 콜리코트 아이알(Kollicoat IRTM, BASF) 등이 있다.
본 발명의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 및 폴리에틸렌옥사이드를 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대해 10 내지 200 중량부, 바람직하게는 20 내지 150 중량부, 보다 바람직하게는 20 내지 100 중량부로 사용할 수 있다.
본 발명의 바람직한 위체류형 서방성 제제는 활성성분인 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염과 상기한 부형제 이외에도, 약제학적으로 허용가능한 부형제, 예를 들어 희석제, 결합제, 또는 활택제 등을 포함할 수 있다.
상기 희석제는 유당류, 미결정 셀룰로오스류, 전분류 등을 포함할 수 있으며, 구체적으로 유당류에는 유당 일수화물, 유당 무수물, 분무건조 유당 일수화물 등이 있고, 미결정 셀룰오로스류에는 미결정 셀룰로오스, 실리케이트화 미결정 셀룰로오스 등이 있으며, 전분류에는 옥수수전분, 전호화 전분 등이 있다.
상기 결합제로는 직타용 결합제인 폴리비닐피롤리돈 비닐아세테이트(Polyvinylpyrrolidone vinylacetate; PVP VA-64TM, BASF), 하이드록시프로필 셀룰로오스(Hydroxypropyl Cellulose; HPC), 그리고 낮은 pH에서 결합력을 나타내는 폴리아크릴산(Polyacrylate; Carbopol 71GTM, Lubrizol)등이 있다.
상기 활택제로는 스테아르산 마그네슘(Magnesium Stearate), 스테아릴푸마르산나트륨(Sodium stearyl fumarate), 글리세릴베헤네이트(glyceryl behenate) 등이 있다.
또한, 본 발명은 약제학적으로 허용가능한 소량의 필름 코팅을 포함할 수 있다. 상기의 필름 코팅은 상품명 오파드라이(Opadry AMBTM, Colorcon)의 다양한 등급(grade) 중에서 선택할 수 있다. 구체적으로는, 오파드라이 II, 오파드라이 fx, 오파드라이 AMB등이 있다. 상기의 필름 코팅은 기본적으로 수계코팅 공정을 사용한다.
종래의 위 체류형 서방성 제어방출 기술들은 단순히 제형의 부유력을 높이거나 팽창만을 위해 설계되어져 제형의 구조를 손쉽게 상실하므로 위 체류라는 목표를 달성하기 어려운데 반해서, 본 발명의 위체류형 서방성 제제의 약물은 폴리비닐알코올-폴리에틸렌 그라프트 폴리머를 사용함으로써 얻을 수 있는 뛰어난 부유력과 팽창제로서 사용한 폴리에틸렌옥사이드가 가지는 팽창되는 특성을 기반으로 하여 위 유문의 크기 이상으로 보다 신속하게 커지는 제형을 확보함으로써 위에서 2시간 내지 8시간 이상 안정적으로 체류하는 특성을 나타내며, 이를 통해 약물의 방출이 위와 소장에서 2시간 내지 8시간 이상 유지될 수 있도록 할 수 있다. 이러한 용출양상은 pH 비 의존적으로 4시간 내지 24시간 동안 제어될 수 있다.
이하, 본 발명에 대해서 실시예를 통하여 더욱 상세히 설명한다. 그러나, 이는 본 발명을 설명하기 위한 것이며, 본 발명이 이들 실시예에 의해 제한되는 것은 아니다.
실시예 1
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 247.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 100mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 1과 같다.
Figure pat00002
실시예 2
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 300mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 130mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 15mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 750mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 25mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 2와 같다.
Figure pat00003
실시예 3.
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 400mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 65mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 50mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC) 및 결합제인 코포비돈(Copovidone)(콜리돈 VA-64TM 30mg과 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 700mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 10mg의 오파드라이 IITM (Opadry IITM)를 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 3과 같다.
Figure pat00004
실시예 4.
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 400mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 80mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 60mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC) 및 결합제인 코포비돈(콜리돈 VA-64TM 50mg과 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 10mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 900mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 오파드라이 II(Opadry II)를 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 하기 표 4와 같다.
Figure pat00005
비교예 1
종래의 기술인 중탄산나트륨을 이용하여 부유시키는 방법과의 비교를 위하여 비교예 1을 제조하였다.
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 247.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303) 와 25mg의 폴리에틸렌옥사이드- 폴리페닐렌옥사이드-폴리에틸렌옥사이드 공중합체 (Poloxamer F407TM)의 혼합물과 혼합하고, 30mg의 실리케이트화 미결정셀룰로오스를 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30mg의 중탄산나트륨(NaHCO3) 15mg의 시트르산(Citric acid)과 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산마그네슘 2.5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 5와 같다.
Figure pat00006
비교예 2
본 발명에서 사용하는 방출 조절제인 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 사용에 따른 비교를 위하여, 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체가 전혀 함유되지 않은 정제를 제조하였다.
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 445mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물과 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg을 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 750mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 22.5mg의 AMB계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 6과 같다.
Figure pat00007
비교예 3
본 발명에서 사용하는 팽윤제인 폴리에틸렌옥사이드와의 비교를 위하여, 일반적으로 팽윤제로 사용되어지는 하이드록시프롤필셀룰로오스(HPMC)를 사용한 정제를 제조하였다.
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 295mg의 하이드록시프롤필셀룰로오스(HPMC)와 150mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물과 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg을 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 750mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 22.5mg의 AMB계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 7과 같다.
Figure pat00008
비교예 4
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 632mg의 폴리에틸렌옥사이드 (POLYOX WSR 303) 및 10mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물과 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 8mg을 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 800mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 24mg의 AMB계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 8과 같다.
Figure pat00009
비교예 5
본 발명에서 사용한 폴리에틸렌옥사이드 (POLYOX WSR 303, 분자량 7,000,000)의 분자량에 비해서 낮은 분자량의 폴리에틸렌옥사이드 (POLYOX WSR 1105, 분자량 900,000)를 비교하기 위한 정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 300mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 1105, 분자량 900,000) 및 145mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 (Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물과 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg을 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 750mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음 표 9와 같다.
Figure pat00010
시험예 1
실시예 1-4 및 비교예 1-5에 대한 부유도, 팽윤도, 측정은 아래의 시험방법에 따라 평가하였다.
부유도 측정 ( Buoyancy test )
0.06 N HCl 용출액에서 패들법을 사용하여 수행하였다. 샘플을 0.06 N HCl 용출 액으로부터 정기적으로 관찰하고, 부유되는데 걸리는 시간과 양상, 12시간 이후의 최종형태를 하기 표 10에 나타내었다.
팽윤도 시험 ( Swelling test )
0.06 N HCl 용출액에서 패들법을 사용하여 수행하였다. 샘플을 0.06 N HCl 용출 액으로부터 정기적으로 관찰하고, 12시간 이후에 캘리퍼스(Calipers)를 사용하여 팽윤도를 측정한 결과를 하기 표 11에 나타내었다.
부유도 측정( 실시예1 ~4 및 비교예1 ~5)
Figure pat00011
팽윤도 측정( 실시예1 ~4 및 비교예 1과 4)
Figure pat00012
이러한 결과를 바탕으로 하기 시험예 2의 비교용출시험과 시험예 3의 비글견 의 약동학적 시험을 실시하였다.
시험예 2
실시예 2와 3의 시험제제를 비교예 1에서 제조한 정제와 시판중인 리리카캡슐 150mg (Lyrica Cap® 한국화이자제약)을 대조제제로 하여, 대한약전 비교용출시험법 제 2법에 따라 용출시험을 실시하였다. 그 결과를 도 1에 나타내었다.
도 1에서 보는 바와 같이, 비교예 1에서 제조한 정제는 2시간 이내에 정제의 모양이 붕괴되면서 용출이 빠르게 나타났다. 이와 달리, 실시예 3에서 제조한 정제는 가장 양호한 제형인 3차원적 형태를 유지하면서, 12시간까지 0차 방출에 가까운 이상적인 용출 양상을 유지하였다. 이에 하기 시험예 3의 비글견 약동학적 시험을 진행하였다.
시험예 3
비글견 12마리씩 2군을 나누어 시판 제품 중 가장 낮은 함량의 대조약인 리리카 캡슐 75mg의 1일 2회 투여와 비교하여 실시예 3의 1일 1회 투여시의 약물학적 동태를 확인하기 위한 시험을 실시하였다.
식후에 투여하였고, 정해진 시간 (대조약은 0, 0.5, 1, 1.5, 2, 4, 6, 8, 10, 10.5, 11, 11.5, 12, 14, 16, 18, 24 시간, 시험약은 0, 0.5, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 8, 10, 12, 14, 16, 18, 24 시간)에 각각 채혈하였다. 그 결과 대조약인 리리카캡슐 75mg 2회 투여군과 비교하여 96%의 Cmax값과 91%이상의 AUC를 가짐을 확인할 수 있었다. 또한 Tmax는 리리카캡슐이 1시간 내외에서 나타나는 것과 달리 7시간 이상의 Tmax값을 나타내었다. 이상의 결과를 도 2와 표 12에 나타내었다.
실시예 3과 대조약인 리리카캡슐 ® 75 mg Bid 투여의 약동학적 파라미터 비교
Figure pat00013
시험예 4.
실시예와 비교예에서 제조된 제제에 대한 가혹안정성 시험은 60℃, 80% 상대습도(RH, relative humidity)에서 4주간 측정하였다. 가장 많이 생성되는 유연물질인 프레가발린의 락탐(lactam)화 유연물질에 대한 분석을 통해서 안정성을 확인하였다. 이상의 결과를 표 13에 나타내었다.
가혹안정성 시험 결과표
Figure pat00014
본 발명의 프레가발린 서방성 제제예를 설명하나, 본 발명은 이를 한정하고자 함이 아닌 단지 구체적으로 설명하고자 함이다.
제조예 1
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 300mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR Coagulant)와 혼합한 뒤, 47.5mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)를 혼합하여 30호체(표준호체 30호체, 체망 사이즈는 590μm)로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 혼합한 후, Erweka사 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR CoagulantTM) 300 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(kollicoat IRTM) 47.5 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 2
제조예 1에서와 같이, 150mg의 프레가발린을 300mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 혼합한 뒤, 47.5mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)를 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 를 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드 (Polyox WSR 303TM) 300 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 47.5 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 3
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 297.5mg 의 폴리에틸렌옥사이드 (POLYOX WSR 303TM)와 50mg 의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)를 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 297.5 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 50 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 4
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 247.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 100mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303) 247.5 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IR) 100 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 5
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 297.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303) 와 25mg의 메타아크릴산 타입 C(Methaacrylic acid type C)(Eudragit L-100)와 25mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg에 혼합한 후, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303) 297.5 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IR) 25 mg
메타아크릴산 타입 C
(methaacylic acid type C; Eudragit-L100) 25 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 6
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 297.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303) 와 25mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 글리세릴 베헤네이트(Compritol 188) 25mg과 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303) 297.5 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IR) 25 mg
글리세릴 베헤네이트(Glyceryl behenate; compritol 188) 25 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 7
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 152.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 95mg의 하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(hydroxypropyl methylcellulose; HPMC) K100LV, 75mg의 실리케이트화 미결정 셀룰로오스를 혼합하고, 25mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)와 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM) 계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1 정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 152.5 mg
하이드록시프로필 메틸셀룰로오스(HPMC K100LV) 95 mg
실리케이트화 미결정 셀룰로오스(SMCC 90) 75 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 25 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 8
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 247.5mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 85mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 15mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 2.5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303) 247.5 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IR) 85 mg
저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 15 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 2.5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 15 mg
제조예 9
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 300mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 150mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 15mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 750mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 15mg의 AMB(TM)계통의 오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 300 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 300 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 130 mg
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 15 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 5 mg
오파드라이 AMBTM(Opadry AMBTM) 25 mg
제조예 10
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 200mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 80mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물에 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 65mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 5mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 500mg의 장방형 정제로 타정한다. 이를 10mg의 오파드라이 IITM(Opadry IITM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 200 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 80 mg
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 65 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 5 mg
오파드라이 IITM(Opadry IITM) 10 mg
제조예 11
정제의 제조를 위하여, 300mg의 프레가발린을 330mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 70mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 90mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 10mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 800mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 16mg의 오파드라이 IITM(Opadry IITM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 300 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 330 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 70 mg
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 90 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 10 mg
오파드라이 IITM(Opadry IITM) 16 mg
제조예 12
정제의 제조를 위하여, 150mg의 프레가발린을 200mg의 폴리에틸렌옥사이드(POLYOX WSR 303)와 실리케이트화 미결정 셀룰로오스(SMCC 90) 80mg 및 95mg의 부틸레이티드 메타아크릴산 (Butylated Methaacrylic acid)(Eudragit E-PO)와 40mg의 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체(Kollicoat IR)의 혼합물과 혼합하여 30호체로 사과하였다. 상기 혼합물을 30mg의 저치환된 하이드록시프로필 셀룰로오스(low-substituted hydroxypropyl cellulose; L-HPC)와 혼합한 후, 30호체로 사과한 스테아르산 마그네슘 7mg과 섞고, Erweka 단발타정기를 이용하여 700mg의 장방형 정제로 타정하였다. 이를 14mg의 오파드라이 IITM(Opadry IITM)을 사용하여 코팅하여 제형을 완성하였다. 얻어진 정제 중 각 성분의 함량은 다음과 같다.
(1정중)
프레가발린(Pregabalin) 150 mg
폴리에틸렌옥사이드(Polyox WSR 303TM) 270 mg
실리케이트화 미결정 셀룰로오스(SMCC 90) 80 mg
부틸레이트 메타아크릴산(Eudragit E-90TM) 95 mg
폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체
(Kollicoat IRTM) 65 mg
저치환도 하이드록시프로필 셀룰로오스 (L-HPC) 33 mg
스테아르산 마그네슘(S-mg) 7 mg
오파드라이 IITM(Opadry IITM) 14 mg

Claims (7)

  1. 활성성분으로서 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여, 팽윤제로서 폴리에틸렌옥사이드 25 내지 500 중량부 및 방출 조절제로서 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체 10 내지 200 중량부를 포함하고 1일 1회 투여가 가능한 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드의 함량이 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 50 내지 300 중량부인 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제.
  3. 제1항에 있어서,
    상기 폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체의 함량이 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 100 중량부인 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제.
  4. 제1항에 있어서,
    상기 활성성분인 프레가발린의 방출 부위가 위와 소장에서 2시간 내지 8시간 이상 유지되며, 프레가발린의 방출이 4시간 내지 24시간 동안 제어되는 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제.
  5. 제1항에 있어서,
    1일 1회 투여를 위하여 상기 제제에 포함되는 프레가발린의 용량은 50 내지 900mg인 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제.
  6. 제1항에 있어서,
    상기 폴리에틸렌옥사이드가 적어도 1,00,000 내지 10,000,000의 분자량을 가지는 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제의 제조방법.
  7. 제1항에 있어서,
    폴리비닐알코올-폴리에틸렌글리콜 그라프트 공중합체와 폴리에틸렌옥사이드의 사용량이 프레가발린 또는 그것의 약제학적으로 허용가능한 염 100 중량부에 대하여 20 내지 300 중량부인 것을 특징으로 하는 위체류형 서방성 제제의 제조방법.
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