EP0678024A1 - Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimer - Google Patents

Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimer

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EP0678024A1
EP0678024A1 EP94904203A EP94904203A EP0678024A1 EP 0678024 A1 EP0678024 A1 EP 0678024A1 EP 94904203 A EP94904203 A EP 94904203A EP 94904203 A EP94904203 A EP 94904203A EP 0678024 A1 EP0678024 A1 EP 0678024A1
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EP
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alzheimer
idazoxan
treatment
branched
derivatives
Prior art date
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Withdrawn
Application number
EP94904203A
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German (de)
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Inventor
Francis Colpaert
Thierry Imbert
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Pierre Fabre Medicament SA
Original Assignee
Pierre Fabre Medicament SA
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    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/415—1,2-Diazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia

Definitions

  • the present invention relates to the use of Pidazoxan and its derivatives to obtain a neuroprotective drug, intended for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type and of pre Alzheimer syndrome as well as their progression.
  • Alzheimer's disease is a progressive neurodegenerative disease affecting particularly but not exclusively the central cholinergic system (Nucleus basalis of Meynert) resulting in a loss of cognitive faculties, a loss of intellectual capacity, behavioral and personality disorders.
  • Idazoxan has also been studied in human clinics in the treatment of depression at doses ranging from 5 to 40 mg, 3 times a day for 4 weeks and has shown a significant improvement on the Hamilton scale versus placebo (Drug of the Future H), No. 9.782 (1985)).
  • the present invention relates to the use of idazoxan and its derivatives for the preparation of a medicament intended for the treatment of senile dementia of the Alzheimer type and of pre-Alzheimer syndrome as well as their progression.
  • idazoxan and its derivatives is meant a compound of general formula I:
  • R represents a hydrogen atom, a linear or branched C 1 -C 4 alkyl radical or a linear or branched C 1 -C 4 alkoxy radical and its therapeutically acceptable salts, its racemic or its optically active isomers.
  • R represents a hydr ⁇ ogene atom, an ethoxy radical or an n-propyl radical.
  • Group A represents the group of untreated rats
  • Group B Idazoxan was administered to control rats.
  • Group C the rats undergo a lesion of the noradrenergic system as well as a bilateral stereotaxic injection with ibotenic acid in the nbM and represents the group of rats having a deficiency of the noradrenergic and cholinergic system (pathological group).
  • Group D rats are treated as in group C and idazoxan has been administered.
  • ISA EP The degree of cholinergic destruction was determined by measuring the activity of the enzyme choline acetyltransferase (ChAT) which marks cholinergic endings and whose activity is proportional to their number (CG Gottfries, J. Neurosci. Res. 27, 541, (1990) and E. Perry Br. Med. J. 1457 (1978) and GL Wenk Brain Res. 293, 184, (1984)).
  • ChAT choline acetyltransferase
  • ChAT has a scale of decrease in the basal activity of the enzyme ChAT.
  • compositions are administered orally in the form of capsules or tablets dosed with 1 to 200 mg of active principle, more particularly 5,10,20 and 40 mg per tablet ; or intravenously as a solution for injection containing 0.1 to 10 mg of idazoxan.

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Abstract

La présente invention concerne l'utilisation d'un composé de formule générale (I), dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.

Description

UTI LISATION DE L' IDAZOXAN ET SES DERIVES POUR LE TRAITEMENT DE DEMENCE SENILE DU TYPE ALZHEIMER. -
La présente invention a pour objet l'utilisation de Pidazoxan et de ses dérivés pour obtenir un médicament neuro-protecteur, destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré Alzheimer ainsi que leur progression.
La maladie d'Alzheimer est une maladie neurodégénérative progressive affectant particulièrement mais non exclusivement le système cholinergique central (Nucleus basalis de Meynert) se traduisant par une perte des facultés cognitives, une perte des capacités intellectuelles, des troubles du comportement et de la personnalité.
Il n'existe pas actuellement de traitement satisfaisant ni pour le traitement des symptômes, ni pour ralentir sa progression. Le diagnostic de la maladie est difficile, et c'est en particulier l'analyse anatomo-histologique pratiquée post-mortem par, entre autres, la mise en évidence de plaques séniles extraneuronales et d'enchevêtrements neurofibrillaires intraneuronaux, qui peut permettre de diagnostiquer sans ambiguïté la maladie d'Alzheimer. Lui sont associées également une perte de corps cellulaires et une déplétion de neurotransmetteurs, en particulier Pacétylcholine. II est connu que l'idazoxan 2-(l,4-benzodioxan-2-yl)-2-imidazoline possède des propriétés antagonistes sur les récepteurs α2-adrénergiques. Ce composé est décrit dans le brevet EP-0 033 655 ainsi que son application thérapeutique en tant que médicament antidépresseur.
D'autres dérivés de l'idazoxan sont également décrit dans EP-0 092 328 et GB-2 092 139.
L'idazoxan a également été étudié en clinique humaine dans le traitement de la dépression à des doses variant de 5 à 40 mg, 3 fois par jour sur 4 semaines et a montré une amélioration significative sur l'échelle de Hamilton contre placebo (Drug of the Future H), N° 9,782 (1985)).
La présente invention concerne l'utilisation de l'idazoxan et ses dérivés pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré- Alzheimer ainsi que leur progres¬ sion. Par idazoxan et ses dérivés, on entend composé de formule générale I :
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C 1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs.
D'une manière préférentielle, R représente un atome d'hydr¬ ogène, un radical éthoxy ou un radical n-propyle.
1. ETUDE PHARMACOLOGIQUE
Une étude pharmacologique a mis en évidence le rôle neuroprotec¬ teur de l'idazoxan après une lésion du système noradrénergique et une lésion neurotoxique du système cholinergique. La destruction du système cholinergique a été provoquée chez le rat par injection stéréotaxique bilatérale de l'acide iboténique dans le noyau de base de Meynert (nbM).
Quatre groupes d'animaux ont été constitués.
Groupe A : représente le groupe de rats non traités
Groupe B : l'idazoxan a été administré à des rats témoins.
Groupe C : les rats subissent une lésion du système noradrénergique ainsi qu'une injection stéréotaxique bilatérale avec l'acide iboténique dans le nbM et représente le groupe de rat ayant une déficience du système noradrénergique et cholinergique (groupe pathologique). Groupe D : les rats sont traités comme pour le groupe C et l'idazoxan a été administré.
TEUILtE RECTIFIEE (REGLE 91)
ISA EP Le degré de destruction cholinergique a été déterminé en mesurant l'activité de l'enzyme choline-acétyltransférase (ChAT) qui marque les terminaisons cholinergiques et dont l'activité est proportionnelle à leur nombre (C.G. Gottfries, J. Neurosci. Res. 27, 541, (1990) et E. Perry Br. Med. J. 1457 (1978) et G.L. Wenk Brain Res. 293, 184, (1984)).
0 absence de diminution de l'activité basale de l'enzyme
ChAT a échelle de diminution de l'activité basale de l'enzyme ChAT.
Il est observé que le traitement réitéré avec l'idazoxan a un effet neuroprotecteur en atténuant la perte des neurones cholinergique, mesurée par l'enzyme provoquée par l'acide iboténique (groupe D par rapport au groupe C).
Il est ainsi montré que le traitement par l'idazoxan atténue la perte de performance mnésique qui avait été induite par la lésion des systèmes noradrénergiques et cholinergiques (groupe D par rapport au groupe C). 2. ETUDE GALENIQUE
Les compositions pharmaceutiques sont administrées par voie orale sous forme de gélules ou de comprimés dosés de 1 à 200 mg de principe actif, plus particulièrement de 5,10,20 et 40 mg par comprimé;ou par voie intraveineuse sous forme de soluté injectable dosé de 0,1 à 10 mg d'idazoxan.
3. ETUDE CLINIQUE
20 sujets diagnostiqués comme souffrant d'une démence pré- Alzheimer et 20 sujets diagnostiqués comme souffrant de la maladie d'Alzheimer ont été traités par 20 mg d'idazoxan 3 fois par jour par voie orale pendant 9 mois. L'efficacité a été mesurée sur la progression de la symptomatologie globale et a montré un effet bénéfique (groupes "améliorés" et "faiblement améliorés" dans sept cas de démence pré- Alzheimer et cinq cas de la maladie d'Alzheimer).

Claims

REVENDICATIONS
1/ Utilisation d'un composé de formule générale I
dans laquelle R représente un atome d'hydrogène, un radical alkyle linéaire ou ramifié en C 1-C4 ou un radical alcoxy linéaire ou ramifié en C 1-C4 et ses sels thérapeutiquement acceptables, son racémique ou ses isomères optiquement actifs, pour la préparation d'un médicament destiné au traitement de démence sénile du type Alzheimer et du syndrome pré-Alzheimer ainsi que leur progression.
2/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un atome d'hydrogène.
3/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un radical ethoxy.
4/ Utilisation selon la revendication 1, caractérisée en ce que R représente un radical n-propyle .
EP94904203A 1993-01-07 1994-01-06 Utilisation de l'idazoxan et ses derives pour le traitement de demence senile du type alzheimer Withdrawn EP0678024A1 (fr)

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FR9300084 1993-01-07
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