JP2641915B2 - Ｎ−〔置換アルキリデン〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン - Google Patents

Ｎ−〔置換アルキリデン〕−１，２，３，４−テトラヒドロ−９−アクリジンアミン

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Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式 （式中、ｎは１〜４であり；R1は水素、アルキル、アリ
ール、アリール低級アルキル、ナフチル、フリル、チエ
ニル、ピリジニルまたはピロリルであり;Xは水素、低級
アルキル、シクロアルキル、低級アルコキシ、ハロゲ
ン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロメチル、ホルミ
ル、低級アルキルカルボニル、アリールカルボニル、‐
SH、低級アルキルチオ、-NHCOR2または-NR3R4（式中、R
2は水素または低級アルキルであり、R3及びR4は独立し
て水素、低級アルキルまたはシクロアルキルである）で
ある）の化合物、その立体異性体、光学的異性体及び幾
何異性体並びに薬学的に許容されうるその酸付加塩に関
し、これら化合物は、記憶を促進するのに有効である。
また、本発明は、記憶を促進させるために有効な量のこ
れらの化合物からなる薬学的組成物にも関する。
本明細書全体を通して、与えられた化学式及び化学名
は、立体及び光学異性体が存在する場合には、全てのそ
れらの異性体、並びに薬学的に許容されうるそれらの酸
付加塩及び例えば水和物のようなそれらの溶媒化合物を
含むものとする。
特に断りがない限り、用語「アルキル」は、炭素数１
〜18の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。これら
アルキルの例として、メチル、n-プロピル、イソ‐ブチ
ル、ヘプチル、デシル、ドデシル、ヘキサデシル及びオ
クタデシルを挙げることができる。
特に断りがない限り、用語「低級アルキル」は、炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。こ
れら低級アルキルの例として、メチル、エチル、n-プロ
ピル、イソ‐ブチル、ペンチル及びヘキシルを挙げるこ
とができる。
特に断りがない限り、用語「シクロアルキル」は、炭
素数３〜７の飽和環を示す。これらのシクロアルキルの
例として、シクロプロピル、シクロヘキシル及びシクロ
ヘプチルを挙げることができる。
特に断りがない限り、用語「ハロゲン」はフツ素、塩
素、または臭素もしくはヨウ素を示すものとする。
特に断りがない限り、用語「アリール」は未置換のフ
エニル基、または各々が独立して低級アルキル、低級ア
ルコキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、トリフルオロメチ
ル、フエノキシもしくはベンジルオキシである１、２も
しくは３個の置換基によつて置換されるフエニル基を意
味するものとする。
本発明の化合物は、下記の合成スキームを利用するこ
とによつて製造される。
式Ｉの化合物は、式IIの化合物と式III（式中ｎ、Ｘ
及びR1は上記定義の通りである）のアルデヒドとの反応
により製造されることができる。典型的には、かかる反
応は、ベンゼン、トルエンまたはキシレンのような適当
な溶媒中で、約80〜150℃の温度で、ピペリジン、モル
ホリン、ジエチルアミンまたはジイソプロピルアミンの
ような塩基の存在下で行なわれる。
本発明の式Ｉの化合物は、アルツハイマー病のような
コリン作動性の機能の低下による様々の記憶機能不全の
治療において有用である。
この有用性は、これらの化合物が酸素アセチルコリン
エステラーゼを阻害し、それによつて脳中のアセチルコ
リン濃度を増大させる能力によつて証明されている。さ
らに、本発明の化合物は、タクリン及びフイソステイグ
ミンのような従来の既知化合物よりも毒性が低く、治療
学上の用途がより広いので、治療学上の許容度が従来の
ものに比べて高い。
アセチルコリンエステラーゼを阻害する能力は、Ellm
anらによる「Biochem.Pharmacol.」７、88（1961）に記
載の光度測定方法によつて測定した。本発明の化合物の
うちいくつかのもののアセチルコリンエステラーゼ阻害
試験の結果を、対照化合物の結果とともに表１に示す。
この有用性は、さらにこれらの化合物が暗所回避実験
において、コリン作用欠損記憶を取り戻す能力によつて
示され、この実験では、本化合物は従来の既知化合物よ
りも広い投与量範囲で一般的に活性であり、治療上の著
しい利点を有している。この実験において、マウスが24
時間の間、不快な刺激を覚えている能力について、試験
を行なつた。１匹のマウスを暗い区画を含む部屋に入
れ；強い白熱光によつてマウスをその暗い区画へ追いや
り、そこで床上の金属板を通して電気シヨツクを与え
た。この動物を試験装置から外し、24時間後に再び電気
ショツクを思い出す能力について試験した。
記憶に障害をもたらすことが公知の抗コリン作用薬で
あるスコポラミンを、試験用の部屋へ動物を最初に入れ
る前に投与した場合、動物は24時間後に試験用の部屋へ
置かれた後、直ちに暗いコンパートメントへ再び入つ
た。スコポラミンの効果は活性試験化合物によつて遮断
され、その結果、暗い区画へ再び入る前にはより長い時
間間隔を要するようになつた。
活性化合物の結果は、試験用の部屋へ入れられてから
暗い区画へ再び入るまでの増加した時間間隔により明ら
かにされる、スコポラミンの効果が遮断された動物群の
百分率として示す。本発明の代表的化合物と対照化合物
の暗所回避試験の結果を表２に示す。
有効量の本発明の化合物は、いずれの様々の方法で
も、例えばカプセルまたは錠剤のように経口的に、滅菌
溶液または懸濁液の形態で非経口的に、またある場合に
は滅菌溶液の形態で静脈内に患者に投与することができ
る。遊離塩基の最終生成物は、それ自体有効であるが、
安定性、結晶化の便宜上、溶解性の増大等の目的で、薬
学的に許容されうる酸付加塩の形態で処方及び投与する
ことができる。
本発明の薬学的に許容されうる酸付加塩の製造に有用
な酸は、無機酸、例えば塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝
酸、リン酸及び過塩素酸並びに有機酸、例えば酒石酸、
くえん酸、酢酸、こはく酸、マレイン酸、フマル酸及び
蓚酸を含む。
本発明の活性化合物は、例えば不活性担体もしくは食
用可能な担体とともに経口投与してもよく、ゼラチンカ
プセル中に被包されてもよく、または圧縮して錠剤とし
てもよい。経口治療投与の目的で、本発明の活性化合物
は、賦形剤と混合して、錠剤、舌下錠、カプセル、エリ
キシル、懸濁液、シロツプ、ウエハースチユーインガム
等の形態として用いることができる。これらの処方物
は、少くとも0.5％の活性化合物を含まなければならな
いが、特定の形態物によつて変化してもよく、好都合に
は単位重量当り４％〜約70％とすることができる。これ
ら組成物中の活性化合物の量は、適当な投与量が得られ
るような量とする。本発明の好ましい組成物及び処方物
は、経口投与単位形態物が活性化合物を1.0〜300mg含む
ように製造される。
錠剤、丸薬、カプセル、舌下錠等はまた下記の成分を
含むことができる。即ち、結合剤、例えば微晶性セルロ
ース、トラガカントガムまたはゼラチン；賦形剤、例え
ばデンプンまたはラクトース；崩壊剤、例えばアルギン
酸、プリモゲル、コーンスターチ等；潤滑剤、例えばス
テアリン酸マグネシウムまたはステロテツクス；滑沢
剤；例えばコロイド状二酸化ケイ素；及び甘味剤、例え
ばスクロースまたはサツカリン；または着香料、例えば
ペパーミント、サリチル酸メチルまたはオレンジフレー
バを添加することができる。単位投与形態物がカプセル
の場合は、上記種類の物質の他に、脂肪油のような液体
担体を含んでいてもよい。その他の単位投与形態物は、
例えばコーテイング剤のように投与単位物の物理的形態
を調整するためのその他の種々の物質を含んでいてもよ
い。従つて、錠剤または丸薬は、糖、シエラツクまたは
その他の腸溶性のコーテイング剤によつてコーテイング
されていてもよい。シロツプは、活性化合物の他に、甘
味剤としてのスクロース並びに任意の保存料、染料、着
色料及び着香料を含んでいてもよい。これらの種々の組
成物の製造に用いられる物質は、薬学的に純粋で、使用
量において無毒性でなければならない。
非経口治療投与の目的では、本発明の活性化合物は、
溶液または懸濁液中に混入することができる。これらの
処方物は、少くとも0.1％の活性化合物を含むべきであ
るが、その重量の0.5〜約30％の範囲で変化することが
できる。これら組成物中の活性化合物の量は、適当な投
与量が得られるような量とする。本発明の好ましい組成
物及び処方物は、非経口投与単位が活性化合物を0.5〜1
00mg含むように製造される。
溶液または懸濁液はまた、下記の成分を含んでいても
よい。即ち、滅菌希釈剤、例えば注射用水、食塩溶液、
固定油、ポリエチレングリコール、グリセリン、プロピ
レングリコール、またはその他の合成溶媒；抗菌剤、例
えばベンジルアルコールまたはメチルパラベン；抗酸化
剤、例えばアスコルビン酸または重亜硫酸ナトリウム；
キレート剤、例えばエチレンジアミン四酢酸；緩衝剤、
例えば酢酸塩、くえん酸塩またはりん酸塩、及び張皮調
整剤、例えば塩化ナトリウムまたはデキストロース。非
経口処方物は、使い捨ての注射器またはガラスもしくは
プラスチツク製の多重投与びんに封入することができ
る。
本発明の化合物の例として、以下に示すものが挙げら
れる。
N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-
アクリジンアミン； N-〔（4-フルオロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（3-フルオロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-フルオロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-クロロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-クロロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2,4-ジクロロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-
テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-メトキシフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-チエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒド
ロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-フリル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒドロ
‐9-アクリジンアミン； 6-クロロ‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン； 7-クロロ‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン； 7-メチル‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン； 7-メトキシ‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-（フエニルメチレン）‐6-トリフルオロメチル‐1,
2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-メチルフエニル）メチレン）‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-メチルフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-ニトロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-シアノフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-ヒドロキシフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-
テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-ヒドロキシフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-
テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン； 1,2,3,4-テトラヒドロ‐N-〔（4-トリフルオロメチル
フエニル）メチレン〕‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-ピリジニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒ
ドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（3-ピリジニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒ
ドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（4-ピリジニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒ
ドロ‐9-アクリジンアミン； 6-メトキシ‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； 6-メチル‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン； 7-メチル‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン； 6-フルオロ‐N-（フエニルメチレン）‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（1-ナフチル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒド
ロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（2-ナフチル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラヒド
ロ‐9-アクリジンアミン； N-エチリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジン
アミン； N-プロピリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジ
ンアミン； N-（2-メチルプロピリデン）‐1,2,3,4-テトラヒドロ
‐9-アクリジンアミン； N-ブチリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジン
アミン； N-ペンチリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジ
ンアミン； N-ヘキシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジ
ンアミン； N-（4-メチルペンチリデン）‐1,2,3,4-テトラヒドロ
‐9-アクリジンアミン； N-〔（シクロプロピル）メチレン）〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（シクロペンチル）メチレン）〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（シクロヘキシル）メチレン）〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-〔（シクロヘプチル）メチレン）〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン； N-オクチリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジ
ンアミン； N-デシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジン
アミン； N-ドデシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジ
ンアミン； N-テトラデシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アク
リジンアミン； N-ヘキサデシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アク
リジンアミン； N-オクタデシリデン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アク
リジンアミン； 2,3-ジヒドロ‐N-（フエニルメチレン）‐1H-シクロ
ペンタ〔ｂ〕キノリン‐9-アミン；及び N-（フエニルメチレン）‐2,3,4-5-テトラヒドロ‐1H
-シクロヘプタ〔ｂ〕キノリン‐10-アミン。
以下、実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例１ N-フエニルメチレン‐1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリ
ジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
を温トルエン400ml中に溶解し、次いでモルホリン（3.5
g）及びベンズアルデヒド（K2CO3水溶液で洗浄してすぐ
のものを用いた）（2.65g）を加え、その後、反応混合
物をDean-Stark水分離器を用いて還流した。溶液を一晩
還流した後、さらにベンズアルデヒド2.65gを加え、還
流をさらに５時間続けた。終了時に、揮発成分を減圧下
で除去し、残留物をフラツシユクロマトグラフイー（Et
OAc）で精製して、Et2Oにより摩砕した後に純粋な生成
物3.18gを得た。分析的に純粋な物質を、シクロヘキサ
ンから再結晶することにより得た。融点168〜169℃。
元素分析値（C20H18N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 83.88 6.33 9.78 実測値 83.99 6.34 9.64 実施例２ N-〔（2-メチルフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
をトルエン400ml中に懸濁し、それにモルホリン（3.5
g）とｏ−トルアルデヒド（3.0g）を続いて加えた。反
応混合物を一晩還流し、その後さらにアルデヒド1.55g
を加えた。還流をさらに６時間続け、その後反応混合物
を濃縮し、フラツシユクロマトグラフイー（CH2Cl2、次
いで20％EtOAc/CH2Cl2）により精製した。純粋な生成物
を含む画分を濃縮し、ベンゼン／ペンタンから再結晶し
て、分析的に純粋な生成物3.32gを得た。融点160〜162
℃。
元素分析値（C21H20N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 83.96 6.71 9.33 実測値 83.77 6.78 9.24 実施例３ N-〔（4-フルオロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン モルホリン3.5gとK2CO3中で洗浄されてすぐの4-フル
オロベンズアルデヒド3.10gとを含むトルエン400ml中に
おいて、1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン
（4.0g）を還流した。この反応混合物を２晩にわたつて
還流し、その後濃縮し、フラツシユクロマトグラフイー
（20％EtOAc/CH2Cl2）により精製し、ジクロロメタン／
ペンタンから再結晶して、分析的に、純粋な生成物2.20
gを得た。融点161〜163℃。
元素分析値（C20H17FN2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 78.91 5.63 9.20 実測値 79.06 5.66 9.19 実施例４ N-〔（2-クトロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
をトルエン400ml中に懸濁し、それにモルホリン（3.5
g）と2-クロロベンズアルデヒド（3.5g）とを次いで加
えた。反応混合物を一晩還流し、その後さらにアルデヒ
ド1.7gを加えた。さらに16時間還流を続け、その後この
反応混合物を濃縮し、フラツシユクロマトグラフイー
（CH2Cl2、次いで20％EtOAc/CH2Cl2）により精製した。
生成物を含有する画分を濃縮し、Et2O／ペンタンから再
結晶させたところ、分析的に純粋な生成物2.10gが得ら
れた。融点165〜166℃。
元素分析値（C20H17ClN2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.87 5.34 8.73 実測値 74.75 5.34 8.57 実施例５ N-〔（4-クロロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
を、モルホリン3.5gとK2CO3中で洗浄してすぐの4-クロ
ロベンズアルデヒド3.5gとを含むトルエン400ml中で還
流した。この反応混合物を２晩にわたつて還流し、その
後濃縮し、フラツシユクロマトグラフイー（20％EtOAc/
CH2Cl2）により精製し、シクロロメタン／ペンタンから
再結晶し、分析的に純粋な生成物1.95gを得た。融点169
〜170℃。
元素分析値（C20H17ClN2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 74.87 5.34 8.73 実測値 74.75 5.37 8.65 実施例６ N-〔（2,6-ジクロロフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テ
トラヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（3.23
g）をトルエン400ml中に懸濁し、それにモルホリン（2.
8g）と2,6-ジクロロベンズアルデヒド（3.5g）を次いで
加えた。この反応混合物を一晩還流し、その後さらにア
ルデヒド1.7gを加えた。還流をさらに16時間続け、その
後この反応混合物を濃縮し、フラツシユクロマトグラフ
イー（CH2Cl2、次いで20％EtOAc/CH2Cl2）により精製し
た。生成物を含む画分を濃縮し、ベンゼン／ヘキサンか
ら再結晶させた、分析的に純粋な生成物2.18gを得た。
融点200〜202℃。
元素分析値（C20H16Cl2N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 67.61 4.54 7.89 実測値 67.47 4.47 7.73 実施例７ N-〔（4-メトキシフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テト
ラヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
を、モルホリン3.5g及び4-メトキシベンズアルデヒド3.
4gを含むトルエン400ml中で一晩還流した。終了時に、
さらにアルデヒド1.7gを加え、加熱をさらに６時間続け
た。反応混合物をその後濃縮し、フラツシユクロマトグ
ラフイー（CH2Cl2、次いで10％EtOAc/CH2Cl2）により精
製した。生成物を含む画分を濃縮し、ベンゼン／ペンタ
ンから再結晶させたところ、分析的に純粋な物質3.37g
が得られた。融点160〜162℃。
元素分析値（C21H20N2Oとして） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 79.72 6.37 8.85 実測値 79.78 6.43 8.82 実施例８ N-〔（4-トリフルオロメチルフエニル）メチレン〕‐1,
2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン モルホリン（3.50g）と4-トリフルオロメチルベンズ
アルデヒド（4.35g）とを含むトルエン400ml中で、1,2,
3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.00g）を24
時間還流した。この時点で、さらにアルデヒドを2.0g加
え、還流をさらに16時間続けた。終了時に、この反応混
合物を濃縮し、残留物をフラツシユクロマトグラフイー
（CH2Cl2、次いで20％EtOAc/CH2Cl2）により精製した。
生成物を含む画分を濃縮し、次いでベンゼン／ペンタン
から再結晶させて、分析的に純粋な生成物3.46gを得
た。融点203〜205℃。
元素分析値（C21H17F3N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 7.1.18 4.84 7.90 実測値 71.57 4.88 7.94 実施例９ 9-アミノ‐N-〔（2-ヒドロキシフエニル）メチレン〕‐
1,2,3,4-テトラヒドロアクリジン、半フマル酸塩 トルエン200ml中のタクリン（4.1g）、サリチルアル
デヒド（3.3ml）及びモルホリン（3.6ml）の混合物を水
を除去しながら２時間還流した。溶媒を濃縮して除去
し、得られた化合物をフロリジルのカラムを通過させ
（DCM）、黄色の固形物2.7gを得た。融点173〜183℃。
フマル酸付加塩をイソプロパノール中で生成し、イソ
プロピルエーテル／メタノールから再結晶させ、黄色の
粉末1.2gを得た。融点217〜219℃。
元素分析値（C20H18N2O・0.5C4H4O4として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 73.31 5.59 7.77 実測値 73.03 5.77 7.76 実施例10 N-〔（4-ニトルフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン モルホリン（3.5g）と4-ニトロベンズアルデヒド（3.
78g）とを含むトルエン400ml中で、1,2,3,4-テトラヒド
ロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）を還流した。48時間後
に、アルデヒドをさらに3.78g加え、さらに24時間還流
を続けた。終了時に、この反応混合物を濃縮し、フラツ
シユクロマトグラフイーにより精製した。生成物を含む
画分を濃縮し、次いでCH2Cl2／ペンタンから再結晶して
生成物3.38gを得た。融点237〜238℃。
元素分析値（C20H17N3O2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 72.49 5.17 12.68 実測値 72.60 5.12 12.44 実施例11 N-〔（4-シアノフエニル）メチレン〕‐1,2,3,4-テトラ
ヒドロ‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（3.2g）
を、モルホリン（2.8g）と4-シアノベンズアルデヒド
（2.60g）とを含むトルエン300ml中で還流した。24時間
後に、この反応混合物を濃縮し、フラツシユクロマトグ
ラフイーにより精製した。生成物を含む画分を濃縮し、
CH2Cl2／ペンタンから再結晶させて、生成物2.30gを得
た。融点204〜205℃。
元素分析値 （C21H17N3として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 81.00 5.50 13.49 実測値 81.00 5.48 13.53 実施例12 N-〔（1-ナフチル）メチレン〕‐1-2-3-4-テトラヒドロ
‐9-アクリジンアミン 1,2,3,4-テトラヒドロ‐9-アクリジンアミン（4.0g）
を、モルホリン3.5gと1-ナフトアルデヒド3.10gとを含
むトルエン400ml中で還流した。この反応混合物を２晩
にわたつて還流し、その後濃縮し、フラツシユクロマト
グラフイー（20％EtOAc/CH2Cl2）により精製して、ベン
ゼン／ペンタンから結晶化した後に、分析的に純粋な生
成物2.30gを得た。融点229〜231℃。
元素分析値 （C24H20N2として） Ｃ％ Ｈ％ Ｎ％ 計算値 85.70 6.00 8.30 実測値 85.59 5.88 8.35
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.6 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所 Ｃ０７Ｄ 405/12 ２２１ Ｃ０７Ｄ 405/12 ２２１ 409/12 ２２１ 409/12 ２２１

Claims (3)

    (57)【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】次の式Ｉ の化合物、その立体異性体、光学的異性体もしくは幾何
    異性体、または薬学的に許容され得るその酸付加塩。 ただし、式中、ｎは１〜４であり； R1は、水素、アルキル、アリール、アリール低級アルキ
    ル、ナフチル、フリル、チェニル、ピリジニルまたはピ
    ロリルであり； Ｘは、水素、低級アルキル、シクロアルキル、低級アル
    コキシ、ハロゲン、ヒドロキシ、ニトロ、トリフルオロ
    メチル、ホルミル、低級アルキルカルボニル、アリール
    カルボニル、−SH、低級アルキルチオ、−NHCOR2または
    −NR3R4（式中R2は水素または低級アルキルであり、そ
    してR3およびR4は独立して水素、低級アルキルまたはシ
    クロアルキルである）である。
  2. 【請求項２】活性成分としての請求項１に記載の化合物
    とそれに対して適当な担体とからなる、記憶機能不全治
    療用薬学的組成物。
  3. 【請求項３】式II （式中Ｘおよびｎは請求項１記載の定義のとおりであ
    る）の化合物と式R1CHO（式中R1は請求項１記載の定義
    のとおりである）のアルデヒドとを反応させることから
    なる、請求項１に記載の化合物の製法。
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