CN108047202B - 一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用 - Google Patents

一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用 Download PDF

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Abstract

本发明公开了一种由式1、式2或式3表示的化合物，本发明还公开了上述化合物的制备方法和应用。对上述化合物开展了铝离子响应实验、胆碱酯酶抑制活性实验、神经元保护活性实验等生物活性测试，发现该类化合物对铝离子具有良好的响应特性，在铝离子存在条件下，该类化合物的亚胺键会快速断裂，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂、神经元保护试剂、荧光试剂等功能分子，从而起到保护神经元细胞、抑制胆碱酯酶活性、增强认知功能等能力，说明该类化合物具有靶向治疗神经退行性疾病的潜在用途。

Description

一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用
技术领域
本发明属于药物化学技术领域，具体涉及一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用。
背景技术
神经退行性疾病如阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)等是一种常见的老年性疾病，其死亡率仅次于心血管病、癌症、脑血管病而位居第四。该类疾病不仅给人类健康造成严重威胁，对社会和经济发展也带来了沉重的经济负担。当前，全球范围内仅用于AD治疗和护理的费用就达到6040亿美元，数额超过全球GDP的1％。
AD病因复杂，虽然其被发现已逾百年，但其病因和发病机制仍然不明确。目前，已知AD的病理演变涉及神经系统、血液循环系统以及免疫系统等多个系统，致病因素包括中枢胆碱能功能失调、β-淀粉样蛋白(β-amyloidprotein,Aβ)诱导的神经元纤维缠结(neurofibrillary tangle,NFT)、神经炎症、氧化损伤等多个方面。但是，人们对该疾病的发生、发展及各种影响因素之间的相互关系至今仍无确切定论。
当前，多个胆碱酯酶抑制剂如他克林(目前已因严重的肝毒性而限制使用)、多奈哌齐、加兰他敏等已成功应用于临床，构成了当前AD药物治疗的主要手段。然而，该类药物仅对轻中度患者有效，且疗效随着治疗时间的延长而递减。此外，由于该类药物缺乏靶向性，因而普遍伴有显著的外周胆碱能副反应。为了克服这些缺陷，多功能抗AD药物日益成为研究热点，并取得了很好的效果，如双联他克林、他克林-褪黑激素偶联物、加兰他敏-美金刚偶联物等，显著地提升了胆碱酯酶抑制活性，并引入多种其他抗AD活性。
然而，上述研究均未能兼顾药物的靶向性，因而一方面容易造成脱靶现象，引发毒副反应(如外周胆碱能副作用)，另一方面也致使到达病灶部位的药物浓度不足，难以取得理想的治疗效果。因此，开发靶向抗AD药物具有重要的理论及现实意义。
实现AD的靶向治疗，需要药物分子不仅能通过血脑屏障，还要求其能对相应靶标或病灶微环境特异性识别/响应。如前文所述，AD病因复杂，靶点多样，因而开发特定靶点的调控剂风险较大。
研究表明，体内微量元素动态平衡的改变与AD的形成和发展密切相关。金属离子，主要包括铝、锌、铜、铁等的不平衡已被视为AD发病机制中的关键因素之一。铝元素并非是人体必需的微量元素。铝可通过多种方式造成神经损伤，包括非竞争性抑制乙酰胆碱酯酶，触发β-折叠，促进神经元纤维缠结(NFT)形成，诱导细胞氧化损伤等。更为重要的是，铝与AD的发生和发展存在密切联系。多项研究表明，脑部铝含量升高是AD的特征之一。一般说来，脑中铝的含量随着年龄增长而增加，但是AD患者，特别是重度AD患者脑中的铝含量上升尤其迅速。早在1973年，Crapper等在Science杂志发文报道，AD患者脑组织中的铝浓度升高，尤其是在富含NFT的区域。正常人脑部灰质中，每克组织含1–2.5μg铝，而在同龄的AD患者中，每克灰质组织含铝3–7μg，是正常脑部含量的2–3倍。1980年，Perl和Brody利用扫描电子显微镜和X-射线荧光光谱的方法，分别检测了AD患者和正常老年人海马神经元中铝的含量。结果表明，AD患者NFT比例较高的神经元中铝含量显著增多，而相邻正常神经元中几乎没有铝沉积。2013年，Bhattacharjee等研究了向海马供血的8条主动脉和脑动脉中的铝含量，发现其均升高。2015年，Virk等汇总了关于AD患者脑部铝含量报道的结果，统计表明，在涉及386例样本的20项研究中，与同龄正常组相比，AD患者脑中的铝含量显著升高(SMD＝0.88)。
发明内容
发明目的：为了解决现有神经退行性疾病药物存在的副反应或治疗效果不佳，本发明的一个目的是提供一种铝离子响应型化合物。
本发明进一步的目的是提供上述化合物的制备方法。
本发明更进一步的目的是提供上述化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
技术方案：本发明所述一种由式1、式2或式3表示的化合物：
Figure GDA0003030854840000021
其中，式1、式2或式3中的X选自Cl、Br或I；
式3中R1选自以下基团：
Figure GDA0003030854840000031
R2选自以下基团：
Figure GDA0003030854840000032
式3表示的化合物中：
R1选自
Figure GDA0003030854840000033
时，R2选自
Figure GDA0003030854840000034
或R1选自
Figure GDA0003030854840000035
时，R2选自
Figure GDA0003030854840000036
或R1选自
Figure GDA0003030854840000041
时，R2选自
Figure GDA0003030854840000042
或R1选自
Figure GDA0003030854840000043
时，R2选自
Figure GDA0003030854840000044
或R1选自
Figure GDA0003030854840000045
时，R2选自
Figure GDA0003030854840000046
优选地，化合物为：
Figure GDA0003030854840000047
Figure GDA0003030854840000051
式1化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物4和化合物5进行胺醛缩合反应得到式1化合物：
Figure GDA0003030854840000052
式2化合物的制备方法，包括以下步骤：将化合物4和化合物6进行胺醛缩合反应得到式2化合物：
Figure GDA0003030854840000053
式3化合物的制备方法，其特征在于，包括将化合物7和化合物8进行胺醛缩合反应得到中间体9的步骤：
Figure GDA0003030854840000061
其中TBDMS为叔丁基二甲基硅基。
当式3化合物中R1选自
Figure GDA0003030854840000062
R2选自
Figure GDA0003030854840000063
Figure GDA0003030854840000064
时，制备方法包括如下步骤，化合物9与氯甲酸4-硝基苯酯10反应得活性酯中间体11，然后与伯胺化合物6反应得中间体12，然后与化合物6或姜黄素反应并经四丁基氟化铵脱保护基得式3化合物13：
Figure GDA0003030854840000071
当式3化合物中R1选自
Figure GDA0003030854840000072
R2选自
Figure GDA0003030854840000073
Figure GDA0003030854840000074
时，制备方法包括如下步骤，化合物9与羧酸化合物14反应成酯并经四丁基氟化铵脱保护基得中间体15，然后与化合物14或阿魏酸或化合物16反应得式3化合物17：
Figure GDA0003030854840000081
当式3化合物中R1选自
Figure GDA0003030854840000082
R2选自
Figure GDA0003030854840000083
Figure GDA0003030854840000084
时，制备方法包括如下步骤，化合物15与氯甲酸4-硝基苯酯10反应得活性酯中间体18，再与化合物6或姜黄素反应得式3化合物19：
Figure GDA0003030854840000091
本发明进一步提供了上述任一化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
本发明更进一步提供了上述任一化合物在制备治疗阿兹海默症疾病药物中的应用。
有益效果：本发明利用AD病灶特殊的微环境(铝含量升高是AD特有的微环境之一)，通过设计环境应激响应型前药，在AD靶向治疗方面取得了较好的效果。通过对上述化合物开展铝离子响应实验、胆碱酯酶抑制活性实验、神经元保护活性实验等生物活性测试，发现该类化合物对铝离子具有良好的响应特性，在铝离子存在条件下，该类化合物的亚胺键会快速断裂，特异性释放出胆碱酯酶抑制剂、神经元保护试剂、荧光试剂等功能分子，从而起到保护神经元细胞、抑制胆碱酯酶活性、增强认知功能等能力，说明该类化合物具有靶向治疗神经退行性疾病的潜在用途。
附图说明
图1为化合物的体外神经元保护活性实验结果。
具体实施方式
实施例1化合物1的制备
Figure GDA0003030854840000101
将1mmol的5-氯-7-醛基-8-羟基喹啉溶于20ml甲醇中，冰浴冷却至10℃，然后缓慢滴加10ml的他克林甲醇溶液(其中含有他克林1mmol)。滴毕，于室温反应2.5h，有大量沉淀析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得产品，收率93％。MS：[M+1]+＝388。
实施例2化合物2的制备
Figure GDA0003030854840000102
方法同实施例1，不同的是以9-氨己基胺基四氢吖啶代替他克林，制备得到化合物2，收率，86％，MS：[M+1]+＝487。
实施例3化合物3的制备
Figure GDA0003030854840000111
将1mmol的化合物7与1mmol的化合物8溶于20ml甲醇中，于室温搅拌反应2.5h，有大量沉淀析出，过滤，滤饼用少量甲醇洗涤，得化合物9。
化合物9无需纯化，直接溶于20mL无水DMF中，然后于冰浴冷却下分别加入25mmol的三乙胺及20mmol的氯甲酸4-硝基苯酯(1)，控制内温不超过10℃，然后继续搅拌反应2h，TLC跟踪反应完全后，再向反应液中加入9-氨乙基胺基四氢吖啶(2)(20mmol)，于室温反应3.5h，过滤，滤液浓缩，柱层析(填料为硅胶；甲醇:二氯甲烷＝1:10v:v)，得化合物3，收率93％。MS：[M+1]+＝877。
实施例4化合物4的制备
Figure GDA0003030854840000121
方法同实施例3制备出化合物9，将化合物9溶于20mL无水DMF中，然后加入10mmol的EDCI、12mmol三乙胺及10mmol化合物14，室温搅拌反应3h，TLC跟踪反应完全后，向反应液中加入15mmol四丁基氟化铵，于室温反应1.5h，过滤，滤液浓缩，柱层析(填料为硅胶；甲醇：二氯甲烷＝1:10v/v)，得化合物15a，收率42％。MS：[M+1]+＝680。
将化合物15a溶于20mL无水DMF中，然后加入10mmol的EDCI、12mmol三乙胺及10mmol阿魏酸，室温搅拌反应3h，TLC跟踪反应完全后，浓缩反应液，柱层析(填料为硅胶；甲醇：二氯甲烷＝1:1，v/v)，得化合物4，收率36％。MS：[M+1]+＝856。
实施例5化合物5的制备
Figure GDA0003030854840000122
参见实施例4制备化合物15a的方法制备得到化合物15b，然后将化合物15b溶于无水DMF中，然后加入10mmol的EDCI、12mmol三乙胺及10mmol化合物16，室温搅拌反应3h，TLC跟踪反应完全后，浓缩反应液，柱层析(填料为硅胶；甲醇：二氯甲烷＝1:10v/v)，得化合物5，收率40％。MS：[M+1]+＝923。
实施例6化合物6的制备
Figure GDA0003030854840000131
化合物9(10mmol)溶于20mL无水DMF中，然后于冰浴冷却下分别加入25mmol的三乙胺及25mmol的氯甲酸4-硝基苯酯，控制内温不超过10℃，然后继续搅拌反应2h，TLC跟踪反应完全后，生成的中间体11无需分离，于冰浴冷却下加入10mmol的9-氨丁基胺基四氢吖啶，然后继续搅拌反应2h，TLC跟踪反应完全后，得中间体12，再向反应液中加入10mmol姜黄素，于室温继续反应3.5h。最后向反应液中加入10mmol四丁基氟化铵，搅拌1.5h后，过滤反应液，滤液浓缩，柱层析(填料为硅胶；甲醇：二氯甲烷＝1:10，v/v)，得化合物6，收率23％。MS：[M+1]+＝1046。
实施例7体外铝离子响应实验
将受试化合物(化合物1-化合物6)分别溶于PBS(pH7.4，1L中含有38.0g磷酸二氢钠，5g磷酸氢二钠和40gDMSO)水溶液中，使得受试化合物的浓度均为10uM。然后分为两组，第一组的受试化合物中不添加铝离子，第二组中加入ACl3(ACl3的终浓度为0.1mmol)，于37℃恒温水浴静置，分别于0.5h、1h、6h取溶液进行质谱检测，检测是否有5-氯-7-醛基-8-羟基喹啉的分子离子峰(即[M+H]+＝208)。检测结果见表1。
表1受试化合物的质谱检测结果
Figure GDA0003030854840000132
Figure GDA0003030854840000141
注：“-”表示未检测到5-氯-7-醛基-8-羟基喹啉的分子离子峰；“+”表示检测到5-氯-7-醛基-8-羟基喹啉的分子离子峰。
从表1可见，在含有铝离子的情况下，0.5h后即可检测到5-氯-7-醛基-8-羟基喹啉的分子离子峰，表明受试化合物与铝离子反应，C＝N双键很快即断裂，释放出原药与喹啉分子。因而，上述实验证明受试化合物对铝离子具有很好的响应性。
实施例8体外乙酰胆碱酯酶抑制活性实验
将受试化合物(化合物1-化合物6)分别溶于PBS(pH7.4，1L中含有38.0g磷酸二氢钠，5g磷酸氢二钠和40g DMSO)水溶液中，使得受试化合物的浓度均为0.1μM。然后分为两组，第一组的受试化合物中不添加铝离子，第二组中加入ACl3(ACl3的终浓度为0.1μM)。以Ellman法测定上述两组受试化合物的胆碱酯酶抑制活性，结果如表2所示。
表2受试化合物胆碱酯酶抑制活性
Figure GDA0003030854840000142
从表2可知，在不加入铝离子的情况下，虽然受试化合物含有他克林活性片段，但由于受试化合物分子结构较大，其乙酰胆碱酯酶抑制活性较之他克林显著降低；而在加入铝离子的情况下，由于铝离子能够快速刺激受试化合物分解释放出他克林，因而其仍显示出了强效的乙酰胆碱酯酶抑制活性。
实施例9体外神经元保护活性实验
利用MTT法，以双氧水(100μM)为毒性试剂，姜黄素(10μM)为阳性对照，测定受试化合物6(10μM)在含有不同浓度的铝离子情况下(0、1μM、10μM、20μM、50μM)对PC12神经元细胞存活率的影响，结果见图1。图1中“-”表示该测试组中未加入其对应的物质；“+”表示该测试组中加入了其对应的物质；“#”表示p<0.01vs空白组(即只含有细胞培养液而未加入任何其他物质组)；“*”表示p<0.05vs双氧水组(即只含有细胞培养液和100μM双氧水而未加入任何其他物质组)；“**”表示p<0.01vs双氧水组。所有实验均为平行测定3次的平均值。
从图1可见，当细胞培养液中仅加入双氧水时细胞存活率大幅下降，显示双氧水具有显著的细胞毒性，而加入双氧水的同时也加入姜黄素，则细胞存活率明显提升，表明姜黄素具有显著的细胞保护作用，而且此活性不随铝离子浓度变化而变化。对于受试化合物6而言，其也表现出显著的细胞保护活性，且当铝离子浓度由1μM升至20μM时，其保护作用随铝离子浓度增加而增加，而当铝离子浓度由20μM升至50μM时，活性变化不大，提示化合物6的细胞保护活性具有铝离子依赖性，其机制可能是铝离子会促发化合物6分解，释放出具有细胞保护活性的姜黄素，从而发挥作用。
上述体外活性实验结果证明，受试化合物具有显著的铝离子响应特性，并且可通过铝离子促发的分解反应释放出各活性小分子片段，发挥多重抗神经退行性疾病活性，因而该类铝离子响应型化合物具有治疗神经退行性疾病的潜在用途。

Claims (7)

1.一种由式1、式2或式3表示的化合物：
Figure FDA0003030854830000011
其中，X选自Cl、Br或I；
式3中R1选自以下基团：
Figure FDA0003030854830000012
R2选自以下基团：
Figure FDA0003030854830000013
2.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，式3表示的化合物中：
R1选自
Figure FDA0003030854830000014
时，R2选自
Figure FDA0003030854830000015
或R1选自
Figure FDA0003030854830000021
时，R2选自
Figure FDA0003030854830000022
或R1选自
Figure FDA0003030854830000023
时，R2选自
Figure FDA0003030854830000024
或R1选自
Figure FDA0003030854830000025
时，R2选自
Figure FDA0003030854830000026
或R1选自
Figure FDA0003030854830000027
时，R2选自
Figure FDA0003030854830000028
3.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于，化合物为：
Figure FDA0003030854830000029
Figure FDA0003030854830000031
4.权利要求1所述的式2化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：将化合物4和化合物6进行胺醛缩合反应得到式2化合物：
Figure FDA0003030854830000032
5.权利要求1所述的式3化合物的制备方法，其特征在于，包括将化合物7和化合物8进行胺醛缩合反应得到中间体9的步骤：
Figure FDA0003030854830000041
其中TBDMS为叔丁基二甲基硅基；
当式3化合物中R1选自
Figure FDA0003030854830000042
R2选自
Figure FDA0003030854830000043
Figure FDA0003030854830000044
时，制备方法包括如下步骤，化合物9与氯甲酸4-硝基苯酯10反应得活性酯中间体11，然后与伯胺化合物6反应得中间体12，然后与化合物6或姜黄素20反应并经四丁基氟化铵脱保护基得化合物13；
Figure FDA0003030854830000051
当式3化合物中R1选自
Figure FDA0003030854830000052
R2选自
Figure FDA0003030854830000053
时，制备方法包括如下步骤，化合物9与羧酸化合物14反应成酯并经四丁基氟化铵脱保护基得中间体15，然后与化合物16、化合物14或阿魏酸21反应得化合物17；
Figure FDA0003030854830000061
当式3化合物中R1选自
Figure FDA0003030854830000062
R2选自
Figure FDA0003030854830000063
Figure FDA0003030854830000064
时，制备方法包括如下步骤，化合物15与氯甲酸4-硝基苯酯10反应得活性酯中间体18，再与化合物6或姜黄素20反应得化合物19：
Figure FDA0003030854830000071
6.权利要求1-3任一所述的化合物在制备治疗神经退行性疾病药物中的应用。
7.权利要求1-3任一所述的化合物在制备治疗阿兹海默症疾病药物中的应用。
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