PT88444B - Processo para a preparacao de n-(alquilideno substituido )-1,2,3,4,tetra-hidro--9-acridinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem - Google Patents

Processo para a preparacao de n-(alquilideno substituido )-1,2,3,4,tetra-hidro--9-acridinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem Download PDF

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Description

MEMÓRIA DESCRITIVA
A presente invenção refere-se a com postos que têm a fórmula (I)
H
na qual, n ê 1 - 4;
KT (I) τ
R^ ê hidrogénio, alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, naftilo, furilo, tienilo, piridinilo ou pirrolilo;
X ê hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, hálogéneo, hidroxi,'nitro, trifluormetilo, formilo, alquilo inferior-carbonilo, arilcarbonilo, -SH, alquiltio inferior, -NHCOR2 ou -NR^R^, em que R2 ê hidrogénio ou alquilo inferior e R^ e são, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo; os seus estéreo-isõmeros, isómeros ópticos e isómeros geométricos e sais de adição de ãcido farmaceu ticamente aceitavel, que são úteis para melhorar' a memória, e composições farmacêuticas que compreendem uma quantidade desse composto eficaz como realçador da memória.
Em toda a presente Memória Descriti va e nas reivindicações anexas, uma dada formula química ou um nome de um dado composto químico abrange todos os seus estêreo-isómeros e isómeros ópticos, no caso de esses isómeros existirem, assim como os sais de adição de ãcido farmaceuticamente acei tãveis e seus solventes, tais como, por exemplo, hidratos.
A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo alquilo significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um atê dezoito átomos de carbono. Os exemplos dos referidos radicais alquilo incluem metilo, n-propilo, isobutilo, heptilo, decilo, dodecilo, hexadecilo e oç tadecilo.
A não ser que se afirme ou indique outras significações, a expressão alquilo inferior significa um grupo alquilo de cadeia linear ou ramificada com um atê seis ãtomos de carbono. Os exemplos dos mencionados grupos alquilo in ferior incluem metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, pentilo e he xilo.
A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo cicloalquilo representa um anel sa turado contendo três a sete ãtomos de carbono. Os exemplos do ci tado ciclo-alquilo incluem ciclopropilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.
A não ser que se afirme ou indique •1 outra significação, o termo hálogéneo significa flúor, cloro,
bromo ou iodo.
A não ser que se afirme ou indiqus outra significação, o termo arilo significa um grupo fenilo não substituído, um grupo fenilo substituído por um, dois ou três substituintes, cada um dos quais e, independentemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, trifluormetilo, fenoxi ou benziloxi.
Os compostos de acordo com a presen te invenção preparam-se utilizando o seguinte esquema de síntese.
Esquema de Síntese
Os compostos de fórmula (I) podem preparar-se fazendo reagir um composto de formula (II) com um al deído de fórmula - (III), em que as definições de η, X e R^ são co mo se referiu anteriormente. Tipicamente, a referida reacção rea liza-se no seio de um dissolvente apropriado, tal como benzeno, tolueno ou xileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 80 e 150? C, na presença de uma base tal como piperidina, morfolina, dietilamina ou di-isopropilamina.
R1CHO (III) (I)
Os compostos de fórmula (I) de acor do com a presente invenção são uteis no tratamento de várias per turbações da memória caracterizadas pela diminuição da função co linérgica, como, por exemplo, a doença de Alzheimer.
Esta utilidade ê manifestada pela capacidade de estes compostos inibirem a enzima ácetil-colineste rase e, por consequência, aumentarem os níveis de acetil-colina no cérebro. Além disso, os compostos de acordo cóm a presente in venção são, em geral, menos tóxicos e têm um intervalo terapêuti co mais largo do que os compostos até agora conhecidos, tais como tacrina e fisostigmina, tornando-os terapeuticamente mais acei tãveis.
- 3 τ
A capacidade para inibir a acetilcolinesterase foi determinada pelo método fotomêtrico de Ellman e cl., Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961). Os resultados da inibição da acetil-colinesterase pelos compostos de acordo com a presente invenção são apresentados na Tabela 1, assim como os de compostos de referência:
TABELA 1
Ensaio de Inibição de Acetil-colinesterase
Inibição da AcetilComposto -colinisterase CI,-n (molar) 50
N-Fenil-metileno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Hemi-fumarato de D-amino-N-^S-hidroxifenil)-metileno/-l,2,3,
4-tetra-hidro-acridina (Compostos de Referência)
Tacrina(9-amino-l,2,3,4-tetra-hidro-acridina)
Fisostigmina
2,3 x 10
5.1 x 10
3.1 x 10
6,0 x 10
Esta utilização ê ainda demonstrada pela capacidade destes compostos em restaurar a memória colinergicamente deficiente por meio de Ensaio de Fuga à escuridão, em que eles são, em geral, aetivos ao longo de um intervalo de doses mais largo do que os compostos atê ao presente conhecidos, uma vantagem terapêutica notável. Nestes ensaios, ratos são ensaiados pela sua capacidade em recordar um estímulo desagradável, ao fim de um período de vinte e quatro horas. Um rato é coL· . cado em uma câmara que contêm um compartimento escuro; uma luz (S^^rassssaBnr?·..^^^ •«••’Ττυ.,.,-,,. w *' ’
incandescente intensa atrai-o para o compartimento escuro em que se lhe aplica um choque elêctrico através de chapas metálicas co locadas no pavimento. 0 animal é retirado do aparelho de ensaio e ensaiado novamente, vinte e quatro horas depois, relativamente à sua capacidade de recordar o choque elêctrico.
Se se administrar escopolamina, um composto anticolinêrgico que se sabe provocar falta de memória, antes de uma exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro pouco tempo depois de ter sido colocado na câmara de ensaio depois de decorrido um intervalo de vinte e quatro horas. Este efeito da escopolamina ê bloquado por um composto activo ensaiado, tendo como resultado um maior intervalo de tempo antes da re-entrada no compartimento escuro.
Os resultados relativamente a um com posto activo são expressos sob a forma de percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina ê bloquado, tal co mo ê manifestado por um intervalo aumentado entre o momento em que é colocado na câmara de ensaio e em que volta a entrar no compartimento escuro.
Os resultados do Ensaio de Fuga à Es. curidão para um composto representativo de acordo com a presente invenção e de compostos de referência encontram-se resumidos na Tabela 2.
TABELA 2
Ensaio de Fuga à Escuridão
Composto
Dose (mg/kg de peso corporal, subcutaneamente)
Percentagem de animais com inver são de falta de memória provocada por escopolamina
N-Fenil-metileno-1,2,3,4- 0,31 27%
-tetra-hidro-9-acridinamina 5,0 60%
(Compostos de Referência)
Tacrina 0,63 13%
Pilocarpina 5,0 13%
Quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente sob a forma de cápsulas ou de comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções esterilizadas ou de suspensões e, em alguns casos, intravenosamente sob a forma de soluções esterilizadas . ' Os produtos finais sob a forma de base livre, muito embora sejam eficazes em si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para a finalidade de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e semelhantes.
Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acor do com a presente invenção incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítr£ co, ácido fosfórico e ácido perclõrico, assim como ácidos orgâni cos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumarico e ácido oxálico.
Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exem pio, com um diluente inerte ou com um veículo comestível ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou transformados em comprimidos. Com o fim de administração terapêutica por via oral, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados em excipientes e usados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma-de-mascar e semelhantes. Estas preparações podem conter, pelo menos, 0,5% de compostos activos, mas as proporções podem variar dependendo da forma particular e podem convenientemente estar compreendidas entre 4 e cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade do composto activo existente nestas composições é tal que se obtêm uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a obter-se uma forma de unidade de dosagem que contêm entre 1,0 e 300 mg de composto activo.
Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e semelhantes podem também conter os seguintes ingredien
tes: um agente ligante, tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lacto se; um agente desintegrante, tal como ácido algrnico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como diôxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina, pode ser adicionado, ou um agente apaladan te, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou apaladante de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem ê uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais acima indicados, um veículo líquido, tal como um óleo gordo. Outras formas de unidades de do sagem podem conter várias outras substâncias que modificam a for ma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açu car, goma-laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Os xaropes podem conter, além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes preservantes, corantes, pigmentos e aromas. As substâncias utilizadas na preparação dessas várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades usadas.
Para obtenção de formas terapêuticas para administração por via parentérica, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,1% de composto activo, mas o seu teor pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do respectivo peso. A quantidade de composto activo nestas composições ê tal que se obtenha uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que uma unidade de dosagem parentêrica contenha entre 0,5 e 100 mg de composto activo.
As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado como água para injecções, uma solução salina isotõnica, óleos fi xos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como ãlco ol benzilico ou metil-parabenes; agentes anti-oxidantes, tais co mo ácido ascôrbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, ~7 tais como ácido etilenodiamino-tetracético; agentes tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sodio ou dextrose.
As preparações parentericas podem ser embaladas em seringas descartáveis ou em frascos para doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
Os exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção incluem:
N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-/”(4-fluorfenil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-^O-fluorfenil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/*( 2-f luorf enil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-//2-clorofenil)-metilenq7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(4-clorofenil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; Ν-/Γ (2,4-diclorofenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinami na;
N-/ (4-metoxifenil)-metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(2-tienil). -meti leno./-D 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(2-furil) -metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
6- cloro-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
7- cloro-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
7-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
7-metõxi-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-/<(2-metil-fenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/74-metil-fenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(4-nitrof enil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/_(4-cianofenil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/( 2-hidroxif enil) -metilenq7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-//4-hidroxifenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
1,2,3,4-tetra-hidro-N-/’(4-trifluormetil-fenil)-metileno/-9-acridinamina;
N-/(2-piridinil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-z/D-piridinil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(4-piridinil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
6-metóxi-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; 6-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
-7-metil-N- (fenil-metileno) -1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; 6-flúor-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(1-naftil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-/(2-naftil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-etilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-propilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-(2-metil-propilideno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-butilideno-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-pentilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridininamina; N-hexilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-(4-metil-pentilideno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-/(ciclopropil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclopentil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclo-hexil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclo-heptil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-octilideno-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
N-decilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-dodecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-tetradecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-hexadecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-octadecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
2,3-di-hidro-N-(fenil-metileno)-lH-ciclopenta/b/quinolin-9-amina; e
N-(fenil-metileno)-2,3,4,S-tetra-hidro-lH-ciclo-hepta/b/quinolin -amina.
Os seguintes Exemplos são apresentados com o fim de ilustrar a presente invenção.
EXEMPLO 1
N-Fenil-metileno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Dissolveu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno morno e, em seguida, adicionou-se morfolina (3,5 gramas) e benzaldeído (2,65 gramas) (o benzaldeído foi recentemente lavado com solução aquosa de K2 CO3^ e aQueceu_se a mistura reaccional a refluxo com separador de ãgua de Dean-Stark. Depois de a solução ter sido submetida a aquecimento a refluxo durante a noite, juntou-se uma quantidade adicional de 2,65 gramas de benzaldeído e continuou-s o aquecimento a refluxo durante mais cinco (5) horas. No fim des te intervalo de tempo, eliminaram-se os voláteis sob pressão redi zida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (EtOAc), para se obterem 3,18 gramas de produto puro, depois de trituração com Et2O. Obteve-se material analiticamente puro com o' ponto de fusão igual a 168 -169? C por recristalização em ciclo-hexano
Análise:
Calculada para C2QH18N2 : C 83,88%; H 6,33%; N 9,78% Determinada: C 83,99%; H 6,34%; N 9,64%.
EXEMPLO 2
N-/(2-Metil-fenil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno, a que se adicio nou sucessivamente morfolina (3,5 gramas)e o-tolualdeído (3,0 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noi te e depois juntou-se uma quantidade adicional de 1,5 gramas de aldeído. Continuou-se o aquecimento a refluxo durante mais seis (6) horas e depois concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CH2C12 e, em seguida, 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fracções contendo o produto pu ro e recristalizaram-se em benzeno/pentano, para se obterem 3,32 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão de 160 - 162? C.
Análise:
Calculada para C21H20N2 : C 83,96%: H 6,71%; N 9,33%
Determinada : C 83,77%; H 6,78%; N 9,24%.
EXEMPLO 3
Ν-/14-Fluorfenil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno, que continha 3,5 gramas de morfolina e 3,10 gramas de 4-flúor-benzaldeído, que tinha sido recentemente lavado com I^CO^. Aque ceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e, em seguida, concentrou-se, purificou-se por cromatografia rápida (20% de EtOAc/CH2Cl2) e recristalizou-se em diclorometano7pentano, para se obterem 2,20 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 161 - 1639 C.
Anãlise:
Calculada Para C20H1?FN2: C 78,91%; H 5,63%; N 9,20%
Determinada : C 79,06%; H 5,66%; N 9,19%.
EXEMPLO 4
N-,/~(2-Clorofenil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno a que se adicion^. ram sucessivamente morfolina (3,5 gramas) e 2-clorobenzaldeído (3,5 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite e, em seguida, juntou-se mais 1,7 gramas de aldeído. Con tinuou-se o aquecimento a refluxo durante dezasseis (16) horas adicionais e, em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CH2C12 e, em seguida, com 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se em Et2Q/pentano, para se obterem
2,10 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 165 - 1669 C.
Anãlise:
Calculada para C2OH17C1N2 : C 74,87%; H 5,34%; N 8,73%
Determinada : C 74,75%; H 5,34%; N 8,57%.
_ 1 1
N-/'(4-Clorofenil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno que continham 3,5 gramas de morfolina e 3,5 gramas de 4-cloroben zaldeído que tinha sido recentemente lavado com KgCOg. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e em seguida, concentrou-se, purificou-se por cromatografia rápida (20% de EtAOc/SH2Cl2) e recristalizou-se em diclorometanq7pentano para se obterem 1,95 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 169 - 1709 C.
Análise:
Calculada para C20H17ClN2 : C 74,87%; H 5,34%; N 8,73% Determinada : C 74,78%; H 5,37%; N 8,65%.
EXEMPLO 6
N-/(2,6-Dicloropentil) -metileno7~l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (3,23 gramas) em 400 ml de tolueno a que se adicio naram sucessivamente morfolina (2,8 gramas) e 2,6-diclorobenzaldeído (3,5 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo du rante a noite e depois juntou-se uma quantidade adicional de 1,7 gramas de aldeído. Continuou-se o aquecimento a refluxo durante mais dezasseis (16) horas e, em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CHgClg e, em seguida, 20% de EtAOc/CHgClg). Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se em benzenq/hexano, para se obterem 2,18 gramas de produto analiticamente puro, com o pon to de fusão de 200 - 2029 C.
Análise:
Calculada para C2OH16C^2N2 : C 67,61%; H 4,54%; N 7,89% Determinada : C 67,47%; H4,47%; N 7,73¾.
EXEMPLO 7
N-/Í 4-Metoxifenil) -metileno7-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinainina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) durante a noite no seio de 40C ml de tolueno contendo 3,5 gramas de morfolina e 3,4 gramas de
4-metoxi-benzaldeído. No fim deste tempo, juntou-se mais 1,7 gra mas de aldeído e continuou-se o aquecimento durante mais seis (6) horas. Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purJL ficou-se por cromatografia rápida (CH^C^, em seguida, 10% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fraeções que continham o produ to e recristalizou-se em benzeno/pentano para se obterem 3,37 gramas de material analiticamente puro, com o ponto de fusão de 160 - 1629 C.
Análise:
Calculada para C21H20N2° Determinada :
C 79,72%; H 6,37%; N 8,85% C 79,78%; H 6,43%; N 8,82%.
EXEMPLO 8
N-/Í4-Trifluormetil-fenil)-metileno7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) durante vinte e quatro (24) horas em 400 ml de tolueno que continha morfolina (3,50 gramas) e 4-trifluormetil-benzaldeído (4,35 gramas). Então, juntou-se uma quantidade adicional de 2,0 gramas de aldeído e continuou-se o aquecimento a refluxo mais dezasseis (16) horas. No fim deste intervalo de tempo, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (CH2C12, e, em seguida 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fraeções que continham o produto e recristalizou-se em benzeno/pentano para se obterem
3,46 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão de 203 - 2059 C.
Análise:
• Calculada para C2iHi7F3N2 : C H 4,84%; N 7,90% _ i -í
Determinada : C 71,57%; H 4,88%; N 7,94%.
EXEMPLO 9
Scmifumarato de 9-amino-N-/'(2-hidroxifenil) -metileno7-i, 2,3,4-tetra-hidro-acridina
Aqueceu-se a refluxo uma mistura de tacrina (4,1 gramas), aldeído salicilico (3,3 ml) e morfolina (3,6 ml) no seio de 200 ml de tolueno com remoção da água durante duas (2) horas. Eliminaram-se os dissolventes e fez-se passar o composto através de uma coluna de florisil (DMC) para se obterem 2,7 gramas de sólido amarelo, com o ponto de fusão igual a 173 - 1839 C.
Preparou-se o sal de adição de ãcido fumãrico no seio de isopropanol e recristalizou-se em éter isopropílico/metanol para se obterem 1,2 gramas de pó amarelo com o ponto de fusão igual a 217 - 2199 C.
Analise:
Calculada para C2oHi8N2·0'5 C4H4O4:
C 73,31%; H 5,59%; N 7,77% Determinada C 73,03%; H 5,77%; N 7,76%.
EXEMPLO 10
N-/7 4-Nitrofenil)-metilenoZ-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno contendo morfolina (3,5 gramas) e 4-nitrobenzaldeído (3,78 gramas) . Depois de quarenta e oito (48) horas, juntou-se uma quanti dade adicional de 3,78 gramas de aldeído e continuou-se a aquece a refluxo durante mais vinte e quatro (24) horas. No fim deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cro matografia rápida. Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizou-se em CH2Cl2/pentano para se obterem 3,3( gramas de produto com o ponto de fusão igual a 237 - 2389 C.
Análise:
Calculada para c2oH;l7N302: C 72,49%; H 5,17%; N 12,68% Determinada : C 72,60%; H 5,12%; N 12,44%.
EXEMPLO 11
Ν-/~( 4-Cianof enil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-a'cridinam'ina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (3,2 gramas) no seio de 300 ml de tolueno contendo morfolina (2,8 gramas) e 4-cianobenzaldeído (2,60 gramas) . Depois de vinte e quatro (24) horas, concentrou-se a mistu ra reaccional e purificou-se por cromatografia rápida. Concentra ram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se
em CH^C^/pentano, para se obterem 2,30 gramas de produto, com o
ponto de fusão igual a 204 - 2059 C.
Análise:
Calculada para • • C 81,00%; H 5,50%; N 13,49%
Determinada • • C 81,00%; H 5,48%; N 13,53%.
EXEMPLO 12
N-/(1-Naftil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno que continham 3,5 gramas de morfolina e 3,10 gramas de 1-naftaldeído. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e, em seguida, concentrou-se e purificou-se por croma tografia (20% de EtOAc/CH2Cl2) para se obterem 2,30 gramas de produto analiticamente puro apos cristalização em benzeno/pentano, ponto de fusão 229 - 2319 C.
Análise:
Calculada para C24H20N2 : C θ5,70%; H 6,00%; N 8,30%
Determinada : C 85,59%; H 5,88%; N 8,35%.

Claims (3)

  1. Esta utilização ê ainda demonstrada pela capacidade destes compostos em restaurar a memória colinergicamente deficiente por meio de Ensaio de Fuga à escuridão, em que eles são, em geral, aetivos ao longo de um intervalo de doses mais largo do que os compostos atê ao presente conhecidos, uma vantagem terapêutica notável. Nestes ensaios, ratos são ensaiados pela sua capacidade em recordar um estímulo desagradável, ao fim de um período de vinte e quatro horas. Um rato é coL· . cado em uma câmara que contêm um compartimento escuro; uma luz (S^^rassssaBnr?·..^^^ •«••’Ττυ.,.,-,,. w *' ’ incandescente intensa atrai-o para o compartimento escuro em que se lhe aplica um choque elêctrico através de chapas metálicas co locadas no pavimento. 0 animal é retirado do aparelho de ensaio e ensaiado novamente, vinte e quatro horas depois, relativamente à sua capacidade de recordar o choque elêctrico.
    Se se administrar escopolamina, um composto anticolinêrgico que se sabe provocar falta de memória, antes de uma exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro pouco tempo depois de ter sido colocado na câmara de ensaio depois de decorrido um intervalo de vinte e quatro horas. Este efeito da escopolamina ê bloquado por um composto activo ensaiado, tendo como resultado um maior intervalo de tempo antes da re-entrada no compartimento escuro.
    Os resultados relativamente a um com posto activo são expressos sob a forma de percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina ê bloquado, tal co mo ê manifestado por um intervalo aumentado entre o momento em que é colocado na câmara de ensaio e em que volta a entrar no compartimento escuro.
    Os resultados do Ensaio de Fuga à Es. curidão para um composto representativo de acordo com a presente invenção e de compostos de referência encontram-se resumidos na Tabela 2.
    TABELA 2
    Ensaio de Fuga à Escuridão
    Composto
    Dose (mg/kg de peso corporal, subcutaneamente)
    Percentagem de animais com inver são de falta de memória provocada por escopolamina
    N-Fenil-metileno-1,2,3,4- 0,31 27% -tetra-hidro-9-acridinamina 5,0 60% (Compostos de Referência) Tacrina 0,63 13% Pilocarpina 5,0 13%
    Quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer dos vários métodos, por exemplo, oralmente sob a forma de cápsulas ou de comprimidos, parentericamente sob a forma de soluções esterilizadas ou de suspensões e, em alguns casos, intravenosamente sob a forma de soluções esterilizadas . ' Os produtos finais sob a forma de base livre, muito embora sejam eficazes em si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma dos seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, para a finalidade de estabilidade, conveniência de cristalização, aumento de solubilidade e semelhantes.
    Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acor do com a presente invenção incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromidrico, ácido sulfúrico, ácido nítr£ co, ácido fosfórico e ácido perclõrico, assim como ácidos orgâni cos, tais como ácido tartárico, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumarico e ácido oxálico.
    Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exem pio, com um diluente inerte ou com um veículo comestível ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou transformados em comprimidos. Com o fim de administração terapêutica por via oral, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados em excipientes e usados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma-de-mascar e semelhantes. Estas preparações podem conter, pelo menos, 0,5% de compostos activos, mas as proporções podem variar dependendo da forma particular e podem convenientemente estar compreendidas entre 4 e cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade do composto activo existente nestas composições é tal que se obtêm uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a obter-se uma forma de unidade de dosagem que contêm entre 1,0 e 300 mg de composto activo.
    Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e semelhantes podem também conter os seguintes ingredien tes: um agente ligante, tal como celulose microcristalina, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente tal como amido ou lacto se; um agente desintegrante, tal como ácido algrnico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante tal como diôxido de silício coloidal; e um agente edulcorante tal como sacarose ou sacarina, pode ser adicionado, ou um agente apaladan te, tal como hortelã-pimenta, salicilato de metilo ou apaladante de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem ê uma cápsula, esta pode conter, além dos materiais acima indicados, um veículo líquido, tal como um óleo gordo. Outras formas de unidades de do sagem podem conter várias outras substâncias que modificam a for ma física da unidade de dosagem, por exemplo, revestimentos. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açu car, goma-laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Os xaropes podem conter, além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes preservantes, corantes, pigmentos e aromas. As substâncias utilizadas na preparação dessas várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades usadas.
    Para obtenção de formas terapêuticas para administração por via parentérica, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa solução ou numa suspensão. Estas preparações devem conter, pelo menos, 0,1% de composto activo, mas o seu teor pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do respectivo peso. A quantidade de composto activo nestas composições ê tal que se obtenha uma dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que uma unidade de dosagem parentêrica contenha entre 0,5 e 100 mg de composto activo.
    As soluções ou suspensões podem também incluir os seguintes componentes: um diluente esterilizado como água para injecções, uma solução salina isotõnica, óleos fi xos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibacterianos, tais como ãlco ol benzilico ou metil-parabenes; agentes anti-oxidantes, tais co mo ácido ascôrbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, ~7 tais como ácido etilenodiamino-tetracético; agentes tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos e agentes para o ajustamento da tonicidade como, por exemplo, cloreto de sodio ou dextrose.
    As preparações parentericas podem ser embaladas em seringas descartáveis ou em frascos para doses múltiplas feitos de vidro ou de plástico.
    Os exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção incluem:
    N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-/”(4-fluorfenil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-^O-fluorfenil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/*( 2-f luorf enil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-//2-clorofenil)-metilenq7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(4-clorofenil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; Ν-/Γ (2,4-diclorofenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinami na;
    N-/ (4-metoxifenil)-metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(2-tienil). -meti leno./-D 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(2-furil) -metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    6- cloro-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    7- cloro-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    7-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    7-metõxi-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-/<(2-metil-fenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/74-metil-fenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/~(4-nitrof enil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/_(4-cianofenil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/( 2-hidroxif enil) -metilenq7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-//4-hidroxifenil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    1,2,3,4-tetra-hidro-N-/’(4-trifluormetil-fenil)-metileno/-9-acridinamina;
    N-/(2-piridinil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-z/D-piridinil) -metileno/-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(4-piridinil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    6-metóxi-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; 6-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    -7-metil-N- (fenil-metileno) -1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; 6-flúor-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(1-naftil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-/(2-naftil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-etilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-propilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-(2-metil-propilideno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-butilideno-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-pentilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridininamina; N-hexilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-(4-metil-pentilideno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-/(ciclopropil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclopentil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclo-hexil)-metileno/-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-/(ciclo-heptil)-metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-octilideno-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
    N-decilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-dodecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-tetradecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-hexadecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-octadecilideno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;
  2. 2,3-di-hidro-N-(fenil-metileno)-lH-ciclopenta/b/quinolin-9-amina; e
    N-(fenil-metileno)-2,3,4,S-tetra-hidro-lH-ciclo-hepta/b/quinolin -amina.
    Os seguintes Exemplos são apresentados com o fim de ilustrar a presente invenção.
    EXEMPLO 1
    N-Fenil-metileno-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Dissolveu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno morno e, em seguida, adicionou-se morfolina (3,5 gramas) e benzaldeído (2,65 gramas) (o benzaldeído foi recentemente lavado com solução aquosa de K2 CO3^ e aQueceu_se a mistura reaccional a refluxo com separador de ãgua de Dean-Stark. Depois de a solução ter sido submetida a aquecimento a refluxo durante a noite, juntou-se uma quantidade adicional de 2,65 gramas de benzaldeído e continuou-s o aquecimento a refluxo durante mais cinco (5) horas. No fim des te intervalo de tempo, eliminaram-se os voláteis sob pressão redi zida e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (EtOAc), para se obterem 3,18 gramas de produto puro, depois de trituração com Et2O. Obteve-se material analiticamente puro com o' ponto de fusão igual a 168 -169? C por recristalização em ciclo-hexano
    Análise:
    Calculada para C2QH18N2 : C 83,88%; H 6,33%; N 9,78% Determinada: C 83,99%; H 6,34%; N 9,64%.
    EXEMPLO 2
    N-/(2-Metil-fenil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno, a que se adicio nou sucessivamente morfolina (3,5 gramas)e o-tolualdeído (3,0 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noi te e depois juntou-se uma quantidade adicional de 1,5 gramas de aldeído. Continuou-se o aquecimento a refluxo durante mais seis (6) horas e depois concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CH2C12 e, em seguida, 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fracções contendo o produto pu ro e recristalizaram-se em benzeno/pentano, para se obterem 3,32 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão de 160 - 162? C.
    Análise:
    Calculada para C21H20N2 : C 83,96%: H 6,71%; N 9,33%
    Determinada : C 83,77%; H 6,78%; N 9,24%.
    EXEMPLO 3
    Ν-/14-Fluorfenil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno, que continha 3,5 gramas de morfolina e 3,10 gramas de 4-flúor-benzaldeído, que tinha sido recentemente lavado com I^CO^. Aque ceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e, em seguida, concentrou-se, purificou-se por cromatografia rápida (20% de EtOAc/CH2Cl2) e recristalizou-se em diclorometano7pentano, para se obterem 2,20 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 161 - 1639 C.
    Anãlise:
    Calculada Para C20H1?FN2: C 78,91%; H 5,63%; N 9,20%
    Determinada : C 79,06%; H 5,66%; N 9,19%.
    EXEMPLO 4
    N-,/~(2-Clorofenil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) em 400 ml de tolueno a que se adicion^. ram sucessivamente morfolina (3,5 gramas) e 2-clorobenzaldeído (3,5 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite e, em seguida, juntou-se mais 1,7 gramas de aldeído. Con tinuou-se o aquecimento a refluxo durante dezasseis (16) horas adicionais e, em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CH2C12 e, em seguida, com 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se em Et2Q/pentano, para se obterem
    2,10 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 165 - 1669 C.
    Anãlise:
    Calculada para C2OH17C1N2 : C 74,87%; H 5,34%; N 8,73%
    Determinada : C 74,75%; H 5,34%; N 8,57%.
    _ 1 1
    N-/'(4-Clorofenil) -metileno/-!,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno que continham 3,5 gramas de morfolina e 3,5 gramas de 4-cloroben zaldeído que tinha sido recentemente lavado com KgCOg. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e em seguida, concentrou-se, purificou-se por cromatografia rápida (20% de EtAOc/SH2Cl2) e recristalizou-se em diclorometanq7pentano para se obterem 1,95 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 169 - 1709 C.
    Análise:
    Calculada para C20H17ClN2 : C 74,87%; H 5,34%; N 8,73% Determinada : C 74,78%; H 5,37%; N 8,65%.
    EXEMPLO 6
    N-/(2,6-Dicloropentil) -metileno7~l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Suspendeu-se 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (3,23 gramas) em 400 ml de tolueno a que se adicio naram sucessivamente morfolina (2,8 gramas) e 2,6-diclorobenzaldeído (3,5 gramas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo du rante a noite e depois juntou-se uma quantidade adicional de 1,7 gramas de aldeído. Continuou-se o aquecimento a refluxo durante mais dezasseis (16) horas e, em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cromatografia rápida (CHgClg e, em seguida, 20% de EtAOc/CHgClg). Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se em benzenq/hexano, para se obterem 2,18 gramas de produto analiticamente puro, com o pon to de fusão de 200 - 2029 C.
    Análise:
    Calculada para C2OH16C^2N2 : C 67,61%; H 4,54%; N 7,89% Determinada : C 67,47%; H4,47%; N 7,73¾.
    EXEMPLO 7
    N-/Í 4-Metoxifenil) -metileno7-l, 2,3,4-tetra-hidro-9-acridinainina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) durante a noite no seio de 40C ml de tolueno contendo 3,5 gramas de morfolina e 3,4 gramas de
    4-metoxi-benzaldeído. No fim deste tempo, juntou-se mais 1,7 gra mas de aldeído e continuou-se o aquecimento durante mais seis (6) horas. Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional e purJL ficou-se por cromatografia rápida (CH^C^, em seguida, 10% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fraeções que continham o produ to e recristalizou-se em benzeno/pentano para se obterem 3,37 gramas de material analiticamente puro, com o ponto de fusão de 160 - 1629 C.
    Análise:
    Calculada para C21H20N2° Determinada :
    C 79,72%; H 6,37%; N 8,85% C 79,78%; H 6,43%; N 8,82%.
    EXEMPLO 8
    N-/Í4-Trifluormetil-fenil)-metileno7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) durante vinte e quatro (24) horas em 400 ml de tolueno que continha morfolina (3,50 gramas) e 4-trifluormetil-benzaldeído (4,35 gramas). Então, juntou-se uma quantidade adicional de 2,0 gramas de aldeído e continuou-se o aquecimento a refluxo mais dezasseis (16) horas. No fim deste intervalo de tempo, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se o resíduo por cromatografia rápida (CH2C12, e, em seguida 20% de EtOAc/CH2Cl2). Concentraram-se as fraeções que continham o produto e recristalizou-se em benzeno/pentano para se obterem
  3. 3,46 gramas de produto analiticamente puro, com o ponto de fusão de 203 - 2059 C.
    Análise:
    • Calculada para C2iHi7F3N2 : C H 4,84%; N 7,90% _ i -í
    Determinada : C 71,57%; H 4,88%; N 7,94%.
    EXEMPLO 9
    Scmifumarato de 9-amino-N-/'(2-hidroxifenil) -metileno7-i, 2,3,4-tetra-hidro-acridina
    Aqueceu-se a refluxo uma mistura de tacrina (4,1 gramas), aldeído salicilico (3,3 ml) e morfolina (3,6 ml) no seio de 200 ml de tolueno com remoção da água durante duas (2) horas. Eliminaram-se os dissolventes e fez-se passar o composto através de uma coluna de florisil (DMC) para se obterem 2,7 gramas de sólido amarelo, com o ponto de fusão igual a 173 - 1839 C.
    Preparou-se o sal de adição de ãcido fumãrico no seio de isopropanol e recristalizou-se em éter isopropílico/metanol para se obterem 1,2 gramas de pó amarelo com o ponto de fusão igual a 217 - 2199 C.
    Analise:
    Calculada para C2oHi8N2·0'5 C4H4O4:
    C 73,31%; H 5,59%; N 7,77% Determinada C 73,03%; H 5,77%; N 7,76%.
    EXEMPLO 10
    N-/7 4-Nitrofenil)-metilenoZ-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno contendo morfolina (3,5 gramas) e 4-nitrobenzaldeído (3,78 gramas) . Depois de quarenta e oito (48) horas, juntou-se uma quanti dade adicional de 3,78 gramas de aldeído e continuou-se a aquece a refluxo durante mais vinte e quatro (24) horas. No fim deste tempo, concentrou-se a mistura reaccional e purificou-se por cro matografia rápida. Concentraram-se as fracções que continham o produto e recristalizou-se em CH2Cl2/pentano para se obterem 3,3( gramas de produto com o ponto de fusão igual a 237 - 2389 C.
    Análise:
    Calculada para c2oH;l7N302: C 72,49%; H 5,17%; N 12,68% Determinada : C 72,60%; H 5,12%; N 12,44%.
    EXEMPLO 11
    Ν-/~( 4-Cianof enil) -metileno/-!, 2,3,4-tetra-hidro-9-a'cridinam'ina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (3,2 gramas) no seio de 300 ml de tolueno contendo morfolina (2,8 gramas) e 4-cianobenzaldeído (2,60 gramas) . Depois de vinte e quatro (24) horas, concentrou-se a mistu ra reaccional e purificou-se por cromatografia rápida. Concentra ram-se as fracções que continham o produto e recristalizaram-se
    em CH^C^/pentano, para se obterem 2,30 gramas de produto, com o ponto de fusão igual a 204 - 2059 C. Análise: Calculada para • • C 81,00%; H 5,50%; N 13,49% Determinada • • C 81,00%; H 5,48%; N 13,53%. EXEMPLO 12
    N-/(1-Naftil) -metileno/-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina
    Aqueceu-se a refluxo 1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (4,0 gramas) no seio de 400 ml de tolueno que continham 3,5 gramas de morfolina e 3,10 gramas de 1-naftaldeído. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante duas (2) noites e, em seguida, concentrou-se e purificou-se por croma tografia (20% de EtOAc/CH2Cl2) para se obterem 2,30 gramas de produto analiticamente puro apos cristalização em benzeno/pentano, ponto de fusão 229 - 2319 C.
    Análise:
    Calculada para C24H20N2 : C θ5,70%; H 6,00%; N 8,30%
    Determinada : C 85,59%; H 5,88%; N 8,35%.
    1 s
    REIVINDICAÇÕES
    1- Processo para a preparaçao de N-(alquilideno substituído)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinaminas de fórmula (I) na qual
    N ê 1 - 4;
    R^ ê hidrogénio, alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, naftilo, furilo, tienilo, piridinilo ou pirrolilo;
    X ê hidrogénio, alquilo inferior, ciclo-alquilo, alcóxi inferior, halogêneo, hidroxi, nitro, trifluormetilo, formilo, alqui lo inferior-carbonilo, aril-carbonilo, -SH, alquiltio inferior, -NHCORg ou -NRgR^, em que Rg θ hidrogénio ou alquilo infe rior e Rg e R4 são, independentemente um do outro, hidrogénio alquilo inferior ou ciclo-alquilo; ou os seus estêreo-isõmeros õpticos ou geométricos ou sais de adição de acido farmaceuticamente aceitáveis;
    caracterizado pelo facto de fazer-se reagir um composto de fórmu la (II) na qual,
    X e n são como se definiu acima, com um aldeido de fórmula
    R^CHO na qual R^ ê como se definiu acima.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de n ser 2.
    Processo de acordo com a reivindicação 2, caracterizado pelo facto de R^ ser arilo.
    Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado pelo facto de X ser hidrogénio, alquilo inferior ou trifluormetilo.
    Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina ou um seu sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável.
    - 6- 1 7 í Processo de acordo com a reivindicai 'ção 1, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter [ 9-amino-N-/( 2-hidroxi-f enil) -metileno/-1 t2,3,4-tetra-hidro-acri! dina ou um seu sal de adição d e ãcido farmaceuticamente aceitáveí
    - 7Processo para a preparaçao de uma composição farmacêutica para o tratamento d e perturbações da memória, caracterizado pelo facto de se incorporar uma quantidade eficaz de um composto de fórmula I, quando preparado de acordo com o processo da reivindicação 1 nas substâncias veiculares e/αι auxilares farmaceuticamente aceitáveis.
    A requerente declara que os primeiros pedidos desta patente foram apresentados nos Estados Unidos da America em 8 de Setembro de 1987 e em 25 de Julho de 1988, sob os números de série 093,935 e 223,846, respectivamente.
    1 r _
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