UA55436C2 - Нова форма s-омепразолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та використання у виробництві лікувального засобу - Google Patents
Нова форма s-омепразолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та використання у виробництві лікувального засобу Download PDFInfo
- Publication number
- UA55436C2 UA55436C2 UA99073869A UA99073869A UA55436C2 UA 55436 C2 UA55436 C2 UA 55436C2 UA 99073869 A UA99073869 A UA 99073869A UA 99073869 A UA99073869 A UA 99073869A UA 55436 C2 UA55436 C2 UA 55436C2
- Authority
- UA
- Ukraine
- Prior art keywords
- omeprazole
- neutral
- differs
- solution
- organic solvent
- Prior art date
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title description 3
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims abstract description 119
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 71
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 29
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 68
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 20
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 17
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 14
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 9
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 4
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 claims description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 10
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 22
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 15
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 7
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 7
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M Ilexoside XXIX Chemical compound C[C@@H]1CC[C@@]2(CC[C@@]3(C(=CC[C@H]4[C@]3(CC[C@@H]5[C@@]4(CC[C@@H](C5(C)C)OS(=O)(=O)[O-])C)C)[C@@H]2[C@]1(C)O)C)C(=O)O[C@H]6[C@@H]([C@H]([C@@H]([C@H](O6)CO)O)O)O.[Na+] DGAQECJNVWCQMB-PUAWFVPOSA-M 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 229910052708 sodium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- 101150004367 Il4i1 gene Proteins 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 201000008629 Zollinger-Ellison syndrome Diseases 0.000 description 1
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 1
- 208000015419 gastrin-producing neuroendocrine tumor Diseases 0.000 description 1
- 238000003384 imaging method Methods 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000013557 residual solvent Substances 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 239000003799 water insoluble solvent Substances 0.000 description 1
- 239000003021 water soluble solvent Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Згідно з винаходом запропоновано S-омепразол у нейтральній формі, який відрізняється тим, що частково знаходиться у кристалічному стані, спосіб його виготовлення, використання його у терапії та виробництві лікувальних засобів, а також фармацевтичну композицію, що його містить.
Description
Згідно з винаходом запропоновано нейтральну форму 5-енантіомеру омепразолу, який є 5-5-метокси-2-
І(4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метилі|сульфініл|-1Н-бензімідазолом у новій фізичній формі, конкретнішій в твердому стані що щонайменше є частково кристалічною, спосіб виготовлення такої форми та фармацевтичну композицію, що її містить.
Б5-метокси-2-((4-метокси-3,5-диметил-2-піридиніл)метил|сульфініл|-1Н-бензімідазол, що має загальну назву омепразол, та його терапевтичне прийнятні солі описано в ЕР 5129. Конкретні лужні солі його розкрито в
ЕР 124495. Омепразол ефективний як інгібітор секреції шлункової кислоти і корисний як антивиразковий засіб.
У ширшому розумінні омепразол можна використовувати для попередження та лікування захворювань ссавців, особливо людини, що пов'язані зі шлунковою кислотою.
Омепразол - сульфоксид і хіральна сполука, в якій атом сульфуру утворює стерео-центр. Тому омепразол є рацемічною сумішшю двох одиничних енантіомерів - В- та 5-омепразолу. Конфігурацію енантіомерів омепразолу визначено рентгенографією М-алкілованого похідного (жї)-енантіомеру у нейтральній формі. Було знайдено, що (ї)-енантіомер у нейтральній формі та (-)-енантіомер у нейтральній формі мають В- та 5- конфігурацію, відповідно. Умови виміру оптичного обертання кожного з енантіомерів описано в УУО 94/27988.
У УМО 92/08716 розкрито омепразол як аморфну тверду сполуку у прикладі 6. Різні солі окремих енантіомерів описано в УМО 94/27988, де розкрито виготовлення нейтральної форми 5-енантіомеру омепразолу, наприклад, у прикладі 10. Однак, його отримали у формі сиропу чи масла, що непридатне для фармацевтичного використання, внаслідок труднощів роботи з маслом та введення його у тверді фармацевтичні композиції, особливо в умовах виробництва.
Згідно з винаходом запропоновано нейтральну форму 5-енантіомеру омепразолу, тобто не як сіль, для якої характерний твердий стан омепразолу.
Нейтральний 5-омепразол згідно з винаходом має переваги, оскільки стабільніший, зручніший при обробці та зберіганні. Його також легше охарактеризовувати, оскільки він знаходиться у краще визначеному стані, що полегшує очистку та синтез у виробництві.
З-омепразол згідно з винаходом може звичайно бути аморфним, частково або практично повністю кристалічним. Краще, коли він у формі А, що є кристалічною, або у формі Б, що є менш кристалічною.
Ффіг.1 показує картину рентгенодифракції від порошку нейтрального 5-омепразолу у формі А. фіг.2 показує картину рентгенодифракції від порошку нейтрального 5-омепразолу у формі Б.
Для форм а та Б 5-омепразолу у нейтральній формі характерні параметри рентгенодифракції від порошку - кути 28, а-параметри та відносні інтенсивності, що наведені в таблиці 1
Таблиця 1
Форма А Форма Б кут"29 а-відстань о! (А) відносн. інтенс. кут"29 д- відстань о! (А) відносн. інтенс 5,78 15,29 дуже сильна 5,65 15,64 сильна 9,50 9,30 слабка 9,7 9,23 середня 9,99 8,85 слабка 13,75 6,44 середня 11,54 7,66 слабка 15,75 5,62 середня 12,54 7,05 слабка 16,47 5,38 середня 16,27 5,44 сильна 19,36 4,58 слабка 17,09 5,19 сильна 21,94 4,05 слабка 18,18 4,88 слабка 24,69 3,60 слабка 18,95 4,68 сильна 25,28 3,52 слабка 20,90 4,25 середня 27,33 3,26 слабка 21,57 4,12 середня 29,75 3,00 дуже слабка 22,23 3,99 середня 23,17 3,84 слабка 25,22 3,53 дуже слабка 25,90 3,44 слабка 26,45 3,37 слабка . 27,70 322 дуже слабка 29,66 3,01 дуже слабка
Конкретніше, нейтральний б-омепразол у формі А характеризується даною на фіг.1 картиною рентгенодифракції від порошку, а нейтральний 5-омепразол у формі Б характеризується даною на фіг.2 картиною рентгенодифракції від порошку. Картини рентгенодифракції від порошку було отримано за геометрією Брегга-Бретано. Оскільки форма Б менш кристалічна і також має піки на її порошковій дифрактограмі, що споріднені з піками на дифрактограмі форми Б, неясно, чи то є різні кристалічні форми.
Рентгенодифракційний аналіз провели стандартним способом, що можна знайти у КіїаідогоазкКн А.І. (1973)
МоїІесшаг Стувіаїє апа Моїіесшев5, Асадетіс Ргев5, Мем/ Мок; ІГопдоп; Випп С.М. (1948) Спетісаї!
СтузіаПодгарну, Сіагедоп Ргевв, І опдоп; або Кіцд Н.Р. апа АІехапаег ГІ, (1974) Х-Вау Оійтасіоп Ргоседигев, допп
УМієу апа бопв, Мем/ Хогк.
Виробка 5-омепразолу відповідає тому, що він практично очищений від А-омепразолу, переважно з енантіомерним надлишком 90595, а краще - 9595 е.н.
Згідно з наступним аспектом винаходу запропоновано спосіб виготовлення нейтрального 5-омепразолу у твердому стані, який включає: (а) випарювання розчину нейтрального 5-омепразолу у одному чи більше органічних розчинниках до висококонцентрованого стану, додавання іншого розчинника до ви-сококонцентрованого розчину та подальше випарювання, поки не утвориться твердий аморфний 5-омепразол; або
(б) кристалізація з розчину нейтрального 5-омепразолу у одному чи більше органічних розчинниках та, як варіант, воді; або (в) осадження з розчину лужної солі 5-омепразолу у воді та, як варіант, одному чи більше органічних розчинниках, придатною кислотою.
Спосіб (а) можна визначити в наступному аспекті. Висококонцентрований розчин, отриманий згідно зі способом (а), не можна так концентрувати, щоб не було змоги здійснити другу половину способу. Після першого випарювання додаткову кількість наступного розчиннику можна, як варіант, додати і залишковий розчинник випарюють, поки не можна буде більше видаляти його. Цей наступний розчинник, в якому нейтральний 5-омепразол розчинний, але не дуже, а краще він є антирозчинником, залишається переважно єдиним. Повторне випарювання допомагає позбавитися залишків початкового розчиннику, який інакше заважає утворенню твердої речовини. Утворений аморфний осад, як варіант, сушать, наприклад, під зниженим тиском.
Зокрема, спосіб (а) можна здійснити розчиненням водорозчинної солі 5-омепразолу, використовуючи переважно сіль лужного металу (наприклад калію чи краще натрію) у воді та екстрагуванням нейтрального 5- омепразолу у нерозчинний у воді розчинник або суміш таких розчинників (наприклад, метиленхлорид або толуол, краще метиленхлорид), знижуючи рН у водній фазі, наприклад, від приблизно 11 переважно до рнт7- (наприклад до рн7-8) водорозчинною кислотою (наприклад водним НСІ або водною оцтовою кислотою, краще розбавленою оцтовою кислотою). Органічну фазу з вмістом нейтральної форми 5-омепразолу можна відокремити від водної і випарювати розчинник, поки не утвориться висококонцентрований розчин, залишаючи переважно 1-2мл розчиннику на г 5-омепразолу. Першу порцію наступного розчиннику, наприклад, ізооктану або н-гептану додають у кількості, наприклад, 5-10мл розчиннику на г 5-омепразолу. З утвореної суміші ще випарюють розчинник, поки не почне утворюватися твердий аморфний 5-омепразол. Можна додати подальшу порцію наступного розчиннику, наприклад, 5-10мл розчиннику на г 5-омепразолу, та випарювати, поки можна ще видаляти його. . Утворений аморфний осад можна, як варіант, сушити, наприклад, під зниженим тиском.
Спосіб (б) можна визначити в наступному аспекті. Розчин нейтрального 5-омепразолу для використання згідно зі способом (б) можна виготовити (ї) розчиненням вже виділеного нейтрального 5-омепразолу, наприклад, способом (а), або (ії) в результаті проведення попередньої операції, в якій розчиняють нейтральний 5-омепразол, 7" утворений хімічною реакцією, або (іїї) екстрагуванням.
Кристалізацію у способі (б) можна викликати зменшенням розчинності 5-омепразолу, наприклад, охолодженням суміші, випарюванням якогось з розчинників, або змішуванням з, наприклад, осаджуючим розчинником чи антирозчинником. Кристалізація може починатися спонтанно, але краще додавати затравку потрібної форми нейтрального 5-омепразолу. Краще додавати затравку 5-омепразолу форми А.
Придатними розчинниками, в яких нейтральний 5-омепразол не дуже розчинний, і які переважно використовують для виготовлення розчинів, застосованих у способі (б), розчиненням нейтрального 5- омепразолу, є, наприклад, етилацетат, ізобутанол, ізопропанол, метилізобутилкетон, ацетон та ацетонітрил.
Кращими є етилацетат та ацетоніт-рил, найкращим - етилацетат. Переважно, кількість органічного розчиннику - 4-10мл/г 5-омепразолу.
Придатними розчинниками, в яких нейтральний 5-омепразол добре розчинний, і які придатні для використання коли розчин, у способі (б) є реакційним, або отриманим екстракцією, є, наприклад, метиленхлорид та толуол. Оскільки нейтральний 5-омепразол добре розчинний в цих розчинниках для індукування кристалізації, можливо, потрібно використовувати антирозчинник.
Придатними антирозчинниками є, наприклад, ізооктан, етилацетат та ацетонітрил, краще - ізооктан та етилацетат. Краще індукувати кристалізацію додаванням затравочних кристалів, зокрема, форми А.
Спосіб (в) можна визначити як описано нижче. Спосіб (в) згідно з винаходом переважно здійснюють розчиненням водорозчинної солі 5-омепразолу у воді або суміші води та органічного розчиннику, а кристалізацію викликають додаванням кислоти до значення рнН у кінцевому розчині, яке достатньо високе, щоб не викликати розкладання продукту. Органічними розчинниками переважно є такі водорозчинні розчинники, як наприклад, ацетон, ацетонітрил або нижчий спирт. Кислотами можуть бути, наприклад, НСІ або оцтова, краще водна оцтова кислота. рН у кінцевому розчині може бути, наприклад 7-10, краще - 7-8.
Вихідними продуктами згідно зі способом (в) є переважно водорозчинні солі 5-омепразолу, наприклад, з лужними металами, особливо натрієві. Отриманий осад нейтрального 5-омепразолу звичайно є частково кристалічним твердим продуктом, зокрема, у формі Б.
Випарювання розчину звичайно проводять під вакуумом, використовуючи, наприклад тиск 10-20мбар.
Змішування, наприклад, струшування, переважно проводять при кристалізації яку продовжують протягом часу, достатнього для повної, наскільки можливо, кристалізації, наприклад, 1-15 годин.
При кристалізації нейтрального 5-омепразолу згідно зі способами (б) та (в) кристали можна виділити з розчину, наприклад, фільтруванням або центрифугуванням, з наступною промивкою промивною рідиною, переважно сумішшю розчинників, в яких певна форма нейтрального 5-омепразолу дуже погано розчинна, наприклад, антирозчинником.
Краще співвідношення промивної рідини та продукту - 1:1-5:1 за масою. Виділені кристали нейтрального 5-омепразолу сушать, переважно, в умовах, які попереджають його розкладання, наприклад, при 30-402С, переважно при зниженому тиску, наприклад, 10-20мбар, протягом, наприклад, 10-48 годин.
Нейтральний 5-омепразол згідно з винаходом діє як інгібітор секреції шлункової кислоти і корисний як антивиразковий засіб. У ширшому розумінні омепразол можна використовувати для попередження та лікування захворювань ссавців, особливо людини, що пов'язані зі шлунковою кислотою, включаючи стравохідний рефлюкс, гастрит, дуоденіт, виразки шлунку та дванадцятипалої кишки. Крім того, його можна використовувати для лікування інших шлунково-кишкових розладів, при яких бажано інгібування шлункової кислоти, наприклад, при лікуванні пацієнтів нестероїдними антизапальними засобами, при лікуванні пацієнтів з невиразковою диспепсією, хворих з симптомами шлунково-стравохідного рефлюксу, а також пацієнтів з гастриномою. Нейтральний 5-омепразол згідно з винаходом можна також використовувати для пацієнтів при інтенсивній медичній допомозі, гострій вищій шлунково-кишковій кровотечі, до та після операції для попередження аспірації шлункової кислоти та для попередження і лікування стресового утворення виразки.
Крім того, нейтральний 5-омепразол може бути корисним при лікуванні псоріазу, а також інфекції Неїїсобрасієг та пов'язаних з нею хвороб.
Можна застосовувати усі придатні шляхи вживання для забезпечення пацієнта ефективною дозою нейтрального 5-омепразолу згідно з винаходом, наприклад, пероральний, парентеральний і таке інше.
Дозовані форми включають капсули, таблетки, дисперсії, суспензії і таке інше.
Згідно з винаходом крім того запропоновано фармацевтичну композицію, що містить як активний інгредієнт нейтральний 5-омепразол згідно з винаходом у поєднанні з фармацевтичне прийнятними носіями, розріджувачами чи наповнювачами та, за необхідністю, іншими терапевтичними інгредієнтами. Композиції з іншими терапевтичними інгредієнтами особливо корисні при лікуванні інфекції Неїїсорасієг. Згідно з винаходом крім того запропоновано нейтральний 5-омепразол для використання у виробництві лікувальних засобів для лікування пов'язаних зі шлунковою кислотою станів та спосіб лікування таких станів, який включаю вживання страждаючою від такого стану особою ефективної кількості нейтрального 5-омепразолу згідно з винаходом.
Композиції згідно з винаходом включають придатні для перорального та парентерального вживання, кращим є пероральне. Композиції зручно представляти в одиничних дозованих формах. А виготовляти відомими фахівцям-фармацевтам способами як таблетки, капсули та набір одиничних таблеток.
Найпридатніший шлях вживання, а також величина терапевтичної дози нейтрального 5-омепразолу згідно з винаходом у всіх випадках залежатиме від природи та суворості лікуємої хвороби. Доза та частота прийому також змінюються в залежності від віку, маси тіла, а також чутливості конкретного пацієнта. Для пацієнтів з синдромом Золлінгера-Еллісона необхідними можуть бути дози, що вищі, ніж для пересічного пацієнта. Дітям та пацієнтам з захворюванням печінки корисніші дози, що нижчі за середні. Отже, в деяких умовах необхідно використовувати дози поза представленими нижче межами. Такі вищі чи нижчі дози залишаються в рамках винаходу.
Звичайно, придатні пероральні дозовані форми можуть містити дози 10-8Омг загальної добової дози, яку вживають одиничною дозою або поділеною на кілька доз. Кращі загальні добові дози - 20-6Омг, найкращі - 20- дОмг.
Нейтральний 5-омепразол згідно з винаходом як активний інгредієнт можна комбінувати у тісній суміші з фармацевтичним носієм звичайними способами, що описані для пероральної композиції описані в. МО 96/01623 та ЕР 247983, що надані як посилання.
Винахід ілюстровано прикладами, що не обмежують рамок винаходу. Кращий спосіб реалізації винаходу відповідає одному з прикладів, що дають 5-омепразол форми А.
Приклад 1
Зг натрієвої солі 5-омепразолу розчинили у 80 мл води при кімнатній температурі, додали 8Омл метиленхлориду і екстрагували продукт в органічну фазу додаванням 4,дмл розбавленої (2595 за об'ємом) оцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 5 хвилин і дали двом фазам відокремитися. Органічну фазу відділяли і завантажували у круглодонну колбу. Метиленхлорид випарювали під вакуумом до концентрації розчину приблизно їмл метиленхлориду на 1г 5-омепразолу. Додавали 40мл ізооктану і знов випарювали розчинник майже досуха, отримавши аморфну речовину. Додавали ще 20мл ізооктану і концентрували дисперсію випарюванням. Твердий матеріал сушили у шафі при 30"С під зниженим тиском протягом ночі, одержавши 6,5г аморфного нейтрального 5-омепразолу.
Приклади 2-7 інклюзивне ілюструють виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми А перекристалізацією аморфного продукту з прикладу 1.
Приклад 2 0,5г аморфного нейтрального 5-омепразолу розчинили у 2г етилацетату при кімнатній температурі і на ніч розміщали розчин у холодильнику при -20"С. Суспензію спонтанно утворених кристалів використовували як затравку в деяких наступних прикладах.
Приклад З 2г аморфного нейтрального 5-омепразолу розчинили у 20мл етилацетату при кімнатній температурі, додали як затравку отримані в прикладі 2 кристали і дали кристалізуватися протягом ночі. Отримані кристали двічі по 2мл промивали етилацетатом та сушили на повітрі при 20"С, одержавши 1,3г нейтрального 5- омепразолу форми А.
Приклад 4 0,5г аморфного нейтрального 5-омепразолу розчинили у 2мл метиленхлориду, додали 4мл ізооктану і як затравку додали невелику кількість нейтрального 5-омепразолу форми А. Через 4 доби утворилися кристали, які відфільтрували, промили 1мл ізооктану і сушили при кімнатній температурі:
Приклад 5 5,0г аморфного нейтрального 5-омепразолу розчинили у 40мл етилацетату при кімнатній температурі, додали 0,5мл води і як затравку додали невелику кількість нейтрального 5-омепразолу форми А та охолодили до 0"С і дали кристалізуватися протягом ночі при 0"С. Отримані кристали відфільтровували, тричі по 5мл промивали етилацетатом та сушили при 40"С під зниженим тиском, одержавши 3,4г нейтрального 5- омепразолу форми А.
Приклад 6
Зг аморфного нейтрального 5-омепразолу розчинили у Умл толуолу при кімнатній температурі, додали 20мл етилацетату і як затравку додали невелику кількість нейтрального 5-омепразолу форми А та дали кристалізуватися при кімнатній температурі протягом приблизно півгодини. Ще додали 9мл етилацетату та дали кристалізуватися протягом ночі, далі суспензію охолодили до 0"С і дали кристалізуватися протягом 20 годин. Отримані кристали відфільтровували, двічі по 5мл промивали ізооктаном та сушили при 40"С під зниженим тиском, одержавши 2,0г нейтрального 5-омепразолу форми А.
Приклад 7
Виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми А екстрагуванням розчину у метиленхлорид. 20г натрієвої солі 5-омепразолу розчинили у 200мл води при кімнатній температурі, додали 2000мл метиленхлориду, двофазну суміш збовтували і додавали 12,5мл розбавленої (2595 за об'ємом) оцтової кислоти. Суміш перемішували протягом 15 хвилин і дали двом фазам відокремитися. Метиленхлоридний розчин завантажували у круглодонну колбу і випарювали розчинник до концентрації розчину приблизно 4мл метиленхлориду на ї1г 5-омепразолу. 18,9г цього розчину з вмістом Зг 5-омепразолу завантажували у круглодонну колбу і додавали 5Омл ацетонітрилу, а потім затравку нейтрального 5-омепразолу форми А і залишали на ніч. Метиленхлорид випарювали, поки не залишалося 22,5мл розчиннику і розчину дали кристалізуватися при кімнатній температурі протягом ночі. Додали 15мл етилацетату і профільтрували суміш.
Кристали тричі по Змл промивали етилацетатом та сушили при 40"С під зниженим тиском, одержавши 1,0г нейтрального 5-омепразолу форми А.
Приклад 8
Виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми А кристалізацією з розчину 5-омепразолу.
Реакційну суміш з вмістом 1,9г 5-омепразолу у толуолі концентрували випарюванням до концентрації 0,717/л толуолу і додавалиіб мл етилацетату. До розчину при кімнатній температурі додавали затравку 0,2г нейтрального 5-омепразолу форми А та охолоджували до 0"С і розчину дали кристалізуватися при 0" протягом ночі. . Отримані кристали відфільтровували, двічі по 4мл промивали етилацетатом та сушили при 30"С під зниженим тиском, одержавши 0,89г нейтрального 5-омепразолу форми А.
Приклад 9
Виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми А перекристалізацією. 5,0г частково кристалічного 5-омепразолу форми А розчиняли у 258мл етилацетату при 402С, охолоджували до кімнатної температури та повільно випарювали етилацетат під вакуумом до 4Змл залишкового етилацетату. До концентрованого розчину при кімнатній температурі додавали затравку нейтрального 5-омепразолу форми А та охолоджували суспензію до 0"С на 5 годин, потім додавали 6,7мл етилацетату і профільтровували суспензію. Кристали ресуспендували у 20мл етилацетату, розчинник відфільтровували та сушили кристали при 257"С під зниженим тиском, одержавши 2,9г нейтрального 5- омепразолу форми А.
Приклад 10
Виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми Б реакційною кристалізацією з суміші (8:2 за об'ємом) вода/ацетон. 2г натрієвої солі 5-омепразолу розчинили у суміші 1бмл води та 4мл ацетону і повільно додали 0,45мл розбавленої (2595 за об'ємом) оцтової кислоти досягнувши величини рН1О0. Суміш залишили на ніч при кімнатній температурі, відфільтрували кристали і тричі по 5мл промили водою та сушили при 40"С під зниженим тиском, одержавши 0,9г нейтрального 5-омепразолу форми Б.
Приклад 1.1
Виготовлення нейтрального 5-омепразолу форми Б реакційною кристалізацією з суміші (9:1 за об'ємом) вода/ацетон. 5,2г натрієвої солі 5-омепразолу розчинили у 46,9мл води та додали 5,2мл ацетону і при енергійному перемішуванні повільно додали З3,2мл розбавленої (25905 за об'ємом) оцтової кислоти. Кристалізація почалася, коли величина рН сягнула 10. Наприкінці додавання рН був 7. Через З години кристали відфільтрували і тричі по 5мл промили водою та сушили при 40"С під зниженим тиском, одержавши 4,4г нейтрального 5-омепразолу форми Б.
Підрахунок) ТЙ-ШБЄШВШЗ80ШЦЧУЙ МИ 2 6 6 6 Ж 6 2 ( - 6 -62 Х 8 -- - (5 5 -3 53-56 ЩМ. 5 0 КЄ 25й ше і 200 1 ! 156 юб
І НІ ши
Ї ИЙ ж | І ! й
КМ ПА М яАкю - й щі ния ту дій І їй І І І я йо пра тт сет т--- . н Й й ю 22 зо І2ті «о
Фіг1
Ї Підрахунок | п ши - 106 Щ , во ; . І во 1 ї Е Й 46 | яки ЯКА НИ |,
ШИЯ Я ті. І»;
І ЩЕ в АЛАК,
Я Я ще і Оті Н З зе я ДИТ ЧИ Иван ять со не пли ли жили лилили ВЕЛИ ли и зи я о ю х тат стр 7 зо 1277 20
Фіг.2
Claims (18)
1. 5-омепразол у нейтральній формі, який відрізняється тим, що частково знаходиться у кристалічному стані.
2. 5-омепразол за п.1, який відрізняється тим, що в цілому знаходиться у кристалічному стані.
3. 5-омепразол за пп.1 чи 2, який відрізняється тим, що знаходиться у формі А.
4. 5-омепразол за пп.1 чи 2, який відрізняється тим, що знаходиться у формі Б.
5. Спосіб одержання 5-омепразолу за будь-яким з пп.1-4, який відрізняється тим, що проводять кристалізацію з розчину нейтрального 5-омепразолу у одному чи більше органічних розчинниках та, як варіант, воді.
6. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального 5-омепразолу одержують розчиненням виділеного 5-омепразолу в органічному(их) розчиннику(ах).
7. Спосіб за п.5, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують етилацетат чи ацетонітрил.
8. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального 5-омепразолу одержують з розчину, утвореного в хімічній реакції 5-омепразолу в органічному розчиннику.
9. Спосіб за п. 5, який відрізняється тим, що розчин нейтрального 5-омепразолу одержують з екстракційної фази з вмістом 5-омепразолу в органічному розчиннику.
10. Спосіб за пп. 8 чи 9, який відрізняється тим, що як органічний розчинник використовують метиленхлорид чи толуол.
11. Спосіб за п. 10, який відрізняється тим, що додатково включає додавання такого антирозчинника, як етилацетат чи ізооктан.
12. Спосіб одержання 5-омепразолу за будь-яким з пп. 1-4, який включає осадження придатною кислотою з розчину лужної солі 5-омепразолу у воді та, як варіант, одному чи більше органічних розчинниках.
13. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що лужну сіль 5-омепразолу розчиняють у суміші води та органічного розчинника.
14. Спосіб за п. 12, який відрізняється тим, що кислоту додають до досягнення величини рН 7-10 у кінцевому розчині.
15. 5-омепразол за будь-яким з пп. 1-4 для використання у терапії.
16. Фармацевтична композиція, що включає як активний інгредієнт 5-омепразол за будь-яким з пп. 1-4 у поєднанні з фармацевтично прийнятним носієм та, за необхідністю, іншими терапевтичними інгредієнтами.
17. 5-омепразол за будь-яким з пп. 1-4, який використовують у виробництві лікувального засобу для лікування пов'язаного зі шлунковою кислотою стану.
18. Спосіб лікування пов'язаного зі шлунковою кислотою стану, який відрізняється тим, що вводять особі, яка страждає від вказаного стану, терапевтично ефективну кількість 5-омепразолу за будь-яким з пп. 1-4.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
| PCT/SE1997/002125 WO1998028294A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | A novel compound form |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| UA55436C2 true UA55436C2 (uk) | 2003-04-15 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| UA99073869A UA55436C2 (uk) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Нова форма s-омепразолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та використання у виробництві лікувального засобу |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (uk) |
| EP (1) | EP0946547B1 (uk) |
| JP (1) | JP4402174B2 (uk) |
| KR (1) | KR20000069595A (uk) |
| CN (1) | CN1109684C (uk) |
| AR (1) | AR010361A1 (uk) |
| AT (1) | ATE236898T1 (uk) |
| AU (1) | AU730129B2 (uk) |
| BR (1) | BR9714059A (uk) |
| CA (1) | CA2274076C (uk) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (uk) |
| DE (1) | DE69720774T2 (uk) |
| DK (1) | DK0946547T3 (uk) |
| EE (1) | EE03923B1 (uk) |
| EG (1) | EG24414A (uk) |
| ES (1) | ES2194231T3 (uk) |
| HK (1) | HK1022909A1 (uk) |
| HU (1) | HU227589B1 (uk) |
| ID (1) | ID21850A (uk) |
| IL (1) | IL130450A0 (uk) |
| IS (1) | IS1981B (uk) |
| MY (1) | MY117032A (uk) |
| NO (1) | NO317191B1 (uk) |
| NZ (1) | NZ336024A (uk) |
| PL (1) | PL190377B1 (uk) |
| PT (1) | PT946547E (uk) |
| RS (1) | RS49685B (uk) |
| RU (1) | RU2184734C2 (uk) |
| SA (1) | SA97180739B1 (uk) |
| SE (1) | SE510666C2 (uk) |
| SI (1) | SI0946547T1 (uk) |
| SK (1) | SK285151B6 (uk) |
| TR (1) | TR199901410T2 (uk) |
| TW (1) | TW538039B (uk) |
| UA (1) | UA55436C2 (uk) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (uk) |
| ZA (1) | ZA9711046B (uk) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI275587B (en) | 1999-06-17 | 2007-03-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| ES2293988T3 (es) * | 2000-05-15 | 2008-04-01 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procedimiento para producir un cristal. |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| EP2260837A1 (en) | 2001-06-01 | 2010-12-15 | Pozen, Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| CA2491118A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| EP1515963B1 (en) | 2002-06-27 | 2007-02-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| WO2004037253A1 (en) * | 2002-10-22 | 2004-05-06 | Ranbaxy Laboratories Limited | Amorphous form of esomeprazole salts |
| WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
| CN1777598A (zh) * | 2003-02-28 | 2006-05-24 | 兰贝克赛实验室有限公司 | S－奥美拉唑的多晶型物 |
| KR100714375B1 (ko) | 2003-03-24 | 2007-05-02 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스의 제조방법 |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) * | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| JP5563735B2 (ja) | 2004-06-16 | 2014-07-30 | タケダ ファーマシューティカルズ ユー．エス．エー． インコーポレイティド | Ｐｐｉ多回剤形 |
| EP1765806A1 (en) * | 2004-06-24 | 2007-03-28 | AstraZeneca AB | New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| EP1885711A1 (en) * | 2005-05-06 | 2008-02-13 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| EP1907375B1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-07-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| US20090082572A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-26 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| CA2631919A1 (en) * | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| AU2006331373B2 (en) | 2005-12-28 | 2011-06-02 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (S)-enantiomer of omeprazole |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| EP2195309A4 (en) * | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
| ES2638463T3 (es) | 2008-03-10 | 2017-10-20 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Cristal de compuesto de bencimidazol |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| EA201100313A1 (ru) | 2008-09-09 | 2011-10-31 | Астразенека Аб | Способ доставки фармацевтической композиции пациенту, нуждающемуся в этом |
| CA2764963C (en) | 2009-06-25 | 2016-11-01 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an nsaid-associated ulcer |
| EP2510089B1 (en) | 2009-12-08 | 2015-10-21 | Codexis, Inc. | Synthesis of prazole compounds |
| WO2012078800A2 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| EP1078628B1 (en) * | 1994-07-08 | 2008-11-19 | AstraZeneca AB | Multiple unit tableted dosage form |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko active Search and Examination
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101986A patent/HK1022909A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| UA55436C2 (uk) | Нова форма s-омепразолу, спосіб його одержання, фармацевтична композиція та використання у виробництві лікувального засобу | |
| RU2186778C2 (ru) | Натриевая соль омепразола формы б, способ ее получения (варианты) и фармацевтический препарат, содержащий натриевую соль омепразола формы б | |
| RU2237666C2 (ru) | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе | |
| UA60334C2 (uk) | Тригідрат магнієвої солі (s)-омепразолу, спосіб отримання тригідрату магнієвої солі (s)-омепразолу (варіанти), спосіб отримання калієвої солі (s)-омепразолу, калієва сіль (s)-омепразолу, фармацевтична композиція та спосіб лікування стану, пов'язаного з порушенням шлункової секреції | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| RU2177478C2 (ru) | Безводная кристаллическая форма гидрохлорида r(-)-n-(4,4-ди (3-метилтиен -2-ил) бут-3-енил)-нипекотиновой кислоты, способ ее получения, фармацевтическая композиция и способ лечения | |
| RU2515557C1 (ru) | Фармацевтическая соль 8-метил-7-[5-метил-6-(метиламино)-3-пиридинил]-1-циклопропил-4-оксо-1,4-дигидро-3-хинолинкарбоновой кислоты, ее содержащая фармацевтическая композиция, лекарственное средство и способ лечения или профилактики бактериальных инфекций с помощью вышеуказанной соли | |
| EP1098889A1 (fr) | Piperazinones substituees et leurs applications en therapeutique | |
| WO2000004000A1 (fr) | Derives de piperazinones et leurs applications | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| JP2009518394A (ja) | エソメプラゾールの非塩形態の新規の製造方法 | |
| HRP980251A2 (en) | New form of a compound | |
| JP3605158B2 (ja) | Ｈｉｖプロテアーゼ阻害剤 | |
| TW200940559A (en) | Novel crystalline form B of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| WO2002014310A1 (fr) | 2-[5-amino-6-oxo-2-phenyl-1,6-dihydro-1-pyrimidyl]-n-[1-(2-[5-t-butyl-1,3,4-oxadiazolyl]carbonyl)-2-(r,s)-methylpropyl]acetamide chlorhydrate | |
| SI21067A2 (sl) | Amlodipin hemimaleat |