NO317191B1 - S-omeprazol i noytral form, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat inneholdende en slik form, og anvendelse derav - Google Patents
S-omeprazol i noytral form, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat inneholdende en slik form, og anvendelse derav Download PDFInfo
- Publication number
- NO317191B1 NO317191B1 NO19993068A NO993068A NO317191B1 NO 317191 B1 NO317191 B1 NO 317191B1 NO 19993068 A NO19993068 A NO 19993068A NO 993068 A NO993068 A NO 993068A NO 317191 B1 NO317191 B1 NO 317191B1
- Authority
- NO
- Norway
- Prior art keywords
- omeprazole
- neutral
- solution
- water
- solvent
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims description 118
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 title claims description 73
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 31
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims description 14
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title claims description 5
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 69
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 39
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 14
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 14
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 14
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 9
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 6
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims description 3
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 claims description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 25
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 20
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 13
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 13
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 8
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 6
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 3
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000003699 antiulcer agent Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 2
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 244000052616 bacterial pathogen Species 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 239000012455 biphasic mixture Substances 0.000 description 1
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 201000000052 gastrinoma Diseases 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 239000011872 intimate mixture Substances 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 239000006186 oral dosage form Substances 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 238000000711 polarimetry Methods 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 239000011343 solid material Substances 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Foreliggende oppfinnelse tilveiebringer en nøytral form av S-enantiomeren av omeprazol som er S-5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol i en ny fysikalsk form, mer spesielt i en fast tilstand som kan være i det minste delvis krystallinsk, fremgangsmåter for fremstilling av en slik form av S-enantiomeren av omeprazol, farmasøytisk preparat som inneholder den, og anvendelse derav.
Forbindelsen 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)metyl]sulifnyl]-lH-benzimidazol, som har det generiske navnet omeprazol, og terapeutisk akseptable salter derav, er beskrevet i EP 5129. De spesifikke alkaliske saltene av omeprazol er beskrevet i EP 124 495. Omeprazol er effektiv som en mavesyresekresjonsinhibitor, og er nyttig som et antiulcusmiddel. I en mer generell forstand kan omeprazol benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte sykdommer i pattedyr og spesielt i mennesket.
Omeprazol er et sulfoksyd og en chiral forbindelse, hvor svovelatomet er det stereo-geniske senteret. Omeprazol er således en racemisk blanding av to enkeltenantiomerer, R-omeprazol og S-omeprazol. De absolutte konfigurasjonene til enantiomerene av omeprazol har blitt bestemt ved et røntgenstudium av et N-alkylert derivat av (+)-enantiomeren i nøytral form. (+)-enantiomeren av den nøytrale formen og (-)-enantiomeren av den nøytrale formen ble funnet å ha henholdsvis R- og S-konfigurasjonen. Betingelsene for den optiske rotasjonsmålingen for hver av disse enantiomerene er beskrevet i WO 94/27988.
WO 92/08716 beskriver R-omeprazol i dens nøytrale form som et amorft fast stoff i eksempel 6. Forskjellige salter av enkeltenantiomerene av omeprazol er beskrevet i WO 94/27988. Sistnevnte dokument beskriver fremstillingen av den nøytrale formen av S-enantiomeren av omeprazol i, f.eks, eksempel 10. Den ble imidlertid oppnådd i form av en sirup eller olje som er uegnet for farmasøytisk bruk på grunn av vanskeligheten med håndtering av en olje og inkorporering derav i faste farmasøytiske preparater, spesielt på en reproduserbar måte.
Ifølge oppfinnelsen er det tilveiebragt S-omeprazol i en nøytral form, dvs ikke i form av et salt, kjennetegnet ved at nevnte S-omeprazol er i en krystallinsk tilstand.
Nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen er fordelaktig fordi den er mer stabil, lettere å håndtere og lagre. Den er også lettere å karakterisere fordi den eksisterer i en mer veldefinert tilstand, er lettere å rense og lettere å syntetisere på en reproduserbar måte.
S-omeprazol ifølge oppfinnelsen kan generelt være i en amorf, delvis krystallinsk eller vesentlig krystallinsk fast tilstand. Den er fortrinnsvis i en delvis krystallinsk fast tilstand eller en vesentlig krystallinsk fast tilstand. Mer foretrukket er den i enten form A som er en krystallinsk form eller form B som er en mindre krystallinsk form. Figur 1 viser røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret av nøytral S-omeprazol i form A. Figur 2 viser røntgenpulverdifrfaksjonsmønsteret av nøytral S-omeprazol i form B.
Formene A og B av S-omeprazol i nøytral form er kjennetegnet ved å ha røntgenpulver-diffraksjonsmønstere som har 2G grader vinklene, d-verdiene og de relative intensitetene som er gitt i tabell 1.
Mer spesielt er nøytral S-omeprazol i form A kjennetegnet ved røntgenpulver-diffraksjonsmønstere angitt i figur 1 og nøytral S-omeprazol i form B er kjennetegnet ved røntgenpulverdiffraksjonsmønsteret angitt i figur 2. Røntgenpulverdiffraksjons (XRD) -mønstrene i disse ble oppnådd i Bragg-Bretano-geometri. Siden form B er mindre krystallinsk og også har topper i sitt pulverdiffraktogram som er relatert til topper i diffraktogrammet for form A er det ikke klart at dette er en forskjellig krystall-form.
Røntgendiffraksjonsanalysen ble utført ifølge standardmetoder, som kan finnes i f.eks Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; eller Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
Uttrykket S-omeprazol refererer til det faktum at den er vesentlig fri for R-enantiomer, fortrinnsvis med et enantiomerisk overskudd på 90 %, og mer foretrukket 95 % e.e.
Ifølge et ytterligere aspekt tilveiebringer oppfinnelsen fremgangsmåter for fremstilling av S-omeprazol som definert ovenfor, hvilke er kjennetegnet ved de trekk som fremgår fra medfølgende krav 4-13.
Slike fremgangsmåter for fremstilling av nøytral S-omeprazol i en fast tilstand, innbefatter: (a) inndampning av en oppløsning av nøytral S-omeprazol i ett eller flere organiske oppløsningsmidler til en sterkt konsentrert oppløsning, tilsetning av et ytterligere oppløsningsmiddel til den sterkt konsentrerte oppløsningen og ytterligere inndampning inntil fast amorf nøytral S-omeprazol er dannet; eller (b) krystallisering fra en oppløsning av S-omeprazol i ett eller flere organiske opp-løsningsmidler og eventuelt vann; eller (c) utfelling fra en oppløsning av et alkalisk salt av S-omeprazol i vann og, eventuelt
ett eller flere organiske oppløsningsmidler, med en egnet syre.
Fremgangsmåte (a) kan ytterligere defineres ved følgende aspekter. Den sterkt konsentrerte oppløsningen dannet i fremgangsmåte (a) bør ikke være så konsentrert at det ikke er mulig å utføre den andre halvparten av fremgangsmåten. Etter den ytterligere inndampningen kan ekstra mengder av et ytterligere oppløsningsmiddel, dvs et annet oppløsningsmiddel, eventuelt tilsettes og det gjenværende oppløsningsmidlet inndampes inntil ikke mer oppløsningsmiddel kan fjernes. Dette ytterligere oppløsningsmidlet er fortrinnsvis et i hvilket nøytral S-omeprazol er oppløselig, men ikke særlig oppløselig, og er mer foretrukket et anti-oppløsningsmiddel. Den gjenntatte inndampnings-prosedyren hjelper å fjerne alt det innledende oppløsningsmidlet som ellers ville hindre dannelsen av en fast substans. Det resulterende amorfe bunnfallet kan eventuelt ytterligere tørkes, f.eks under redusert trykk.
Mer spesielt kan fremgangsmåte (a) utføres ved oppløsning av et vannoppløselig salt av S-omeprazol, fortrinnsvis ved anvendelse av et alkalimetallsalt (f.eks kalium- eller fortrinnsvis natriumsaltet) i vann og ekstrahering av nøytral S-omeprazol til et vann-ublandbart oppløsningsmiddel eller vannublandbar oppløsningsmiddelblanding (f.eks metylenklorid eller toluen, fortrinnsvis metylenklorid), ved å nedsette pH-verdien i vannfasen, f.eks fra 11, fortrinnsvis til en pH på fra 7 til 10 (f.eks til en pH fra 7 til 8) med en vannoppløselig syre (f.eks vandig HC1 eller vandig eddiksyre, fortrinnsvis fortynnet eddiksyre). Den organiske fasen som inneholder den nøytrale formen av S-omeprazol kan separeres fra vannfasen og oppløsningsmiddel inndampes inntil en sterkt konsentrert oppløsning er dannet, fortrinnsvis slik at det er tilbake 1-2 ml oppløsnings-middel/g av S-omeprazol. En første porsjon av et ytterligere oppløsningsmiddel, f.eks iso-oktan eller n-heptan, tilsettes i en mengde av f.eks 5-10 ml/g av S-omeprazol. Mer oppløsningsmiddel inndampes fra den resulterende blandingen inntil fast amorf nøytral S-omeprazol er dannet. Ytterligere mengder av et ytterligere oppløsningsmiddel, f.eks 5-10 ml/g av S-omeprazol kan tilsettes og inndampes på nytt inntil ikke mer oppløsningsmiddel kan fjernes. Den resulterende faste amorfe nøytrale S-omeprazol kan eventuelt ytterligere tørkes, f. eks under redusert trykk.
Fremgangsmåte (b) kan videre defineres ved følgende aspekter. Oppløsningen av nøytral S-omeprazol benyttet i fremgangsmåte (b) ifølge oppfinnelsen kan dannes enten (i) ved oppløsning av allerede isolert nøytral S-omeprazol, f.eks fra fremgangsmåte (a) eller (ii) den kan være resultatet av et tidligere trinn hvor nøytral S-omeprazol er dannet ved kjemisk reaksjon, eller (iii) den kan være en oppløsning dannet ved ektraksjon.
Krystallisering i fremgangsmåte (b) kan foranlediges ved å nedsette oppløseligheten av S-omeprazol, f.eks ved avkjøling av blandingen, ved inndampning av noe av opp-løsningsmidlene eller ved blanding med, f.eks ved tilsetning, noe utfellende oppløsningsmiddel eller anti-oppløsningsmiddel. Rrystalliseringen kan starte spontant, men det er foretrukket å tilsette kimer av den ønskede formen av nøytral S-omeprazol. Mest foretrukket tilsettes kimer av S-omeprazol form A.
Egnede oppløsningsmidler hvori nøytral S-omeprazol er oppløselig, men ikke særlig oppløselig og som fortrinnsvis benyttes for fremstilling av oppløsninger for bruk i fremgangsmåte (b) ved oppløsning av nøytral S-omeprazol er f.eks etylacetat, iso-butanol, isopropanol, metylisobutylketon, aceton og acetonitril. Oppløsningsmidlet er fortrinnsvis etylacetat eller acetonitril; mest foretrukket er det etylacetat. Den foretrukne mengden av organisk oppløsningsmiddel er 4-10 ml/g av S-omeprazol.
Egnede organiske oppløsningsmidler hvori nøytral S-omeprazol er meget oppløselig hvilke er egnede for bruk når oppløsningen i fremgangsmåte (b) er en reaksjons-oppløsning eller oppnådd ved ekstraksjon, er f.eks metylenklorid og toluen. Siden nøytral S-omeprazol er meget oppløselig i disse oppløsningsmidlene kan det være nødvendig å benytte et anti-oppløsningsmiddel for å foranledige krystallisasjon.
Et egnet anti-oppløsningsmiddel er f.eks iso-oktan, acetonitril eller etylacetat; det er fortrinnsvis etylacetat eller iso-oktan. Krystallisasjonen induseres fortrinnsvis ved tilsetning av kimkrystaller, spesielt krystaller av form A.
Fremgangsmåte (c) kan ytterligere defineres som beskrevet nedenfor. Fremgangsmåte (c) ifølge oppfinnelsen utføres fortrinnsvis ved oppløsning av et vannoppløselig salt av S-omeprazol i vann eller en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel og krystallisasjon foranlediges ved blanding med, f.eks ved tilsetning av, en oppløsning av en syre slik at sluttoppløsningens pH-verdi fremdeles er høy nok til å hindre signifikant nedbrytning av produktet. Det organiske oppløsningsmidlet (-midlene) er fortrinnsvis et vannblandbart oppløsningsmiddel (-midler) slik som f.eks aceton, acetonitril eller en lavere alkylalkohol. Syren kan f.eks være HC1 eller eddiksyre, fortrinnsvis vandig eddiksyre. Sluttoppløsningens pH-verdi kan f.eks være fra 7 til 10, fortrinnsvis fra 7 til 8.
Utgangsmaterialet i fremgangsmåte (c) ifølge oppfinnelsen er fortrinnsvis et vannopp-løselig salt av S-omeprazol, f.eks et alkalimetallsalt, spesielt et natriumsalt. Det resulterende bunnfallet av nøytral S-omeprazol er generelt i en delvis krystallinsk fast tilstand, spesielt i form (b).
Inndampning av oppløsningsmidler utføres fortrinnsvis ved vakuumfordampning ved bruk av f.eks et trykk fra 10 til 20 mbar. Blanding, f.eks omrøring, er foretrukket under krystallisering. Krystalliseringen bør fortsette i en periode for å sikre at krystallisering blir så fullstendig som mulig, f.eks fra 1 til 15 timer.
Når den nøytrale S-omeprazol krystalliseres, slik som i fremgangsmåter (b) og (c), kan krystallene separeres fra oppløsningen, f.eks ved filtrering eller sentrifugering, fulgt av vasking med en vaskevæske, fortrinnsvis en oppløsningsmiddelblanding hvori den spesielle formen av nøytral S-omeprazol har en meget lav oppløselighet, f.eks et anti-oppløsningsmiddel. Det foretrukne mengdeforholdet for vaskevæske til produkt er fra 1:1 til 5:1 beregnet på vekt. De separerte nøytrale S-omeprazolkrystallene blir fortrinnsvis tørket under betingelser som unngår nedbrytning av produktet, f.eks ved fra +30 til +40°C, fortrinnsvis ved redusert trykk på f.eks fra 10 til 20 mbar, i f.eks fra 10 til 48 timer.
Nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen er effektiv som en mavesyresekresjonsinhibitor, og er nyttig som et antiulcusmiddel. I mer generell forstand kan det benyttes for forebyggelse og behandling av mavesyrerelaterte tilstander i pattedyr og spesielt i mennesket, inkludert f.eks refluksøsofagitt, gastritt, duodenitt, gastrisk ulcus og duodenal ulcus. Videre kan det anvendes for behandling av andre gastrointestinale forstyrrelser hvor mavesyreinhiberende effekt er ønsket f.eks hos pasienter på NSAID-terapi, hos pasienter med ikke-ulcus dyspepsi, hos pasienter med symptomatisk gastro-øsofagial reflukssykdom, og hos pasienter med gastrinomer. Nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen kan også benyttes hos pasienter i situasjoner med intensiv pleie, hos pasienter med akutt øvre gastrointestinal blødning, pre- og postoperativt for å forebygge aspirasjon av mavesyre og for å forebygge og behandle stress ulcerasjon. Videre kan nøytral S-omeprazol være nyttig i behandlingen av psoriasis samt i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner og sykdommer som er beslektet med disse.
Hvilken som helst egnet administrasjonsvei kan benyttes for å gi pasienten en effektiv dose av nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen. Det kan f.eks anvendes perorale eller parentale formuleringer og lignende. Doseringsformer inkluderer kapsler, tabletter, dispersjoner, suspensjoner og lignende.
Ifølge oppfinnelsen er det videre tilveiebragt et farmasøytisk preparat omfattende nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen, som aktiv bestanddel, i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer, fortynningsmiddel eller eksipiens og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler. Preparater omfattende andre terapeutiske bestanddeler er av særlig interesse i behandlingen av Heliobacter-infeksjoner.
Oppfinnelsen tilveiebringer også anvendelse av nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en mavesyrerelatert tilstand.
Preparatene ifølge oppfinnelsen innbefatter preparater egnet for peroral eller parental administrasjon. Den mest foretrukne veien er den orale vei. Sammensetningene kan hensiktsmessig presenteres i enhetsdoseirngsformer, og fremstilles ved hvilke som helst fremgangsmåter som er kjent innen farmasiteknikken, slik som tabletter, kapsler og flerenhetstabletter.
Den mest egnede administrasjonsveien samt størrelsen av en terapeutisk dose av nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen i et hvilket som helst gitt tilfelle, vil avhenge av typen og alvorligheten av sykdommen som skal behandles. Dosen og dosehyppigheten kan også variere ifølge den enkelte pasients alder, kroppsvekt og respons. Spesielle betingelser kan være nødvendig for pasienter som har Zollinger-EUison-syndrom, slik som et behov for høyere doser enn den gjennomsnittlige pasienten. Bam og pasienter med leversykdommer vil generelt ha nytte av doser som er noe lavere enn gjennom-snittet. I noen tilstander kan det således være nødvendig å benytte doser utenfor de nedenfor angitte områder. Slike høyere og lavere doser omfattes av foreliggende oppfinnelse.
Generelt kan en egnet oral doseringsform dekke et doseområde fra 10 mg til 80 mg total daglig dose, administrert i en enkelt dose eller likt oppdelte doser. Det foretrukne doseringsområdet er fra 20 mg til 60 mg og spesielt foretrukket fra 20 mg til 40 mg total daglig dose.
Nøytral S-omeprazol ifølge oppfinnelsen kan kombineres som aktiv komponent i intim blanding med en farmasøytisk bærer ifølge konvensjonelle teknikker, slik som de orale formuleringene som er beskrevet WO 96/01623 og EP 247 983.
Oppfinnelsen illustreres av følgende eksempler. Den beste måte for utførelse av oppfinnelsen er ifølge et av eksemplene som gir S-omeprazol form A.
Eksempel 1
Natriumsalt av S-omeprazol (8 g) ble oppløst i vann (80 ml) ved romtemperatur. Metylenklorid (80 ml) ble tilsatt og produktet ble ekstrahert til den organiske fasen ved tilsetning av fortynnet (4,8 ml, 25 % v/v) eddiksyre. Blandingen ble omrørt i 5 minutter og deretter fikk de to fasene anledning til å skille seg. Den organiske fasen ble fraseparert og anbragt i en rund kolbe. Metylenkloridet ble inndampet under vakuum inntil en sterk konsentrert oppløsning inneholdende ca 1 ml metylenklorid per 1 g omeprazol var dannet. Iso-oktan (40 ml) ble tilsatt og oppløsningsmidlet ble inndampet på nytt inntil en nesten tørr, amorf substans var dannet. En ytterligere mengde iso-oktan ble tilsatt (20 ml) og oppslemmingen ble konsentrert ved inndampning. Det faste materialet ble tørket i en ovn ved 30°C under redusert trykk natten over hvilket ga 6,5 g fast amorf nøytral S-omeprazol.
Eksempler 2-7 inklusive, illustrerer fremstillingen av nøytral S-omeprazol form A ved omkrystallisering av den amorfe substansen fremstilt i eksempel 1.
Eksempel 2
Amorf nøytral S-omeprazol (0,5 g) ble oppløst i etylacetat (20 ml). Oppløsningen ble anbragt i kjøleskap (-20°C) natten over. Krystaller ble dannet spontant. Den oppnådde oppslemming av krystaller ble benyttet for kimtilsetning i noen av de følgende eksemplene.
Eksempel 3
Amorf nøytral S-omeprazol (2 g) ble oppløst i etylacetat (20 ml) ved romtemperatur. Oppløsningen ble kimtilsatt med krystallene oppnådd i eksempel 2 og fikk anledning til å krystallisere natten over. De oppnådde krystallene ble vasket med etylacetat (2x2 ml) og tørket ved +20°C i luft og dette ga 1,3 g nøytral S-omeprazol form A.
Eksempel 4
Amorf nøytral S-omeprazol (0,5 g) ble oppløst i 2 ml metylenklorid og 4 ml iso-oktan ble tilsatt. Oppløsningen ble kimtilsatt med en liten mengde av nøytral S-omeprazol form A. Etter fire dager ble det dannet krystaller. Substansen ble frafiltrert og vasket med iso-oktan (1 ml) og tørket ved romtemperatur.
Eksempel 5
Amorf nøytral S-omeprazol (5,0 g) ble oppløst ved romtemperatur i etylacetat (40 ml) og en liten mengde vann (0,5 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble kimtilsatt med krystallinsk nøytral S-omeprazol form A og avkjølt til 0°C. Oppløsningen ble gitt anledning til å krystallisere natten over ved 0°C. De resulterende krystallene ble frafiltrert, vasket med etylacetat (3x5 ml) og tørket ved +40°C under redusert trykk og dette ga 3,4 g nøytral S-omeprazol form A.
Eksempel 6
Amorf nøytral S-omeprazol (3 g) ble oppløst i toluen (9 ml) ved romtemperatur og
etylacetat (20 ml) ble tilsatt. Oppløsningen ble kimtilsatt med nøytral S-omeprazol form A og ble gitt anledning til å krystallisere ved romtemperatur i ca en halv time. Etylacetat ble videre tilsatt (9 ml) og oppløsningen ble gitt anledning til å krystallisere natten over.
Deretter ble oppslemmingen avkjølt til 0°C og gitt anledning til å krystallisere i 20 timer. Krystallene ble frafiltrert, vasket med iso-oktan (2x5 ml) og tørket ved +40°C under redusert trykk hvilket ga 2,0 g nøytral S-omeprazol form A.
Eksempel 7
Fremstilling av nøytral S-omeprazol form A fra en ekstraksjonsoppløsning i metylenklorid.
Natriumsalt av S-omeprazol (20 g) ble oppløst i vann (200 ml) ved romtemperatur. Metylenklorid (200 ml) ble tilsatt. Tofaseblandingen ble omrørt og vandig eddiksyre (25 % v/v, 12,5 ml) ble tilsatt. Blandingen ble omrørt i 15 minutter og deretter fikk fasene anledning til å skille seg. Metylenkloridoppløsningen ble anbragt i en rund kolbe og oppløsningsmiddel ble inndampet inntil fortynningen var 4 ml metylenklorid per gram S-omeprazol. 18,9 g av denne oppløsningen, inneholdende 3 g S-omeprazol, ble tilsatt til en rund kolbe. Acetonitril ble tilsatt (50 ml) og oppløsningen ble kimtilsatt med nøytral S-omeprazol form A og hensatt natten over. Metylenkloridet ble inndampet inntil 22,5 ml oppløsningsmiddel var tilbake. Oppløsningen fikk deretter anledning til å krystallisere natten over ved romtemperatur. 15 ml etylacetat ble tilsatt og den resulterende blanding filtrert. Krystallene ble vasket med etylacetat (3x3 ml) og tørket ved +40°C under redusert trykk hvilket ga 1,0 g nøytral S-omeprazol form A.
Eksempel 8
Fremstilling av nøytral S-omeprazol form A ved krystallisering fra en oppløsning av S-omeprazol.
En reaksjonsblanding inneholdende S-omeprazol (1,9 g) i toluen ble konsentrert ved inndampning av toluen inntil konsentrasjonen var 0,71 g/ml toluen. Deretter ble etylacetat (16 ml) tilsatt til oppløsningen. Oppløsningen ble ved romtemperatur kimsatt med 0,2 g nøytral S-omeprazol form A og avkjølt til 0°C. Oppløsningen fikk anledning til å krystallisere natten over ved 0°C. De resulterende krystallene ble frafiltrert, vasket med etylacetat (2x4 ml) og tørket ved 30°C under redusert trykk og dette ga 0,89 g nøytral S-omeprazol, form A.
Eksempel 9
Fremstilling av nøytral S-omeprazol form A ved omkrystallisering.
Delvis krystallinsk S-omeprazol, form A (5,0 g) ble oppløst i 258 ml etylacetat ved 40°C. Oppløsningen ble avkjølt til romtemperatur og etylacetatet ble langsomt inndampet under redusert trykk inntil 43 ml etylacetat var tilbake. Den konsentrerte oppløsningen ble ved romtemperatur kimtilsatt med nøytral S-omeprazol form A. Oppslemmingen ble deretter avkjølt til 0°C i 5 timer. Deretter ble etylacetat (6,7 ml) tilsatt og den resulterende oppslemming filtrert. Krystallene ble gjenoppslemmet i 20 ml etylacetat, oppløsningsmidlet ble frafiltrert og krystallene tørket ved 25°C under redusert trykk og dette ga 2,9 g nøytral S-omeprazol form A.
Eksempel 10
Fremstilling av nøytral S-omeprazol form B ved reaksjonskrystallisering fra en vann/aceton (80/20 % v/v) blanding.
Natriumsaltet av S-omeprazol (2 g) ble oppløst i en blanding av vann (16 ml) og aceton (4 ml). Vandig eddiksyre (25 % v/v) ble langsomt tilsatt til oppløsningen i en mengde på 0,45 ml hvilket var inntil oppløsningen hadden pH på 10. Den resulterende oppslemming ble hensatt natten over ved romtemperatur og krystallene ble frafiltrert og vasket med vann (3x5 ml), tørket ved +40°C under redusert trykk hvilket ga 0,9 g nøytral S-omeprazol form B.
Eksempel 11
Fremstilling av nøytral S-omeprazol form B ved reaksjonskrystallisering fra en vann/aceton (90/10 % v/v) blanding.
Natriumsaltet av S-omeprazol (5,2 g) ble oppløst i vann (46,9 ml). Aceton (5,2 ml) ble tilsatt til oppløsningen. 3,2 ml vandig eddiksyre (25 % v/v) ble langsomt tilsatt under kraftig omrøring. Krystallisering startet da pH-verdien nådde 10. Ved slutten av tilsetningen var pH-verdien 7. Etter 3 timer ble krystallene frafiltrert og vasket med vann (3x5 ml). Krystallene ble tørket ved 40°C under redusert trykk natten over hvilket ga 4,4 g delvis krystallinsk nøytral S-omeprazol form B.
Claims (16)
1.
S-omeprazol i en nøytral form, karakterisert ved at den er i en krystallinsk tilstand.
2.
S-omeprazol ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form A som har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som følger:
3.
S-omeprazol ifølge krav 1, karakterisert ved at den er i form B som har et røntgen-pulverdiffraksjonsmønster som følger:
4.
Fremgangsmåte for fremstilling av S-omeprazol ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den innbefatter krystallisering fra en oppløsning av nøytral S-omeprazol i ett eller flere organiske oppløsningsmidler og eventuelt vann.
5.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppløsningen av nøytral S-omeprazol dannes fra oppløsning av en isolert S-omeprazol i det organiske oppløsningsmidlet (-midlene).
6.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet er etylacetat eller acetonitril.
7.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppløsningen av nøytral S-omeprazol dannes fra en kjemisk reaksjonsoppløsning innbefattende S-omeprazol i et organisk oppløsningsmiddel.
8.
Fremgangsmåte ifølge krav 4, karakterisert ved at oppløsningen av nøytral S-omeprazol dannes fra en ekstraksjonsfase innbefattende S-omeprazol i et organisk oppløsningsmiddel.
9.
Fremgangsmåte ifølge krav 7 eller 8, karakterisert ved at det organiske oppløsningsmidlet er metylenklorid eller toluen.
10.
Fremgangsmåte ifølge krav 9, karakterisert ved at den ytterligere innbefatter tilsetning av et anti-oppløsningsmiddel, slik som etylacetat eller isooktan.
11.
Fremgangsmåte for fremstilling av S-omeprazol ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, karakterisert ved at den innbefatter utfelling fra en opp-løsning av et alkalisk salt av S-omeprazol i vann og, eventuelt ett eller flere organiske oppløsningsmidler, med en vannoppløselig syre.
12.
Fremgangsmåte for fremstilling av S-omeprazol ifølge krav 11, karakterisert ved at det alkaliske saltet av S-omeprazol oppløses i en blanding av vann og et organisk oppløsningsmiddel.
13.
Fremgangsmåte ifølge krav 11, karakterisert ved at syren gir en pH-verdi i sluttoppløsningen på mellom 7 og 10.
14.
S-omeprazol ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, for bruk i terapi.
15.
Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det innbefatter S-omeprazol ifølge hvilket som helst av kravene 1-3 som aktiv bestanddel i forbindelse med en farmasøytisk akseptabel bærer og eventuelt andre terapeutiske bestanddeler.
16.
Anvendelse av S-omeprazol ifølge hvilket som helst av kravene 1-3, i fremstillingen av et legemiddel for bruk i behandlingen av en mavesyrerelatert tilstand.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
| PCT/SE1997/002125 WO1998028294A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | A novel compound form |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NO993068D0 NO993068D0 (no) | 1999-06-21 |
| NO993068L NO993068L (no) | 1999-06-21 |
| NO317191B1 true NO317191B1 (no) | 2004-09-13 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NO19993068A NO317191B1 (no) | 1996-12-20 | 1999-06-21 | S-omeprazol i noytral form, fremgangsmate for fremstilling derav, farmasoytisk preparat inneholdende en slik form, og anvendelse derav |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (no) |
| EP (1) | EP0946547B1 (no) |
| JP (1) | JP4402174B2 (no) |
| KR (1) | KR20000069595A (no) |
| CN (1) | CN1109684C (no) |
| AR (1) | AR010361A1 (no) |
| AT (1) | ATE236898T1 (no) |
| AU (1) | AU730129B2 (no) |
| BR (1) | BR9714059A (no) |
| CA (1) | CA2274076C (no) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (no) |
| DE (1) | DE69720774T2 (no) |
| DK (1) | DK0946547T3 (no) |
| EE (1) | EE03923B1 (no) |
| EG (1) | EG24414A (no) |
| ES (1) | ES2194231T3 (no) |
| HK (1) | HK1022909A1 (no) |
| HU (1) | HU227589B1 (no) |
| ID (1) | ID21850A (no) |
| IL (1) | IL130450A0 (no) |
| IS (1) | IS1981B (no) |
| MY (1) | MY117032A (no) |
| NO (1) | NO317191B1 (no) |
| NZ (1) | NZ336024A (no) |
| PL (1) | PL190377B1 (no) |
| PT (1) | PT946547E (no) |
| RS (1) | RS49685B (no) |
| RU (1) | RU2184734C2 (no) |
| SA (1) | SA97180739B1 (no) |
| SE (1) | SE510666C2 (no) |
| SI (1) | SI0946547T1 (no) |
| SK (1) | SK285151B6 (no) |
| TR (1) | TR199901410T2 (no) |
| TW (1) | TW538039B (no) |
| UA (1) | UA55436C2 (no) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (no) |
| ZA (1) | ZA9711046B (no) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) * | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| ES2348710T5 (es) | 2001-06-01 | 2014-02-17 | Pozen, Inc. | Composiciones farmacéuticas para el suministro coordinado de NSAID |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| US7169793B2 (en) | 2002-06-27 | 2007-01-30 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| CA2491118A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| US7612098B2 (en) * | 2002-08-30 | 2009-11-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrous esomeprazole magnesium |
| US8697094B2 (en) | 2002-10-16 | 2014-04-15 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| EP1556043A1 (en) * | 2002-10-22 | 2005-07-27 | Ranbaxy Laboratories, Ltd. | Amorphous form of esomeprazole salts |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| CA2517714A1 (en) * | 2003-02-28 | 2004-09-10 | Ranbaxy Laboratories Limited | Polymorphs of s-omeprazole |
| KR100714375B1 (ko) | 2003-03-24 | 2007-05-02 | 에자이 알앤드디 매니지먼트 가부시키가이샤 | 술폭시드 유도체 또는 그 염의 아몰퍼스의 제조방법 |
| US20070060556A1 (en) * | 2003-05-05 | 2007-03-15 | Yatendra Kumar | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| EP1768668A2 (en) | 2004-06-16 | 2007-04-04 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Multiple ppi dosage form |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| WO2006120520A1 (en) * | 2005-05-06 | 2006-11-16 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Esomeprazole strontium salt, process for its preparation and pharmaceutical compositions containing same |
| WO2006131338A2 (en) * | 2005-06-08 | 2006-12-14 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| US7563812B2 (en) | 2005-06-15 | 2009-07-21 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| WO2007054951A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| US8124779B2 (en) * | 2005-12-05 | 2012-02-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| ES2325336T3 (es) | 2005-12-28 | 2009-09-01 | Union Quimico-Farmaceutica, S.A. | Procedimiento para la preparacion del enantiomero (s) de omeprazol. |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| US8106210B2 (en) | 2007-10-08 | 2012-01-31 | Hetero Drugs Limited | Polymorphs of esomeprazole salts |
| PE20091680A1 (es) | 2008-03-10 | 2009-11-16 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| CA2736547C (en) * | 2008-09-09 | 2016-11-01 | Pozen Inc. | Method for delivering a pharmaceutical composition to patient in need thereof |
| AU2010263304A1 (en) | 2009-06-25 | 2012-02-02 | Astrazeneca Ab | Method for treating a patient at risk for developing an NSAID-associated ulcer |
| SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
| EP2649187B1 (en) | 2010-12-08 | 2017-11-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| UA115139C2 (uk) | 2011-12-28 | 2017-09-25 | Поузен Інк. | Спосіб доставки фармацевтичної композиції, яка містить омепразол й ацетилсаліцилову кислоту, пацієнту |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| ATE414509T1 (de) * | 1994-07-08 | 2008-12-15 | Astrazeneca Ab | Aus vielen einzeleinheiten zusammengesetzte tablettierte dosisform |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko active Search and Examination
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101986A patent/HK1022909A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4402174B2 (ja) | 新規な化合物形態 | |
| NO318245B1 (no) | Omeprazol-natriumsalt | |
| CA2570795C (en) | Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| US8124779B2 (en) | Process for the preparation of esomeprazole non-salt form | |
| WO2005082888A1 (en) | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole | |
| HRP980251A2 (en) | New form of a compound | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| MX2008006935A (en) | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM1K | Lapsed by not paying the annual fees |