SK285151B6 - Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie - Google Patents

Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie Download PDF

Info

Publication number
SK285151B6
SK285151B6 SK765-99A SK76599A SK285151B6 SK 285151 B6 SK285151 B6 SK 285151B6 SK 76599 A SK76599 A SK 76599A SK 285151 B6 SK285151 B6 SK 285151B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
omeprazole
weak
neutral
solution
organic solvent
Prior art date
Application number
SK765-99A
Other languages
English (en)
Other versions
SK76599A3 (en
Inventor
Martin Bohlin
Karol Horvath
Unge Sverker Von
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=20405146&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK285151(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK76599A3 publication Critical patent/SK76599A3/sk
Publication of SK285151B6 publication Critical patent/SK285151B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, ktorý je v tuhom skupenstve, výhodne v kryštalickom stave, spôsob prípravy, farmaceutické kompozície, ktorého obsahujú, a použitie S-omeprazolu na výrobu liečiva na liečbu stavov vzťahujúcich sa na žalúdočnú kyselinu.

Description

Oblasť techniky
Vynález poskytuje neutrálnu formu S-enantioméru omeprazolu, ktorý je S-5-metoxy-2-[[(4-metoxy-3,5-dimetyl-2-pyridinyl)-metyl]sulfinyl]-lH-benzimidazol v novej fyzikálnej forme, konkrétnejšie v tuhom skupenstve, ktorý môže byť aspoň čiastočne kryštalický, spôsob prípravy takejto formy S-enantioméru omeprazolu, farmaceutické kompozície, ktoré ho obsahujú a jeho použitie.
Doterajší stav techniky
Zl účenina 5 -mctoxy-2-[[(4-metoxy-3,5 -dimetyl-2-pyridmyl)-metyl]sulfmyl]-lH-benzimidazol, ktorej triviálny názov je omeprazol, a jej terapeuticky prijateľné soli sú opísané v EP 5129. Špecifická alkalická soľ omeprazolu je opísaná v EP 124 495. Omeprazol je účinný ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny, a je užitočný ako protivredové činidlo. Vo všeobecnejšom význame môže byť omeprazol použitý na prevenciu a liečbu chorôb vzťahujúcich sa na žalúdočnú kyselinu cicavcov a najmä človeka.
Omeprazol je sulfoxidová a chirálna zlúčenina, pričom atóm síry je stereogenickým centrom. Takže omeprazol je racemickou zmesou jeho dvoch jednotlivých enantiomérov, R-omeprazolu a S-omeprazolu. Absolútne konfigurácie enantiomérov omeprazolu boli determinované štúdiami N-alkylovaných derivátov (+)-enantioméru v neutrálnej forme, prostredníctvom rôntgenového žiarenia. Zistilo sa, že (+)-enantiomér neutrálnej formy má R konfiguráciu a (-)-enantiomér neutrálnej formy má S konfiguráciu. Podmienky merania optickej rotácie pre každý z týchto enantiomérov sú opísané vo WO 94/27988.
WO 92/08716 opisuje v príklade 6 R-omeprazol v jeho neutrálnej forme ako amorfnú tuhú látku. Rôzne soli jednotlivých enantiomérov omeprazolu sú opísané vo WO 94/27988. Druhý z dokumentov opisuje prípravu neutrálnej formy S-enantioméru omeprazolu napríklad v príklade 10. Bol ale získaný vo forme sirupu alebo oleja, ktorý nie je vhodný na farmaceutické použitie, pretože je ťažké pracovať s olejom a začleniť ho do tuhých farmaceutických kompozícií, najmä reprodukovateľným spôsobom.
Podstata vynálezu
Podľa vynálezu je poskytnutý S-omeprazol v neutrálnej forme, to znamená nie vo forme soli, ktorý je v tuhom skupenstve.
Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu je výhodný, pretože je stabilnejší, ľahšie sa s ním pracuje a je ľahšie skladovateľný. Je tiež možné ho jednoduchšie charakterizovať, pretože existuje v lepšie definovanom stave, ľahšie sa purifikuje a ľahšie sa syntetizuje reprodukovateľným spôsobom.
S-omeprazol podľa vynálezu môže byť vo všeobecnosti v amorfnom, čiastočne kryštalickom alebo v podstate kryštalickom tuhom skupenstve. Výhodnejšie je buď vo forme A, ktorá je kryštalickou formou, alebo vo forme B, ktorá j e menej kryštalickou formou.
Formy A a B S-omeprazolu v neutrálnej forme sú charakteristické hodnotami práškového rôntgenogramu, pričom majú 2Θ stupňové uhly, d-hodnoty a relatívne intenzity uvedené v tabuľke 1.
Tabuľka 1
FORMA A FORMA B
Uhol °20 d - hodnota a1 (Ä) Relatívna intenzita Uhol °20 d - hodnota a1 (Ä) Relatívna intenzita
5,78 15,29 Veľmi silná 5,65 15,64 Silná
9,50 9,30 Slabá 9,57 9,23 Stredná
9,99 8,85 Slabá 13,75 6,44 Stredná
11,54 7,66 Slabá 15,75 5,62 Stredná
12,54 7,05 Slabá 16,47 5,38 Stredná
16,27 5,44 Silná 19,36 4,58 Slabá
17,09 5,19 Silná 21,94 4,05 Slabá
18,18 4,88 Slabá 24,69 3,60 Slabá
18,95 4,68 Silná 25,28 3,52 Slabá
20,90 4,25 Stredná 27,33 3,26 Slabá
21,57 4,12 Stredná 29,75 3,00 Veľmi slabá
22,29 3,99 Stredná
23,17 3,84 Slabá
25,22 3,53 Veľmi slabá
25,90 3,44 Slabá
26,45 3,37 Slabá
27,70 3,22 Veľmi slabá
29,66 3,01 Veľmi slabá
Konkrétnejšie neutrálny S-omeprazol vo forme A je charakterizovaný práškovým rontgenogramom uvedeným na obrázku 1 a neutrálny S-omcprazol vo forme B je charakterizovaný práškovým rontgenogramom uvedeným na obrázku 2. Tieto práškové rôntgenogramy (XRD) boli získané v Bragg-Bretano geometrii. Keďže forma B je menej kryštalická a tiež piky jej práškového difraktogramu sú príbuzné s píkmi v difraktograme pre formu A, nie je zrejmé, že ide o odlišnú kryštalickú formu.
Rôntgenová difrakčná analýza sa uskutočňovala podľa štandardných metód, ktoré možno nájsť napr. v Kitaigorodsky, A. I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C. W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; alebo v Klug, H. P. & Alexander, L. E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
Výraz S-omeprazol znamená, že je v podstate bez R-enantioméru, výhodne v 90 % nadbytku enantioméru, výhodnejšie viac ako v 95 % nadbytku enantioméru.
V ďalšom aspekte sa vynález týka spôsobu prípravy neutrálneho S-omeprazolu v tuhom skupenstve, ktorý zahŕňa:
a) evaporáciu roztoku S-omeprazolu v jednom alebo viacerých organických rozpúšťadlách do vysokokoncentrovaného roztoku, pridanie ďalšieho roztoku do vysokokoncentrovaného roztoku, a ďalšiu evaporáciu roztoku pokiaľ sa nevytvorí amorfný neutrálny S-omeprazol; alebo
b) kryštalizáciu z roztoku S-omeprazolu v najmenej jednom organickom rozpúšťadle a voliteľne vo vode; alebo
c) precipitáciu z roztoku alkalickej soli S-omeprazolu vo vode a voliteľne v najmenej jednom organickom rozpúšťadle, s vhodnou kyselinou.
Spôsob a) môže byť ďalej definovaný nasledujúcimi aspektmi. Vysokokoncentrovaný roztok vytvorený v spôsobe a) by nemal byť koncentrovaný tak, aby nebolo možné uskutočniť druhú polovicu spôsobu. Po ďalšej evaporácii možno voliteľne pridať dodatočné množstvá ďalšieho rozpúšťadla, to znamená druhého rozpúšťadla a zvyšné rozpúšťadlo sa evaporuje, až kým už nemožno odstrániť žiadny roztok. Toto ďalšie rozpúšťadlo je výhodne také, že je v ňom S-omeprazol rozpustný, ale zároveň nie veľmi rozpustný, a výhodnejšie je to antirozpúšťadlo. Opakovaná procedúra evaporácie napomáha odstráneniu celého iniciačného rozpúšťadla, ktoré by inak zabraňovalo vytváraniu tuhého skupenstva. Výsledný amorfný precipitát môže byť ďalej voliteľne sušený, napríklad pri zníženom tlaku.
Výhodnejšie sa môže spôsob a) uskutočňovať rozpúšťaním vo vode rozpustnej soli S-omeprazolu, výhodne použitím soli alkalického kovu (napr. draselnej alebo výhodne sodnej soli), vo vode a extrahovaním neutrálneho S-omeprazolu do rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou alebo do zmesi rozpúšťadla, ktoré nie je miešateľné s vodou (napr. metylchlorid alebo toluén, výhodne metylchlorid), prostredníctvom zníženia pH vo vodnej fáze, napr. z približne 11, výhodne na pH od 7 do 10 (napr. na pH od 7 do 8) s vo vode rozpustnou kyselinou (napr. HCI alebo vodnou kyselinou octovou, výhodne riedenou kyselinou octovou). Organická fáza obsahujúca neutrálnu formu S-omeprazolu môže byť oddelená od vodnej fázy a rozpúšťadla, a evaporovaná pokiaľ sa nevytvorí vysokokoncentrovaný roztok, pričom výhodne ostane 1 až 2 ml rozpúšťadla na g S-omeprazolu. Pridá sa prvá časť ďalšieho rozpúšťadla, napr. izooktánu alebo n-heptánu, v množstve 5 až 10 ml na g S-omeprazolu. Nadbytočné rozpúšťadlo sa evaporuje z výslednej zmesi, až kým sa nevytvorí tuhý amorfný neutrálny S-omeprazol. Môžu sa pridať ďalšie množstvá ďalšieho rozpúšťadla napr. 5 až 10 ml na g S-omeprazolu a možno znovu evaporovať, až kým nie je možné odstrániť viac rozpúšťadla. Výslednú tuhý amorfriý neutrálny S-omeprazol sa môže voliteľne ďalej sušiť, napríklad pri zníženom tlaku.
Spôsob b) by mohol byť ďalej definovaný nasledujúcimi aspektmi. Roztok neutrálneho S-omeprazolu použitého v spôsobe b) podľa vynálezu môže byť vytvorený buď i) rozpustením už izolovaného neutrálneho S-omeprazolu, napríklad zo spôsobu a), alebo ii) môže byť výsledkom predchádzajúcich krokov, v ktorých sa neutrálny S-omeprazol vytvára chemickou reakciou, alebo iii) môže byť roztokom vytvoreným extrakciou.
Kryštalizácia v spôsobe b) môže byť indukovaná znížením rozpustnosti S-omeprazolu, napr. ochladením zmesi, evaporáciou niektorých rozpúšťadiel alebo zmiešaním, napr. pridaním niektorého precipitačného rozpúšťadla alebo antirozpúšťadla. Kryštalizácia môže začať spontánne, ale výhodne sa pridajú zrnká požadovanej formy neutrálneho S-omeprazolu. Najvýhodnejšie sa pridajú zrnká S-omeprazolu formy A.
Vhodnými rozpúšťadlami, v ktorých je neutrálny S-omeprazol rozpustný, ale nie veľmi rozpustný, a ktoré sú výhodne použité na prípravu roztokov rozpustením neutrálneho S-omeprazolu, na použitie v spôsobe b) sú, napríklad etylacetát, izobutanol, izopropanol, metylizobutylketón, acetón a acetonitril. Výhodne je rozpúšťadlom etylacetát alebo acetonitril; najvýhodnejšie etylacetát. Výhodné množstvo organického rozpúšťadla je 4 až 10 ml na g S-omeprazolu.
Vhodnými organickými rozpúšťadlami, v ktorých je S-omeprazol veľmi rozpustný, a ktoré sú vhodné na použitie, keď roztokom v spôsobe b) je reakčný roztok alebo je získaný extrakciou, sú napríklad metylénchlorid a toluén. Keďže neutrálny S-omeprazol je veľmi rozpustný v týchto rozpúšťadlách, môže byť na indukciu kryštalizácie nevyhnutné použiť antirozpúšťadlo.
Vhodným antirozpúšťadlom je napríklad izooktán, acetonitril alebo etylacetát; výhodne je ním etylacetát alebo izooktán. Výhodne je kryštalizácia indukovaná pridaním zmkových kryštálov, výhodne kryštálov formy A.
Spôsob c) by mohol byť ďalej definovaný tak, ako je opísané neskôr. Spôsob c) podľa vynálezu sa výhodne uskutočňuje rozpúšťaním vo vode rozpustnej soli S-omeprazolu vo vode alebo zmesi vody a organického rozpúšťadla a kryštalizácia sa indukuje zmiešaním, napr. pridaním roztoku kyseliny tak, aby pH konečného roztoku bolo stále dosť vysoké na to, aby sa zabránilo signifíkantnej degradácii produktu. Organické rozpúšťadlo(dlá) je výhodne s vodou miešateľné rozpúšťadlo(dlá), ako napríklad acetón, acetonitril alebo alkohol nižších alkylov. Kyselinou môže byť napríklad HCI alebo kyselina octová, výhodne vodná kyselina octová. pH konečného roztoku môže byť napríklad od 7 do 10, výhodne od 7 do 8.
Východiskovým materiálom spôsobu c) podľa vynálezu je výhodne vo vode rozpustná soľ S-omeprazolu, napríklad soľ alkalického kovu, výhodne sodná soľ. Výsledný precipitát neutrálneho S-omeprazolu je vo všeobecnosti v čiastočne kryštalickom, tuhom skupenstve, najmä vo forme B.
Evaporácia rozpúšťadiel sa výhodne uskutočňuje vákuovou evaporáciou, napríklad pri tlaku od 10 do 20 mBar. Počas kryštalizácie je výhodné miešanie, napríklad trepaním. Kryštalizácia sa má uskutočňovať tak dlho, kým nie je isté, že kryštalizácia je tak ukončená, ako je len možné, napr. 1 až 15 hodín.
Keď neutrálny S-omeprazol vykryštalizuje, tak v spôsobe b) ako aj c), kryštály môžu byť od roztoku oddelené napr. filtráciou alebo centrifugáciou, po ktorej nasleduje premývanie s premývacou kvapalinou, výhodne rozpúšťadlovou zmesou, v ktorej má hlavná forma neutrálneho S-omeprazolu veľmi nizku rozpustnosť, napríklad v antirozpúšťadle. Výhodný hmotnostný pomer premývacej kvapaliny k produktu je od 1 : 1 do 5 : 1. Oddelené kryštály neutrálneho S-omeprazolu sa výhodne sušia v podmienkach, ktoré zabraňujú degradácii produktu, napr. pri +30 až +40 °C, výhodne pri zníženom tlaku napr. 10 až 20 mBar, počas napr. 10 až 48 hodín.
Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu je účinný ako inhibítor sekrécie žalúdočnej kyseliny a je užitočný ako proti vredové činidlo. Vo všeobecnejšom zmysle môže byť použitý na prevenciu a liečbu stavov spojených so žalúdočnou kyselinou u cicavcov a hlavne u človeka vrátane, napr. refluxnej ezofagitidy, gastritídy, duodenitídy, žalúdočného vredu a vredu dvanástnika. Navyše môže byť použitý na liečbu iných gastrointestinálnych porúch, kde jc želateľný inhibičný účinok na žalúdočnú kyselinu, napr. u pacientov podstupujúcich NSAID terapiu, u pacientov s dispepsiou nesúvisiacou s vredom, u pacientov zo symptómami gastroezofagiálnej refluxnej choroby, a u pacientov s gastrinómiami. Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu môže byť tiež použitý u pacientov v intenzívnej starostlivosti, u pacientov s akútnym vrchným gastrointestinálnym krvácaním, pred- a pooperačné na zabránenie ašpirácie žalúdočnej kyseliny, a na prevenciu a liečbu vredov spôsobených stresom. Ďalej môže byť neutrálny S-omeprazol užitočný pri liečbe psoriázy, ako aj pri liečbe Helicobacter infekcií a chorôb s nimi spojených.
Na poskytnutie účinnej dávky neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu môže byť použitý akýkoľvek vhodný spôsob podávania. Napríklad môžu byť použité perorálne alebo parenterálne a podobné formulácie. Dávková forma zahŕňa kapsuly, tablety, disperzie, suspenzie a podobne.
Podľa vynálezu jc ďalej poskytnutá farmaceutická kompozícia obsahujúca neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu ako aktívnu zložku, v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom, riedidlom alebo excipientom a voliteľne s inými terapeutickými zložkami. Kompozície obsahujúce iné terapeutické zložky sú zaujímavé hlavne pri liečbe Helicobacter infekcií. Vynález tiež poskytuje použitie neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu na výrobu liečiva na použitie na liečbu stavu týkajúceho sa žalúdočnej kyseliny a spôsob liečenia stavu týkajúceho sa žalúdočnej kyseliny, pričom spôsob zahŕňa podávanie terapeuticky účinného množstva S-omeprazolu podľa vynálezu subjektu trpiacemu uvedeným stavom.
Kompozície podľa vynálezu zahŕňajú kompozície vhodné na perorálne alebo parenterálne podanie. Najvýhodnejšou cestou je orálna cesta. Kompozície môžu byť pohodlne vytvorené vo forme jednotkových dávok, a môžu byť pripravené akýmkoľvek spôsobom známym vo farmaceutickej oblasti, napríklad ako tablety, kapsuly a tablety s viacerými jednotkami.
Najvhodnejší spôsob podávania, ako aj veľkosť terapeutickej dávky neutrálneho S-omeprazolu podľa vynálezu, bude v danom prípade závisieť od povahy a závažnosti ochorenia, ktoré má byť liečené. Dávka a frekvencia dávok môže tiež varírovať v závislosti od veku, telesnej hmotnosti a odpovede jednotlivého pacienta. Špeciálne požiadavky môžu mať pacienti s Zollinger-Ellisonovým syndrómom, ako napríklad potrebu vyšších dávok ako priemerný pacient. Pre deti a pacientov s chorobami pečene budú vo všeobecnosti lepšie o niečo nižšie dávky, ako je priemer. Takže v niektorých podmienkach môže byť nevyhnutné použiť dávky, ktoré sú mimo uvedených rozsahov. Takéto vyššie a nižšie dávky sú v rozsahu predloženého vynálezu.
Vo všeobecnosti, vhodná orálna dávková forma môže pokrývať dávkový rozsah od 10 mg do 80 mg celkovej dennej dávky podávanej v jednej dávke alebo v rovnomerne rozdelených dávkach. Výhodný rozsah dávky je od 20 mg do 60 mg a najvýhodnejšia je denná dávka od 20 mg do 40 mg.
Neutrálny S-omeprazol podľa vynálezu môže byť kombinovaný ako aktívny komponent v dobre premiešanej prímesi s farmaceutickým nosičom v súlade s bežnými technikami, ako napríklad orálne formulácie opísané vo WO 96/01623 a EP 247 983, ktorých opis je tu zaradený celý ako odkaz.
Prehľad obrázkov na výkresoch
Obrázok 1 znázorňuje rôntgenogram práškového neutrálneho S-omeprazolu vo forme A.
Obrázok 2 znázorňuje rôntgenogram práškového neutrálneho S-omeprazolu vo forme B.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ilustrovaný nasledujúcimi príkladmi, ktoré by nemali byť interpretované ako obmedzenie vynálezu. Najlepší spôsob uskutočňovania vynálezu je v súlade s jedným z príkladov uskutočnenia, ktorých výsledkom je S-omeprazol formy A.
Príklad 1
Sodná soľ S-omeprazolu (8 g) sa rozpustila vo vode (80 ml) pri laboratórnej teplote. Pridal sa mctylénchlorid (80 ml) a produkt sa extrahoval do organickej fázy pridaním riedenej (4,8 ml, 25 % v/v) kyseliny octovej. Zmes sa miešala 5 minút a dve fázy sa potom mohli oddeliť. Organická fáza sa oddelila a bola ňou naplnená okrúhla banka. Metylénchlorid sa odevaporoval vo vákuu, až kým sa nevytvoril vysokokoncentrovaný roztok obsahujúci približne 1 ml metylénchloridu na 1 g omeprazolu. Pridal sa izooktán (40 ml) a znova sa evaporovalo rozpúšťadlo až skoro do sucha, pričom sa vytvorila amorfná látka. Pridala sa ďalšie množstvo izooktánu (20 ml) a suspenzia sa koncentrovala evaporáciou. Pevný materiál sa vysušil v sušičke pri 30 °C, pri zníženom tlaku, cez noc, pričom výsledkom bolo 6,5 g tuhého amorfného neutrálneho S-omeprazolu.
Príklady 2 až 7 ilustrujú prípravu neutrálneho S-omeprazolu formy A rekryštalizáciou amorfnej látky pripravenej v príklade 1.
Príklad 2
Amorfný neutrálny S-omeprazol (0,5 g) bol rozpustený v etylacetáte (2 g). Cez noc bol roztok umiestnený v chladničke (-20 °C). Kryštály sa vytvorili spontánne. Získaná suspenzia kryštálov bola použitá ako zrnká v niektorom z nasledujúcich príkladov.
Príklad 3
Amorfný neutrálny S-omeprazol (2 g) bol rozpustený v etylacetáte (20 ml) pri laboratórnej teplote. Do roztoku boli pridané zrnká kryštálov získaných v príklade 2 a mohol cez noc kryštalizovať. Získané kryštály sa premyli etylacetátom (2x2 ml) a boli vysušené pri +20 °C na vzduchu a vzniklo 1,3 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 4
Amorfný neutrálny omeprazol bol rozpustený v 2 ml metylénchloridu a boli pridané 4 ml izooktánu. Do roztoku bolo umiestnené malé množstvo neutrálneho S-omeprazolu formy A. Po 4 dňoch sa vytvorili kryštály. Látka sa odfiltrovala a premyla izooktánom (1 ml) a vysušila sa pri laboratórnej teplote.
Príklad 5
Amorfný neutrálny S-omeprazol (5,0 g) sa rozpustil pri laboratórnej teplote v etylacetáte (40 ml) a bolo pridané malé množstvo vody (0,5 ml). Do roztoku sa pridali zrnká kryštalického neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol ochladený na 0 °C. Roztok mohol cez noc kryštalizovať pri 0 °C. Výsledné kryštály sa odfiltrovali a premyli etylacetátom (3x5 ml) a vysušili pri +40 °C, pri zníženom tlaku, čím vzniklo 3,4 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 6
Amorfný neutrálny S-omeprazol (3 g) sa rozpustil v toluéne (9 ml) pri laboratórnej teplote a bol pridaný etylacetát (20 ml). Do roztoku boli pridané zrnká neutrálneho S-omeprazolu formy A a mohol kryštalizovať pri laboratórnej teplote približne pol hodiny. Bol pridaný ďalší etylacetát (9 ml) a roztok mohol kryštalizovať cez noc. Potom sa suspenzia ochladila na 0 °C a počas 20 hodín mohla kryštalizovať. Kryštály sa odfiltrovali a premyli izooktánom (2x5 ml) a vysušili pri +40 °C, pri zníženom tlaku, čim vzniklo 2,0 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 7
Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy A z extrahovaného roztoku v metylénchloride.
Sodná soľ S-omeprazolu (20 g) sa rozpustila vo vode (200 ml) pri laboratórnej teplote. Pridal sa metylénchlorid (200 ml). Dve fázy zmesi sa premiešali a bola pridaná vodná kyselina octová (25 % v/v, 12,5 ml). Zmes sa miešala 15 minút a fázy sa potom mohli oddeliť. Metylénchloridový roztok bol naplnený do okrúhlej banky a roztok bol evaporovaný, pokiaľ riedenie nebolo 4 ml metylénchloridu na gram S-omeprazolu. Do okrúhlej banky sa pridalo 18,9 g tohto roztoku obsahujúceho 3 g S-omeprazolu. Pridal sa acetonitril (50 ml) a do roztoku boli pridané zrnká neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol tak ponechaný cez noc. Metylénchlorid sa evaporoval, pokiaľ nezostalo 22,5 ml rozpúšťadla. Roztok potom mohol cez noc kryštalizovať pri laboratórnej teplote. Pridalo sa 15 ml etylacetátu a výsledná zmes sa filtrovala. Kryštály boli premyté etylacetátom (3 x x 3 ml) a vysušené pri +40 °C, pri zníženom tlaku, pričom vznikol 1 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 8
Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy A kryštalizáciou z roztoku S-omeprazolu
Reakčná zmes obsahujúca S-omeprazol (1,9 g) v toluéne bola koncentrovaná evaporáciou toluénu, pokiaľ koncentrácia nebola 0,71 g/ml toluénu. Potom bol do roztoku pridaný etylacetát (16 ml). Pri laboratórnej teplote bolo do roztoku pridaných 0,2 g neutrálneho S-omeprazolu formy A a bol ochladený na 0 °C. Roztok mohol kryštalizovať cez noc pri 0 °C. Výsledné kryštály boli prefiltrované, premyté etylacetátom (2x4 ml) a vysušené pri 30 °C, pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 0,89 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 9
Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy A rekryštalizáciou
Čiastočne kryštalický S-omeprazol formy A (5,0 g) sa rozpustil v 258 ml etylacetátu pri 40 °C. Roztok bol ochladený na laboratórnu teplotu a pomaly sa evaporoval etylacetát pri zníženom tlaku, pokiaľ neostalo 43 ml etylacetátu. Pri laboratórnej teplote boli do roztoku pridané zrnká neutrálneho S-omeprazolu formy A. Suspenzia bola ochladená na 0 °C počas 5 hodín. Potom bol pridaný etylacetát (6,7 ml) a výsledná suspenzia sa prefiltrovala. Kryštály boli rozsuspendované v 20 ml etylacetátu, roztok bol odfiltrovaný a kryštály vysušené pri 25 °C, pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 2,9 g neutrálneho S-omeprazolu formy A.
Príklad 10
Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy B reakčnou kryštalizáciou zo zmesi voda/acetón (80/20 % v/v)
Sodná soľ S-omeprazolu (2 g) sa rozpustila v zmesi vody (16 ml) a acetónu (4 ml). Pomaly sa do roztoku pridala vodná kyselina octová (25 % v/v) v množstve 0,45 ml, čo bolo pokiaľ roztok nemal pH 10. Výsledná suspenzia sa nechala cez noc pri laboratórnej teplote a kryštály boli odfiltrované a premyté vodou (3x5 ml), vysušené pri +40 °C, pri zníženom tlaku, pričom vzniklo 0,9 g neutrálneho S-omcprazolu formy B.
Príklad 11
Príprava neutrálneho S-omeprazolu formy B reakčnou kryštalizáciou zo zmesi voda/acetón (90/10 % v/v)
Sodná soľ S-omeprazolu (5,2 g) sa rozpustila vo vode (46,9 ml). Do roztoku sa pridal acetón (5,2 ml). Pomaly sa pridalo 3,2 ml vodnej kyseliny octovej (25 % v/v), pričom roztok sa silno premiešaval. Kryštalizácia začala, keď pH dosiahlo 10. Na konci pridávania bolo pH 7. Po 3 hodinách sa kryštály prefiltrovali a premyli vodou (3x5 ml). Kryštály sa vysušili pri 40 °C, pri zníženom tlaku cez noc, pričom vzniklo 4, 4 g čiastočne kryštalického neutrálneho S-omeprazolu formy B.

Claims (16)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. S-Omeprazol v neutrálnej forme, vyznačujúci sa tým, že je v kryštalickom stave.
  2. 2. S-Omeprazol podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme A charakterizovaný hodnotami práškového rontgenogramu
    FORMA A Uhol °20 d - hodnota a' (Ä) Relatívna intenzita 5,78 15,29 Veľmi silná 9,50 9,30 Slabá 9,99 8,85 Slabá 11,54 7,66 Slabá 12,54 7,05 Slabá 16,27 5,44 Silná 17,09 5,19 Silná 18,18 4,88 Slabá 18,95 4,68 Silná 20,90 4,25 Stredná 21,57 4,12 Stredná 22,29 3,99 Stredná 23,17 3,84 Slabá 25,22 3,53 Veľmi slabá 25,90 3,44 Slabá 26,45 3,37 Slabá 27,70 3,22 Veľmi slabá 29,66 3,01 Veľmi slabá
  3. 3. S-Omeprazol podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že je vo forme B charakterizovaný hodnotami práškového rontgenogramu
    FORMA B Uhol °20 d - hodnota a1 (Ä) Relatívna intenzita 5,65 15,64 Silná 9,57 9,23 Stredná 13,75 6,44 Stredná 15,75 5,62 Stredná 16,47 5,38 Stredná 19,36 4,58 Slabá 21,94 4,05 Slabá 24,69 3,60 Slabá 25,28 3,52 Slabá 27,33 3,26 Slabá 29,75 3,00 Veľmi slabá
  4. 4. Spôsob prípravy S-omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa kryštalizáciu z roztoku neutrálneho S-omeprazolu v najmenej jednom organickom rozpúšťadle a voliteľne vo vode.
  5. 5. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že neutrálny S-omeprazol je vytvorený z rozpusteného a izolovaného S-omeprazolu v organickom rozpúšťadle alebo v organických rozpúšťadlách.
  6. 6. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je etylacetát alebo acetonitril.
  7. 7. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že roztok neutrálneho S-omeprazolu je vytvorený z roztoku chemickej reakcie, ktorý obsahuje S-omeprazol v organickom rozpúšťadle.
  8. 8. Spôsob podľa nároku 4, vyznačujúci sa tým, že roztok neutrálneho S-omeprazolu je vytvorený z extrahovanej fázy zahŕňajúcej S-omeprazol v organickom rozpúšťadle.
  9. 9. Spôsob podľa nároku 7 alebo 8, vyznačujúci sa tým, že organickým rozpúšťadlom je metylénchlorid alebo toluén.
  10. 10. Spôsob podľa nároku 9, vyznačujúci sa tým, že ďalej zahŕňa pridanie antirozpúšťadla ako etylacetátu alebo izooktánu.
  11. 11. Spôsob prípravy S-omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov laž 3, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa precipitáciu z roztoku alkalickej soli S-omeprazolu vo vode a voliteľne v najmenej jednom organickom rozpúšťadle s vodorozpustnou kyselinou.
  12. 12. Spôsob prípravy S-omeprazolu podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, žc alkalická soľ S-omeprazolu je rozpustená v zmesi vody a organického rozpúšťadla.
  13. 13. Spôsob podľa nároku 11, vyznačujúci sa tým, že kyselina dáva pH výsledného roztoku medzi 7 a 10.
  14. 14. S-Omeprazol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na použitie v terapii.
  15. 15. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje S-omeprazol podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, ako aktívnu zložku, v spojení s farmaceutický prijateľným nosičom a voliteľne s inými terapeutickými zložkami.
  16. 16. Použitie S-omeprazolu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3 na výrobu liečiva na použitie na liečbu stavov vzťahujúcich sa na žalúdočnú kyselinu.
SK765-99A 1996-12-20 1997-12-16 Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie SK285151B6 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9604793A SE510666C2 (sv) 1996-12-20 1996-12-20 Nya Kristallmodifikationer
PCT/SE1997/002125 WO1998028294A1 (en) 1996-12-20 1997-12-16 A novel compound form

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK76599A3 SK76599A3 (en) 1999-12-10
SK285151B6 true SK285151B6 (sk) 2006-07-07

Family

ID=20405146

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK765-99A SK285151B6 (sk) 1996-12-20 1997-12-16 Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6162816A (sk)
EP (1) EP0946547B1 (sk)
JP (1) JP4402174B2 (sk)
KR (1) KR20000069595A (sk)
CN (1) CN1109684C (sk)
AR (1) AR010361A1 (sk)
AT (1) ATE236898T1 (sk)
AU (1) AU730129B2 (sk)
BR (1) BR9714059A (sk)
CA (1) CA2274076C (sk)
CZ (1) CZ294784B6 (sk)
DE (1) DE69720774T2 (sk)
DK (1) DK0946547T3 (sk)
EE (1) EE03923B1 (sk)
EG (1) EG24414A (sk)
ES (1) ES2194231T3 (sk)
HK (1) HK1022909A1 (sk)
HU (1) HU227589B1 (sk)
ID (1) ID21850A (sk)
IL (1) IL130450A0 (sk)
IS (1) IS1981B (sk)
MY (1) MY117032A (sk)
NO (1) NO317191B1 (sk)
NZ (1) NZ336024A (sk)
PL (1) PL190377B1 (sk)
PT (1) PT946547E (sk)
RS (1) RS49685B (sk)
RU (1) RU2184734C2 (sk)
SA (1) SA97180739B1 (sk)
SE (1) SE510666C2 (sk)
SI (1) SI0946547T1 (sk)
SK (1) SK285151B6 (sk)
TR (1) TR199901410T2 (sk)
TW (1) TW538039B (sk)
UA (1) UA55436C2 (sk)
WO (1) WO1998028294A1 (sk)
ZA (1) ZA9711046B (sk)

Families Citing this family (60)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6645988B2 (en) 1996-01-04 2003-11-11 Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US5840737A (en) 1996-01-04 1998-11-24 The Curators Of The University Of Missouri Omeprazole solution and method for using same
US6489346B1 (en) 1996-01-04 2002-12-03 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same
US6699885B2 (en) 1996-01-04 2004-03-02 The Curators Of The University Of Missouri Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same
SI20019A (sl) 1998-07-13 2000-02-29 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola
UA72748C2 (en) * 1998-11-10 2005-04-15 Astrazeneca Ab A novel crystalline form of omeprazole
IL142703A (en) 1998-11-10 2006-04-10 Astrazeneca Ab Crystalline form of omeprazole
JP3926936B2 (ja) 1998-11-16 2007-06-06 エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法
SE9804003D0 (sv) * 1998-11-23 1998-11-23 Astra Ab A method of producing drug particles
SE9900274D0 (sv) 1999-01-28 1999-01-28 Astra Ab New compound
JP2000344739A (ja) * 1999-06-01 2000-12-12 Sumitomo Chem Co Ltd Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法
TWI289557B (en) 1999-06-17 2007-11-11 Takeda Chemical Industries Ltd A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole
SE0000774D0 (sv) 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
SE0000773D0 (sv) * 2000-03-08 2000-03-08 Astrazeneca Ab New formulation
DE60131649T2 (de) 2000-05-15 2008-10-30 Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. Verfahren zur herstellung eines kristalls
GB0016040D0 (en) * 2000-06-29 2000-08-23 Glaxo Group Ltd Novel process for preparing crystalline particles
CA2417311C (en) 2000-08-04 2012-07-10 Takeda Chemical Industries, Ltd. Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use
SI20875A (sl) * 2001-04-25 2002-10-31 LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. Kristalna oblika omeprazola
US8206741B2 (en) 2001-06-01 2012-06-26 Pozen Inc. Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs
ATE474559T1 (de) 2001-06-01 2010-08-15 Pozen Inc Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid
GB2376231A (en) 2001-06-06 2002-12-11 Cipla Ltd Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex
SE0102993D0 (sv) 2001-09-07 2001-09-07 Astrazeneca Ab New self emulsifying drug delivery system
WO2004002982A2 (en) * 2002-06-27 2004-01-08 Dr. Reddy's Laboratories Limited A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof
ATE353887T1 (de) * 2002-06-27 2007-03-15 Reddys Lab Ltd Dr Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze
CA2501424A1 (en) * 2002-08-30 2004-03-11 Dr. Reddy's Laboratories Limited Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof
CA2771725C (en) 2002-10-16 2015-08-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor
EA200500673A1 (ru) * 2002-10-22 2005-12-29 Рэнбакси Лабораториз Лимитед Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе
US20040242642A1 (en) * 2002-11-18 2004-12-02 Dr. Reddy's Laboratories Limited Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof
US20060247277A1 (en) * 2003-02-28 2006-11-02 Yatendra Kumar Polymorphs of s-omeprazole
AU2004224042B2 (en) * 2003-03-24 2010-03-25 Eisai R&D Management Co., Ltd. Process for production of sulfoxide derivatives or salts thereof in the amorphous state
EP1633736A1 (en) * 2003-05-05 2006-03-15 Ranbaxy Laboratories Limited Barium salt of benzimidazole derivative
US8993599B2 (en) 2003-07-18 2015-03-31 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
SE0400410D0 (sv) 2004-02-20 2004-02-20 Astrazeneca Ab New compounds
US8906940B2 (en) 2004-05-25 2014-12-09 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
US8815916B2 (en) 2004-05-25 2014-08-26 Santarus, Inc. Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them
AU2005264864B2 (en) 2004-06-16 2011-08-11 Takeda Pharmaceutical Company Limited Multiple PPI dosage form
CN103772360A (zh) * 2004-06-24 2014-05-07 阿斯利康(瑞典)有限公司 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法
ES2246149B1 (es) * 2004-07-02 2007-06-01 Esteve Quimica, S.A. Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion.
KR20080007508A (ko) * 2005-05-06 2008-01-21 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물
ES2432563T3 (es) * 2005-06-08 2013-12-04 Lek Pharmaceuticals D.D. Solvato cristalino de omeprazol sódico
EP1891043A1 (en) 2005-06-15 2008-02-27 Hetero Drugs Limited Amorphous esomeprazole hydrate
NL2000126C2 (nl) * 2005-07-15 2008-01-29 Solvay Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide.
US20070043085A1 (en) * 2005-08-19 2007-02-22 Glenmark Pharmaceuticals Limited Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole
US7576219B2 (en) 2005-10-26 2009-08-18 Hanmi Pharm. Co., Ltd Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same
US20090082572A1 (en) * 2005-11-14 2009-03-26 Hetero Drugs Limited Process for amorphous esomeprazole
CA2631919A1 (en) 2005-12-05 2007-06-14 Astrazeneca Ab New process for the preparation of esomeprazole non-salt form
EP1801110A1 (en) 2005-12-22 2007-06-27 KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto Esomeprazole arginine salt
CA2631459A1 (en) 2005-12-28 2007-07-05 Union Quimico Farmaceutica, S.A. A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole
EP2000468A1 (en) * 2007-05-09 2008-12-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Esomeprazole salts and processes for preparation thereof
EP2195309A4 (en) 2007-10-08 2013-04-24 Hetero Drugs Ltd SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE
EA017064B1 (ru) 2008-03-10 2012-09-28 Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед Кристаллическое производное бензимидазола
EP2143722A1 (en) 2008-07-09 2010-01-13 Lek Pharmaceuticals D.D. Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium
BRPI0918492A2 (pt) * 2008-09-09 2015-12-01 Astrazeneca Ab uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo
KR20120030106A (ko) 2009-06-25 2012-03-27 아스트라제네카 아베 Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법
SI2510089T1 (sl) 2009-12-08 2015-12-31 Codexis, Inc. Sinteza prazolnih spojin
EP2649187B1 (en) 2010-12-08 2017-11-22 Codexis, Inc. Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil
WO2013101897A2 (en) 2011-12-28 2013-07-04 Pozen Inc. Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid
RU2501549C1 (ru) 2012-08-30 2013-12-20 Авва Девелопмент Лтд Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни
CN107043367A (zh) * 2017-05-26 2017-08-15 重庆莱美隆宇药业有限公司 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺
WO2024075017A1 (en) 2022-10-04 2024-04-11 Zabirnyk Arsenii Inhibition of aortic valve calcification

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SE7804231L (sv) * 1978-04-14 1979-10-15 Haessle Ab Magsyrasekretionsmedel
SE8301182D0 (sv) * 1983-03-04 1983-03-04 Haessle Ab Novel compounds
GB2189698A (en) * 1986-04-30 1987-11-04 Haessle Ab Coated omeprazole tablets
DE4035455A1 (de) * 1990-11-08 1992-05-14 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Enantiomerentrennung
SE9301830D0 (sv) * 1993-05-28 1993-05-28 Ab Astra New compounds
US5877192A (en) * 1993-05-28 1999-03-02 Astra Aktiebolag Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole
SE9302396D0 (sv) * 1993-07-09 1993-07-09 Ab Astra A novel compound form
KR100384960B1 (ko) * 1994-07-08 2003-08-21 아스트라제네카 악티에볼라그 다단위정제투여형i

Also Published As

Publication number Publication date
TR199901410T2 (xx) 1999-08-23
ATE236898T1 (de) 2003-04-15
YU28199A (sh) 2002-03-18
ZA9711046B (en) 1998-06-22
HU227589B1 (en) 2011-09-28
SE510666C2 (sv) 1999-06-14
HUP0001547A2 (hu) 2002-05-29
CN1109684C (zh) 2003-05-28
DK0946547T3 (da) 2003-06-30
SE9604793D0 (sv) 1996-12-20
IL130450A0 (en) 2000-06-01
RU2184734C2 (ru) 2002-07-10
EE03923B1 (et) 2002-12-16
ID21850A (id) 1999-08-05
EP0946547A1 (en) 1999-10-06
RS49685B (sr) 2007-11-15
EP0946547B1 (en) 2003-04-09
CA2274076A1 (en) 1998-07-02
NO317191B1 (no) 2004-09-13
AU5502698A (en) 1998-07-17
HU0001547D0 (sk) 2002-05-29
PT946547E (pt) 2003-07-31
WO1998028294A1 (en) 1998-07-02
EG24414A (en) 2009-05-25
ES2194231T3 (es) 2003-11-16
TW538039B (en) 2003-06-21
UA55436C2 (uk) 2003-04-15
HUP0001547A3 (en) 2002-06-28
CZ294784B6 (cs) 2005-03-16
CZ220299A3 (cs) 2000-02-16
AU730129B2 (en) 2001-02-22
JP2001507025A (ja) 2001-05-29
CN1241183A (zh) 2000-01-12
PL334297A1 (en) 2000-02-14
HK1022909A1 (en) 2000-08-25
DE69720774D1 (de) 2003-05-15
EE9900259A (et) 2000-02-15
SK76599A3 (en) 1999-12-10
KR20000069595A (ko) 2000-11-25
IS1981B (is) 2005-01-14
JP4402174B2 (ja) 2010-01-20
MY117032A (en) 2004-04-30
DE69720774T2 (de) 2004-02-05
PL190377B1 (pl) 2005-12-30
NO993068L (no) 1999-06-21
CA2274076C (en) 2008-09-30
SA97180739B1 (ar) 2006-05-20
US6162816A (en) 2000-12-19
BR9714059A (pt) 2000-05-09
SI0946547T1 (en) 2003-10-31
NO993068D0 (no) 1999-06-21
SE9604793L (sv) 1998-06-21
AR010361A1 (es) 2000-06-07
NZ336024A (en) 2001-02-23
IS5070A (is) 1999-06-07

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK285151B6 (sk) Neutrálna forma S-enantioméru omeprazolu, spôsob jeho prípravy, farmaceutická kompozícia s jeho obsahom a jeho použitie
JP3377218B2 (ja) オメプラゾールナトリウム塩
JP3457945B2 (ja) オメプラゾールの新規な結晶形
AU2005257709B2 (en) New process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt
WO2006001755A1 (en) A new esomeprazole sodium salt crystal modification
US8124779B2 (en) Process for the preparation of esomeprazole non-salt form
MXPA99005661A (en) A novel compound form
KR20070023757A (ko) 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법
KR20010107953A (ko) 오메프라졸의 신규한 결정질 형태
HRP980251A2 (en) New form of a compound
MXPA01004651A (es) Nueva forma cristalina de omeprazol

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees

Effective date: 20121216