CZ220299A3 - Nová forma sloučeniny - Google Patents
Nová forma sloučeniny Download PDFInfo
- Publication number
- CZ220299A3 CZ220299A3 CZ19992202A CZ220299A CZ220299A3 CZ 220299 A3 CZ220299 A3 CZ 220299A3 CZ 19992202 A CZ19992202 A CZ 19992202A CZ 220299 A CZ220299 A CZ 220299A CZ 220299 A3 CZ220299 A3 CZ 220299A3
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- omeprazole
- neutral
- solution
- water
- organic solvent
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
Oblast techniky
Tento vynález popisuje neutrální formu S-enantiomeru omeprazolu, kterým je S-5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl2-pyridyl) methyl] sulfinyl] -IH-benzimidazol v nové fyzikální formě, přesněji jako pevnou látku, která může být alespoň částečně krystalická, způsoby přípravy této formy S-enantiomeru omeprazolu a farmaceutické prostředky, které ji obsahuj i.
Dosavadní stav techniky
Sloučenina 5-methoxy-2-[[4-methoxy-3,5-dimethyl-2pyridyl)methyl]sulfinyl]-IH-benzimidazol, která má generický název omeprazol, a její farmaceuticky přijatelné soli, jsou popsány v EP 5129. Specifické alkalické soli omeprazolu jsou popsány v EP 124 495. Omeprazol je účinný jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny a je užitečný jako antiulcerozní přípravek. Obecněji může být omeprazol použit pro prevenci a léčbu chorob spojených s žaludeční kyselinou u savců a obzvláště u člověka.
Omeprazol je sulfoxid a chirální sloučenina, ve které je atom síry stereogenním centrem. Proto je omeprazol racemickou směsí jeho dvou jednotlivých enantiomerů, R-omeprazolu a Someprazolu. Absolutní konfigurace enantiomerů omeprazolu byly určeny rentgenovou studií N-alkylovaného derivátu (+)enantiomerů v neutrální formě. Bylo nalezeno, že ( + )enantiomer neutrální formy a (-)-enantiomer neutrální formy mají R a S konfigurace. Požadavky na měření optické rotace každého z těchto enantiomerů jsou popsány ve WO 94/27988.
4 ») · 4 · 4
4 · »44 4 4 44 4
9 9949949
Ž9 · 4 4 94 949 994 9 9 9 9 4 4
4444 4 444 44 4« 4 *
WO 92/08716 popisuje v příkladu 6 R-omeprazol v jeho neutrální formě jako amorfní pevnou látku. Ve WO 94/27988 jsou popsány různé soli jednotlivých enantiomerů omeprazolu. Poslední uvedený dokument popisuje přípravu neutrální formy Senantiomeru omeprazolu, například v příkladu 10. Ta byla ale získána jako sirup nebo olej, které jsou nevhodné pro farmaceutické použití kvůli obtížné manipulaci s olejem a jeho inkorporaci do pevných farmaceutických prostředků, zejména reprodukovatelným způsobem.
Podstata vynálezu
Tento vynález poskytuje S-omeprazol v neutrální formě, to znamená ne ve formě soli, která se vyznačuje tím, že Someprazol je v pevném stavu.
Neutrální S-omeprazol podle tohoto vynálezu je výhodný, protože je stabilnější, je s ním snadnější manipulace a jeho skladování. Je také snadnější ho charakterizovat, protože je v lépe definovaném stavu, lépe se čistí a je snadnější ho připravit reprodukovatelným způsobem.
S-Omeprazol podle tohoto vynálezu může obecně být v amorfním, částečně krystalickém nebo v podstatě krystalickém pevném stavu. S výhodou je v částečně krystalickém nebo převážně krystalickém pevném stavu. Výhodněji je buď ve formě A, což je krystalická forma, nebo ve formě B, což je méně krystalická forma.
Přehled obrázků na výkresech
Obr. 1 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
•ΦΦΦΦΦ 9 ΦΦ ΦΦ ΦΦ
Φ φ Φ ΦΦΦΦ ΦΦΦΦ φ φ ΦΦΦ ΦΦΦΦ
7Φ Φ Φ Φ Φ « ΦΦΦΦΦΦ • ΦΦΦ Φ Φ «ΦΦΦ · ΦΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ
Obr. 2 ukazuje rentgenový difraktogram v prášku neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Podrobný popis vynálezu
Formy A a B S-omeprazolu v neutrální formě jsou charakterizovány tím, že mají rentgenové difraktogramy v prášku s úhly odpovídajícími 2Θ stupni, d-hodnotami a relativními intenzitami uvedenými v tabulce 1.
Tabulka 1
Forma A | Forma B | ||||
úhel ° 2 Θ | d-hodnota a1 (nm) | relativní intenzita | úhel ° 29 | d-hodnota a1 (nm) | relativní intenzita |
5,78 | 1,529 | velmi silná | 5, 65 | 1,564 | silná |
9,50 | 0,930 | slabá | 9,57 | 0,923 | střední |
9, 99 | 0,885 | slabá | 13,75 | 0, 644 | střední |
11,54 | 0,766 | slabá | 15,75 | 0,562 | střední |
12,54 | 0,705 | slabá | 16,47 | 0, 538 | střední |
16,27 | 0,544 | silná | 19,36 | 0,458 | slabá |
17,09 | 0,519 | silná | 21, 94 | 0,405 | slabá |
18,18 | 0,488 | slabá | 24,69 | 0, 360 | slabá |
18,95 | 0,468 | silná | 25,28 | 0, 352 | slabá |
20,90 | 0,425 | střední | 27,33 | 0,326 | slabá |
21,57 | 0,412 | střední | 29,75 | 0,300 | velmi slabá |
22,29 | 0,399 | střední | |||
23,17 | 0,384 | slabá | |||
25,22 | 0,353 | velmi slabá | |||
25,90 | 0,344 | slabá | |||
26, 45 | 0, 337 | slabá | |||
27,70 | 0,322 | velmi slabá | |||
29, 66 | 0,301 | velmi slabá |
• · · · · ·
9 ·
• · ···· · • · » · * · 9
9 9 9 9 9 ·
9 9 9 9 9 9 · » 1 ··· · · ·
9 9 9 9
9 99 99 99
Přesněji neutrální S-omeprazol ve formě A je charakterizován rentgenovým difraktogramem v prášku, který je znázorněn na obr. 1, a neutrální S-omeprazol ve formě B je charakterizován rentgenovým difraktogramem v prášku, který je znázorněn na obr. 2. Rentgenové difraktogramy v prášku (XRD) z těchto obr. byly sestrojeny geometrií podle Bragg-Bretano. Protože forma B je méně krystalická, a také protože má píky na svém rentgenovém difraktogramu v prášku, které jsou ve vztahu s píky na rentgenovém difraktogramu formy A, není jasné, zdali se nejedná o jinou krystalickou formu.
Rentgenová difrakční analýza byla provedena běžnými způsoby, které mohou být vyhledány např. v publikacích A. I. Kitaigorodsky, Molecular Crystals and Molecules, vyd. Academie Press, New York (1973); C. W. Bunn, Chemical Crystallography, vyd. Clarendon Press, Londýn (1948); nebo Η. P. Klug a L. E. Alexander, X-Ray Diffraction Procedures, vyd. John Wiley & Sons, New York (1974).
Výraz S-omeprazol se vztahuje ke skutečnosti, že v podstatě neobsahuje R-enantiomer, a je s výhodou s nadbytkem enantiomeru 90 % a výhodněji s nadbytkem enantiomeru 95 %.
Vynález se, z dalšího aspektu, týká způsobů přípravy neutrálního S-omeprazolu v pevném stavu, které zahrnují:
(a) odpaření roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech na vysoce koncentrovaný roztok, přidání dalšího rozpouštědla k vysoce koncentrovanému roztoku a další odpařování, až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol; nebo (b) krystalizací z roztoku S-omeprazolu v jednom nebo více
9 • 9 9 «999 9 9 9 «
-9 9 9 « 9 9999 > « λ> 99 99 999999
9 9 9 9 9 · ••999 999 «9 9· 99 organických rozpouštědlech a popřípadě ve vodě; nebo (c) precipitaci z roztoku alkalické soli S-omeprazolu ve vodě a popřípadě v jednom nebo více organických rozpouštědlech, s vhodnou kyselinou.
Způsob (a) může být dále definován následujícími aspekty. Vysoce koncentrovaný roztok vzniklý způsobem (a) by neměl být tak koncentrovaný, že by nebylo možné provést druhou polovinu postupu. Po dalším odpaření mohou být popřípadě přidána přídatná množství dalšího rozpouštědla, např. druhého rozpouštědla, a zbývající rozpouštědlo se odpařuje do té doby, dokud nelze odstranit více rozpouštědla. Toto další rozpouštědlo je s výhodou takové, ve kterém je neutrální Someprazol rozpustný, ale ne velmi rozpustný, a výhodněji se jedná o anti-rozpouštědlo. Opakovaný postup odpaření pomáhá odstranit všechno výchozí rozpouštědlo, které by jinak zabraňovalo vytvoření pevné látky. Výsledná amorfní sraženina může být popřípadě dále vysušena, například za sníženého tlaku.
Přesněji může být způsob (a) proveden rozpuštěním ve vodě rozpustné soli S-omeprazolu, s výhodou za použití soli alkalického kovu (např. draselné nebo s výhodou sodné soli) ve vodě, a extrakcí neutrálního S-omeprazolu do s vodou nemísitelného rozpouštědla nebo do směsi s vodou nemísitelných rozpouštědel (např. methylenchloridu nebo toluenu, s výhodou methylenchloridu), snížením pH ve vodné fázi, např. z přibližně 11, s výhodou na pH od 7 do 10 (např. na pH od 7 do 8), prostřednictvím ve vodě rozpustné kyseliny (např. vodné HCl nebo vodné kyseliny octové, s výhodou zředěné kyseliny octové). Organická fáze obsahující neutrální formu S-omeprazolu může být oddělena od vodné fáze a ředidlo odpařeno, až se vytvoří vysoce koncentrovaný roztok, s výhodou tak, aby • · · · · · • · • · ·· * · · « · · · · · ···♦···
Á « » ·« · ♦ ······ · » · · · · · « · · · · « · « · · · ’ ♦ * zůstalo 1 až 2 ml rozpouštědla/g S-omeprazolu. K určitému množství, např. 5 až 10 ml/g S-omeprazolu se přidá první dávka dalšího rozpouštědla, např. izooktanu nebo n-heptanu.
Z výsledné směsi se dále odpařuje více rozpouštědla, až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol. Může být přidáno a opětovně odpařeno více dalšího rozpouštědla, např. 5 až 10 ml/g S-omeprazolu, až nelze odstranit více rozpouštědla. Výsledný amorfní pevný neutrální S-omeprazol může být popřípadě dále vysušen, například za sníženého tlaku.
Způsob (b) může být dále definován následujícími aspekty. Roztok neutrálního S-omeprazolu používaný ve způsobu (b) podle vynálezu může být vytvořen buď (i) rozpuštěním již izolovaného neutrálního S-omeprazolu, například ze způsobu (a) , nebo (ii) může být výsledkem předchozího kroku, kde neutrální S-omeprazol vzniká chemickou reakcí, nebo (iii) může to být roztok vzniklý extrakcí.
Krystalizace ze způsobu (b) může být indukována snižováním rozpustnosti S-omeprazolu, např. chlazením směsi, odpařením některých z rozpouštědel, nebo smísením, např. přidáním, s některým srážecím rozpouštědlem nebo antirozpouštědlem. Krystalizace může začít spontánně, ale je výhodné přidat zárodečné krystaly požadované formy neutrálního S-omeprazolu. Nej výhodněji se přidají zárodečné krystaly formy A S-omeprazolu.
Vhodná rozpouštědla, ve kterých je S-omeprazol rozpustný, ale ne velmi rozpustný, a která jsou s výhodou použita pro přípravu roztoků pro použití ve způsobu (b) rozpuštěním neutrálního S-omeprazolu, jsou například ethylacetát, izobutanol, izopropanol, methylizobutylketon, aceton a acetonitril. Výhodné rozpouštědlo je ethylacetát nebo * 0 0 9 0 0 • 0 0 0 0 0 ? * * ' 0
0 0 0 0 0
0 0 0 0 ·
0 0 0 0 0
00 000 ·00 • 0 0·
00 0 0 0 « acetonitril; nejvýhodněji ethylacetát. Výhodné množství organického rozpouštědla je 4 až 10 ml/g S-omeprazolu.
Vhodná organická rozpouštědla, ve kterých je neutrální S-omeprazol velmi rozpustný a která jsou vhodná pro použití v případě, kdy roztok ze způsobu (b) je reakčním roztokem, nebo se získá extrakcí, jsou například methylenchlorid a toluen. Protože neutrální S-omeprazol je velmi rozpustný v těchto rozpouštědlech, může být pro indukci krystalizace nezbytné používat anti-rozpouštědlo.
Vhodné anti-rozpouštědlo je například izooktan, acetonitril nebo ethylacetát; s výhodou to je ethylacetát nebo izooktan. Krystalizace je s výhodou indukována přidáním zárodečných krystalů, obzvláště krystalů formy A.
Způsob (c) může být dále definován jak je popsáno níže. Způsob (c) podle vynálezu je s výhodou proveden rozpuštěním ve vodě rozpustné soli S-omeprazolu ve vodě nebo ve směsi vody a organického rozpouštědla, a krystalizace se indukuje smísením, např. přidáním, s roztokem kyseliny tak, že pH výsledného roztoku je stále dostatečně vysoká pro to, aby zabránilo signifikantní degradaci produktu. Organické rozpouštědlo (organická rozpouštědla) je (jsou) s výhodou rozpouštědlo (rozpouštědla) mísitelné (mísitelná) s vodou, jako je například aceton, acetonitril nebo nižší alkylalkohol.
Kyselina může být například HC1 nebo kyselina octová, s výhodou to je vodná kyselina octová. pH výsledného roztoku může být například od 7 do 10, s výhodou od 7 do 8.
Výchozí látka u způsobu (c) podle vynálezu je s výhodou ve vodě rozpustná sůl S-omeprazolu, například sůl alkalického kovu, zejména sodná sůl. Výsledný precipitát neutrálního S-
99 · 9 · • · · 9
999 999
9
99 omeprazolu je obecně v částečně krystalickém pevném stavu, obzvláště ve formě B.
Odpaření rozpouštědel se s výhodou provede vakuovým odpařením za použití tlaku 1000 až 2000 Pa. Míšení, např. protřepávání, je během krystalizace výhodné. Krystalizace by měla pokračovat po určitou dobu, aby bylo jisté, že je tak kompletní, jak je jen možné, např. 1 až 15 hodin.
Když je neutrální S-omeprazol krystalizován, jako ve způsobu (b) a (c), mohou se krystaly od roztoku oddělit, např. filtrací nebo odstřeďováním, následovanou promytím promývací kapalinou, s výhodou směsí rozpouštědel, ve kterém je konkrétní forma neutrálního S-omeprazolu velmi málo rozpustná, například anti-rozpouštědlem. Výhodný poměr promývací kapaliny a produktu je od 1:1 do 5:1 hmotnostně. Oddělené krystaly neutrálního S-omeprazolu se s výhodou vysuší za podmínek, které zabraňují degradaci produktu, např. při +30 až +40 °C, s výhodou za sníženého tlaku, při např. 1000 až 2000 Pa, po dobu např. 10 až 48 hodin.
Neutrální S-omeprazol podle vynálezu je účinný jako inhibitor sekrece žaludeční kyseliny, a je použitelný jako antiulcerozní látka. Obecněji, může být použit pro prevenci a léčbu stavů souvisejících se žaludeční kyselinou u savců a zejména u člověka, které zahrnují například refluxní ezofagitidu, gastritidu, duodenitidu, žaludeční vřed a duodenální vřed. Navíc může být použit pro léčbu jiných gastrointestinálních poruch, kde je inhibiční účinek na žaludeční kyselinu žádoucí, např. u pacientů léčených NSAID's (nesteroidními protizánětlivými léky), u pacientů s nonulcerozní dyspepsií, u pacientů se symptomatickým gastroezofageálním refluxním onemocněním a u pacientů s gastrinomy. Neutrální S-omeprazol podle vynálezu může být • ·
4 4 4
· 44 44
4 4 4 4 4 • 4 4 4 4 4 · 444 444
4 4 4 «4 44 také použit u pacientů ve stavech vyžadujících intenzivní péči, u pacientů s akutním krvácením z horních částí gastrointestinálního traktu, preoperačně a postoperačně za účelem prevence aspirace žaludeční kyseliny a prevence a léčby stresových vředů. Neutrální S-omeprazol může být dále použitelný pro léčbu psoriázy, stejně jako pro léčbu infekcí způsobených bakterií Helicobacter a onemocnění s nimi souvisej ícími.
Pro poskytnutí účinné dávky neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu pacientovi může být použita jakákoliv vhodná cesta podání. Mohou být například použity perorální nebo parenterální formulace a jim podobné. Dávkové formy zahrnují kapsle, tablety, disperze, suspenze a jim podobné.
Podle vynálezu je dále poskytnut farmaceutický prostředek obsahující neutrální S-omeprazol podle vynálezu jako aktivní látku ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem, ředidlem nebo excipientem, a popřípadě jinými léčebnými složkami. Prostředky obsahující jiné léčebné složky jsou obzvláště výhodné pro léčbu infekcí Helicobacterem. Vynález také popisuje využití neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu pro výrobu léčiva použitelného pro léčbu stavů spojených se žaludeční kyselinou a způsob léčby stavu spojeného se žaludeční kyselinou, který zahrnuje podání terapeuticky účinného množství neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu subjektu, který trpí uvedeným stavem.
Prostředky podle vynálezu zahrnují prostředky vhodné pro perorální nebo parenterální podání. Nejvýhodnéjší způsob je cestou perorální. Prostředky mohou být pohodlně předloženy ve formách jednotkové dávky a připraveny jakýmkoliv ze způsobů známých v oboru farmacie, jako jsou tablety, kapsle a tablety obsahující více dávek.
9 99 9 9 * · · 99 9 9
9 9 99 9 ♦ 9999 .„· · · ♦ · ···· » « · · · ♦ ··· ··· « » · · · · » »··· · ««· »♦ · · * ·
Nej výhodnější způsob podání, stejně jako velikost terapeutické dávky neutrálního S-omeprazolu podle vynálezu, v jakémkoliv uvedeném případě bude záviset na povaze a závažnosti onemocnění, které má být léčeno. Dávka a frekvence dávkování se může také odlišovat v závislosti na věku, tělesné hmotnosti a odezvě konkrétního pacienta. Pro pacienty s Zollinger-Ellisonovým syndromem mohou být uplatněny speciální požadavky, jako je potřeba vyšších dávek než pro pacienta průměrného. U dětí a pacientů s chorobami jater budou užitečné dávky poněkud nižší než dávky průměrné. Proto může být pro některé stavy nutné použít dávky, které jsou mimo dále uvedená rozmezí. Tyto vyšší a nižší dávky jsou v rámci tohoto vynálezu.
Obecně může vhodná perorální dávková forma pokrývat dávkové rozmezí od 10 mg do 80 mg celkové denní dávky, podáno jako jediná dávka nebo jako rovnoměrně rozdělené dávky.
Výhodné dávkovači rozmezí je od 20 mg do 60 mg, a obzvláště výhodné rozmezí je od 20 mg do 40 mg celkové denní dávky.
Neutrální S-omeprazol podle vynálezu může být jako aktivní složka v dobře promísené směsi kombinován s farmaceutickým nosičem podle běžných způsobů, jako například pro perorální prostředky popsané ve WO 96/01623 a EP 247 983, jejichž popisy jsou na tomto místě zahrnuty jako celek v odkazu.
Příklady provedeni vynálezu
Vynález je ilustrován následujícími příklady, které by neměly být považovány jako omezení vynálezu. Nej lepší způsob provedení vynálezu je ten, který je podle příkladů uvádějících
S-omeprazol ve formě A.
9 • 9
9 • · • ·
9 9
9 9
Příklad 1 g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí v 80 ml vody při teplotě v místnosti. Přidá se 80 ml methylenchloridu a produkt se extrahuje do organické fáze přidáním 4,8 ml (objemově 25%) zředěné kyseliny octové. Směs míchá po dobu 5 minut a pak se obě nechají oddělit. Organická fáze se oddělí a naplní do baňky s kulatým dnem. Methylenchlorid se odpařuje ve vakuu až se vytvoří vysoce koncentrovaný roztok obsahující přibližně 1 ml methylenchloridu na 1 g omeprazolu. Přidá se 40 ml izooktanu a rozpouštědlo se opětovně odpařuje až se vytvoří téměř suchá amorfní látka. Přidá se dalších 20 ml izooktanu a suspenze se koncentruje odpařením. Pevná látka se vysušuje v sušárně při 30 °C při sníženém tlaku přes noc, aby vzniklo 6,5 g pevného amorfního neutrálního S-omeprazolu.
Příklady 2 až 7 včetně ilustrují přípravu neutrálního Someprazolu ve formě A rekrystalizací amorfní látky připravené podle příkladu 1.
Příklad 2
0,5 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 2 g ethylacetátu. Roztok se přes noc umístí do lednice při teplotě -20 °C. Krystaly se vytvoří spontánně. Získaná suspenze krystalů se použije jako zárodečné krystaly v některých z následujících příkladů.
Příklad 3 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 20 ml ethylacetátu při teplotě v místnosti. Roztok se naočkuje krystaly získanými v příkladu 2 a ponechá krystalizovat přes
99 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9 9
99 999 999
9 9 9
99 99 99 • 9 ·
j&. :
noc. Získané krystaly se promyjí 2 x 2 ml ethylacetátu a vysuší při +20 °C na vzduchu, aby vzniklo 1,3 g neutrálního Someprazolu ve formě A.
Příklad 4
0,5 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 2 ml methylenchloridu a přidají se 4 ml izooktanu. Roztok se naočkuje malým množstvím neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Za 4 dny se vytvoří krystaly. Látka se odfiltruje, promyje 1 ml izooktanu a vysuší při teplotě v místnosti.
Příklad 5
5,0 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí při teplotě v místnosti ve 40 ml ethylacetátu a přidá se malé množství (0,5 ml) vody. Roztok se naočkuje krystalickým neutrálním S-omeprazolem ve formě A a ochladí na teplotu 0 °C. Roztok se nechá krystalizovat přes noc při teplotě 0 °C. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí 3 x 5 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 3,4 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 6 g amorfního neutrálního S-omeprazolu se rozpustí v 9 ml toluenu při teplotě v místnosti a přidá se 20 ml ethylacetátu. Roztok se naočkuje krystalickým neutrálním Someprazolem ve formě A, a nechá se krystalizovat při teplotě v místnosti po dobu asi půl hodiny. Přidá se dalších 9 ml ethylacetátu a roztok se nechá krystalizovat přes noc.
Suspenze se pak ochladí na 0 °C a nechá krystalizovat po dobu 20 hodin. Krystaly se odfiltrují, promyjí 2 x 5 ml izooktanu a
• « « 4
4
4 * 4
vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, čímž vznikne 2,0 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 7
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A extrakcí roztoku v methylenchloridu g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí ve 200 ml vody při teplotě v místnosti. Přidá se 200 ml methylenchloridu. Dvoufázová směs se protřepe a přidá se 12,5 ml (objemově 25%) vodné kyseliny octové. Směs se míchá po dobu 15 minut a poté se fáze nechají oddělit. Roztok methylenchloridu se naplní do baňky s kulatým dnem a rozpouštědlo se odpařuje až je ředění v poměru 4 ml methylenchloridu na 1 g S-omeprazolu. 18,9 g tohoto roztoku obsahující 3 g S-omeprazolu se přidá do baňky s kulatým dnem. Přidá se 50 ml acetonitrilú, roztok se naočkuje neutrálním S-omeprazolem ve formě A a ponechá přes noc. Methylenchlorid se odpařuje až zůstane 22,5 ml rozpouštědla. Roztok se pak nechá krystalizovat přes noc při teplotě v místnosti. Přidá se 15 ml ethylacetátu a výsledná směs se přefiltruje. Krystaly se promyjí 3 x 3 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě +40 °C při sníženém tlaku, aby vzniklo 1,0 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 8
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A krystalizací roztoku S-omeprazolu
Reakční směs obsahující 1,9 g S-omeprazolu v toluenu se koncentruje odpařováním toluenu až je koncentrace 0,71 g/ml toluenu. Pak se k roztoku přidá 16 ml ethylacetátu. Roztok se při teplotě v místnosti naočkuje 0,2 g neutrálního S• ·
• 9 9 9
9 9 9
999 999 omeprazolu ve formě A a ochladí na teplotu 0 °C. Roztok se ponechá krystalizovat přes noc při teplotě 0 °C. Výsledné krystaly se odfiltrují, promyjí 2 x 4 ml ethylacetátu a vysuší při teplotě 30 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 0,89 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 9
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě A rekrystalizací
5,0 g částečně krystalického S-omeprazolu ve formě A se rozpustí v 258 ml ethylacetátu při teplotě 40 °C. Roztok se ochladí na teplotu místnosti a ethylacetát se pomalu odpařuje za sníženého tlaku, až zůstane 43 ml ethylacetátu.
Koncentrovaný roztok se při teplotě místnosti naočkuje neutrálním S-omeprazolem ve formě A. Suspenze se potom chladí na teplotu 0 °C za dobu 5 hodin. Poté se přidá 6,7 mí ethylacetátu a výsledná suspenze se přefiltruje. Krystaly se znova suspendují v 20 ml ethylacetátu, rozpouštědlo se odfiltruje a krystaly se vysuší při teplotě 25 °C za sníženého tlaku, aby vzniklo 2,9 g neutrálního S-omeprazolu ve formě A.
Příklad 10
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě B reakční krystalizací ze směsi vody/acetonu v objemovém poměru 80/20 % g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí ve směsi 16 ml vody a 4 ml acetonu. K roztoku v množství 0,45 ml se pomalu přidává vodná kyselina octová (objemově 25%), až má roztok pH 10. Výsledná suspenze se ponechá při teplotě v místnosti přes noc, krystaly se odfiltrují a promyjí 3 x 5 ml vody, • · «9 9 4
94
9 4 4
9 9 9
999 999
9
9* 99 li · 9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 9 999 99 vysuší při teplotě +40 °C za sníženého tlaku, přičemž v-znikne 0,9 g neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Příklad 11
Příprava neutrálního S-omeprazolu ve formě B reakční krystalizaci ze směsi vody/acetonu v objemovém poměru 90/10 %
5,2 g sodné soli S-omeprazolu se rozpustí v 46,9 ml vody. K roztoku se přidá se 5,2 ml acetonu. Za vydatného míchání se pomalu přidává 3,2 ml vodné kyseliny octové (objemově 25%) . Krystalizace začíná když pH dosáhne 10. Na konci přidávání je pH 7. Po 3 hodinách se krystaly odfiltrují a promyjí 3 x 5 ml vody. Krystaly se vysuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku přes noc, aby vzniklo 4,4 g částečně krystalického neutrálního S-omeprazolu ve formě B.
Claims (21)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. S-Omeprazol v neutrální formě, vyznačuj ící se tím, žejev pevném stavu.
- 2. S-Omeprazol podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že je v částečně krystalickém stavu.
- 3. S-Omeprazol podle nároku 1, vyznačuj ící se t í m, že je převážně v krystalickém stavu.
- 4. S-Omeprazol podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj ίο 1 se t í m, že je ve formě A.
- 5. S-Omeprazol podle nároku 2 nebo 3, vyznačuj Ιοί se t í m, že je ve formě B.
- 6. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje odpaření roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech na vysoce koncentrovaný roztok, přidání dalšího rozpouštědla k vysoce koncentrovanému roztoku a další odpařování až se vytvoří pevný amorfní neutrální S-omeprazol.
- 7. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 6, v y značující se tím, že dále zahrnuje rozpuštění alkalické soli S-omeprazolu ve vodě, extrakci neutrálního Someprazolu do organického rozpouštědla, snížení pH ve vodné fázi prostřednictvím ve vodě rozpustné kyseliny, kde je pak organická fáze obsahující neutrální S-omeprazol oddělena od vodné fáze a dále zpracována odpařením.
- 8. Způsob přípravy S-omeprazolu podle kteréhokoliv z44 4444 4 44 ·· 44 • 4 4 44 44 444444 444 4444147 · · 4 4 4 4 444 4444* ' 4 444 4 44444 4 444 44 4« 44 nároků 1 až 5,vyznačující se tím, že zahrnuje krystalizací roztoku neutrálního S-omeprazolu v jednom nebo více organických rozpouštědlech a popřípadě ve vodě.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká rozpuštěním izolovaného S-omeprazolu v organickém rozpouštědle (organických rozpouštědlech).
- 10. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že organické rozpouštědlo je ethylacetát nebo acetonitril.
- 11. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká chemickou reakcí roztoku obsahujícího S-omeprazol v organickém rozpouštědle.
- 12. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že roztok neutrálního S-omeprazolu vzniká z extrakční fáze obsahující S-omeprazol v organickém rozpouštědle.
- 13. Způsob podle nároku 11 nebo 12, vyznačuj 1 cl se t í m, že organické rozpouštědlo je methylenchlorid nebo toluen.
- 14. Způsob podle nároku 13, vyznačující se tím, že dále zahrnuje přidání anti-rozpouštědla jako ethylacetátu nebo izooktanu.
- 15. Způsob přípravy S-omeprazolu podle kteréhokoliv z nároků 1 až 5, vyznačující se tím, že zahrnuje precipitaci roztoku alkalické soli S-omeprazolu ve vodě, a popřípadě v jednom nebo více organických rozpouštědlech, s vhodnou kyselinou.
- 16. Způsob přípravy S-omeprazolu podle nároku 15, vyznačující se tím, že alkalická sůl S-omeprazolu je rozpuštěna ve směsi vody a organického rozpouštědla.
- 17. Způsob podle nároku 15, vyznačující se tím, že kyselina vytvoří pH výsledného roztoku v rozmezí mezi 7 a 10.
- 18. S-Omeprazol podle nároku 2, 3, 4 nebo 5 pro použití v terapii.
- 19. Farmaceutický prostředek obsahující S-omeprazol podle nároku 2, 3, 4 nebo 5, vyznačující se tím, že aktivní složka je ve spojení s farmaceuticky přijatelným nosičem a popřípadě s jinými terapeutickými složkami.
- 20. Použití S-omeprazolu podle nároku 2, 3, 4 nebo 5 pro výrobu léčiva k použití v léčbě stavu spojeného se žaludeční kyselinou.
- 21. Způsob léčby stavu spojeného se žaludeční kyselinou, vyznačující se tím, že zahrnuje podání subjektu, který takovýmto stavem trpí, terapeuticky účinného množství omeprazolu definovaného v nároku 2, 3, 4 nebo 5.
Applications Claiming Priority (1)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
Publications (2)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
CZ220299A3 true CZ220299A3 (cs) | 2000-02-16 |
CZ294784B6 CZ294784B6 (cs) | 2005-03-16 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
CZ19992202A CZ294784B6 (cs) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Nová forma S-omeprazolu |
Country Status (37)
Country | Link |
---|---|
US (1) | US6162816A (cs) |
EP (1) | EP0946547B1 (cs) |
JP (1) | JP4402174B2 (cs) |
KR (1) | KR20000069595A (cs) |
CN (1) | CN1109684C (cs) |
AR (1) | AR010361A1 (cs) |
AT (1) | ATE236898T1 (cs) |
AU (1) | AU730129B2 (cs) |
BR (1) | BR9714059A (cs) |
CA (1) | CA2274076C (cs) |
CZ (1) | CZ294784B6 (cs) |
DE (1) | DE69720774T2 (cs) |
DK (1) | DK0946547T3 (cs) |
EE (1) | EE03923B1 (cs) |
EG (1) | EG24414A (cs) |
ES (1) | ES2194231T3 (cs) |
HK (1) | HK1022909A1 (cs) |
HU (1) | HU227589B1 (cs) |
ID (1) | ID21850A (cs) |
IL (1) | IL130450A0 (cs) |
IS (1) | IS1981B (cs) |
MY (1) | MY117032A (cs) |
NO (1) | NO317191B1 (cs) |
NZ (1) | NZ336024A (cs) |
PL (1) | PL190377B1 (cs) |
PT (1) | PT946547E (cs) |
RS (1) | RS49685B (cs) |
RU (1) | RU2184734C2 (cs) |
SA (1) | SA97180739B1 (cs) |
SE (1) | SE510666C2 (cs) |
SI (1) | SI0946547T1 (cs) |
SK (1) | SK285151B6 (cs) |
TR (1) | TR199901410T2 (cs) |
TW (1) | TW538039B (cs) |
UA (1) | UA55436C2 (cs) |
WO (1) | WO1998028294A1 (cs) |
ZA (1) | ZA9711046B (cs) |
Families Citing this family (60)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | N−保護−アゼチジン−2−カルボン酸の製造方法 |
TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
ATE474559T1 (de) | 2001-06-01 | 2010-08-15 | Pozen Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid |
GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
ATE353887T1 (de) * | 2002-06-27 | 2007-03-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze |
CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
AU2004224042B2 (en) * | 2003-03-24 | 2010-03-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of sulfoxide derivatives or salts thereof in the amorphous state |
EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
KR20080007508A (ko) * | 2005-05-06 | 2008-01-21 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
ES2432563T3 (es) * | 2005-06-08 | 2013-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solvato cristalino de omeprazol sódico |
EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
US20090082572A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-26 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
CA2631459A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
EA017064B1 (ru) | 2008-03-10 | 2012-09-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическое производное бензимидазола |
EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Nsaid-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
EP2649187B1 (en) | 2010-12-08 | 2017-11-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
KR100384960B1 (ko) * | 1994-07-08 | 2003-08-21 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 다단위정제투여형i |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko active Search and Examination
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101986A patent/HK1022909A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
CZ220299A3 (cs) | Nová forma sloučeniny | |
JP3377218B2 (ja) | オメプラゾールナトリウム塩 | |
RU2237666C2 (ru) | Калиевая соль (s)-омепразола, способ ее получения и фармацевтический препарат на ее основе | |
JP2002501529A (ja) | S−オメプラゾールの新規な形態 | |
CA2570795C (en) | Process for the preparation of crystal modifications for use in the preparation of esomeprazole sodium salt | |
RU2313343C2 (ru) | Комплекс включения s-омепразола (эсомепразола) с циклодекстрином | |
KR101290035B1 (ko) | (s)―오메프라졸 마그네슘염의 고체형태 및 그 제조과정 | |
US8124779B2 (en) | Process for the preparation of esomeprazole non-salt form | |
MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
HRP980251A2 (en) | New form of a compound | |
KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
PD00 | Pending as of 2000-06-30 in czech republic | ||
MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20121216 |