NL2000126C2 - Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. - Google Patents
Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. Download PDFInfo
- Publication number
- NL2000126C2 NL2000126C2 NL2000126A NL2000126A NL2000126C2 NL 2000126 C2 NL2000126 C2 NL 2000126C2 NL 2000126 A NL2000126 A NL 2000126A NL 2000126 A NL2000126 A NL 2000126A NL 2000126 C2 NL2000126 C2 NL 2000126C2
- Authority
- NL
- Netherlands
- Prior art keywords
- eptifibatide
- solution
- salt
- equal
- concentration
- Prior art date
Links
- 108010056764 Eptifibatide Proteins 0.000 title claims abstract description 20
- 229960004468 eptifibatide Drugs 0.000 title claims abstract description 19
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 8
- GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CN=C2[C]1C=CC=C2 GLGOPUHVAZCPRB-LROMGURASA-N 0.000 title claims abstract 18
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims description 49
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 20
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 14
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical group CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 42
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 claims description 23
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 claims description 19
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 11
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 11
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims description 10
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 claims description 4
- 238000004108 freeze drying Methods 0.000 claims description 4
- 238000000746 purification Methods 0.000 claims description 4
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 3
- KWKBRYJYRIUYEI-QMYFOHRPSA-N acetic acid 2-[(3S,6S,12S,20R,23S)-20-carbamoyl-12-[4-(diaminomethylideneamino)butyl]-3-(1H-indol-3-ylmethyl)-2,5,8,11,14,22-hexaoxo-17,18-dithia-1,4,7,10,13,21-hexazabicyclo[21.3.0]hexacosan-6-yl]acetic acid Chemical compound CC(O)=O.N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCN=C(N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 KWKBRYJYRIUYEI-QMYFOHRPSA-N 0.000 claims description 2
- 238000004811 liquid chromatography Methods 0.000 claims description 2
- 239000006184 cosolvent Substances 0.000 abstract 1
- CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N eptifibatide Chemical compound N1C(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)CNC(=O)[C@H](CCCCNC(=N)N)NC(=O)CCSSC[C@@H](C(N)=O)NC(=O)[C@@H]2CCCN2C(=O)[C@@H]1CC1=CNC2=CC=CC=C12 CZKPOZZJODAYPZ-LROMGURASA-N 0.000 description 40
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 32
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 8
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 238000001223 reverse osmosis Methods 0.000 description 5
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 2
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 239000006172 buffering agent Substances 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- -1 for example Substances 0.000 description 2
- 150000002825 nitriles Chemical class 0.000 description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 2
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 2
- 206010002383 Angina Pectoris Diseases 0.000 description 1
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M Chloride anion Chemical compound [Cl-] VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 102000003886 Glycoproteins Human genes 0.000 description 1
- 108090000288 Glycoproteins Proteins 0.000 description 1
- 108010033276 Peptide Fragments Proteins 0.000 description 1
- 102000007079 Peptide Fragments Human genes 0.000 description 1
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M Trifluoroacetate Chemical compound [O-]C(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 238000007887 coronary angioplasty Methods 0.000 description 1
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 1
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 1
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 239000000539 dimer Substances 0.000 description 1
- 238000006471 dimerization reaction Methods 0.000 description 1
- 230000002349 favourable effect Effects 0.000 description 1
- 239000012535 impurity Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000007791 liquid phase Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 208000010125 myocardial infarction Diseases 0.000 description 1
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 1
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 1
- 230000001105 regulatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000004366 reverse phase liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 230000000630 rising effect Effects 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07K—PEPTIDES
- C07K5/00—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- C07K5/04—Peptides containing up to four amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof containing only normal peptide links
- C07K5/12—Cyclic peptides with only normal peptide bonds in the ring
Description
«
Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide
De onderhavige uitvinding heeft betrekking op een werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide, in het bijzonder op een dergelijke werkwijze die een 5 zuiveringsstap omvat.
Eptifibatide, dat door MILLENNIUM PHARMACEUTICALS onder de naam Integrelin™ in de handel wordt gebracht, is een cyclisch heptapeptide met de volgorde
Mpr-Har-Gly-Asp-Trp-Pro-Cys-NH2 io | | s_s dat de glycoproteïnereceptor Ilb/IIIa op de plaatjes selectief blokkeert. Het bindt zich 15 reversibel aan de plaatjes en heeft een korte halfwaardetijd. Gebleken is dat de stof als intraveneuze oplossing werkzaam is bij de behandeling van patiënten tijdens coronaire angioplastiek, myocardinfarcering en angina.
Callens heeft in 1999 in een voordracht voor IBC in San Diego een werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide beschreven.
20 In het Amerikaanse octrooi 5.686.571 beschrijven Scarborough et al. omgekeerde fase chromatografie van eptifibatide via HPLC op laboratoriumschaal met een gradiënt van acetonitril in trifluorazijnzuur, waarbij de chromatografiefracties direct worden gelyofiliseerd.
Het was wenselijk een werkwijze beschikbaar te maken waarbij het mogelijk wordt 25 eptifibatide te vervaardigen met de gewenste zuiverheid voor de toepassingen van de stof, waarbij de werkwijze voordelen biedt met betrekking tot de productiviteit en tot het instrumentarium dat nodig is voor de vervaardiging.
Derhalve heeft de uitvinding betrekking op een werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide waarbij onder meer een oplossing van een eptifibatidederivaat in een 30 oplosmiddel aan een concentratiestap wordt onderworpen, waarbij de pH van de genoemde oplossing lager is dan of gelijk is aan 7.
Verrassend genoeg is gebleken dat het door de werkwijze volgens de uitvinding tijdens de concentratiestap mogelijk wordt, geconcentreerd, zuiver eptifibatidemateriaal te verkrijgen, overwegend zonder vorming van bijproducten, in het bijzonder 2000126- ·' 2 dimerisatieproducten van eptifibatide. Ook is het mogelijk in het bijzonder aan specificaties te voldoen met betrekking tot de zuivering wat betreft organische verontreinigingen zoals bijvoorbeeld organische oplosmiddelen, in het bijzonder acetonitril.
5 Bij de onderhavige uitvinding wordt onder een 'oplossing van eptifibatidederivaat' verstaan een overwegend homogene, bij voorkeur volledig homogene vloeibare fase waarin een eptifibatidederivaat is opgelost.
Bij de onderhavige uitvinding wordt onder 'eptifibatidederivaat' in het bijzonder verstaan een zout van het cyclische heptapeptide, zoals een chloride, trifluoracetaat of acetaat. Het 10 eptifibatidederivaat dat de voorkeur geniet, is het acetaat dat als geneesmiddel in de handel verkrijgbaar is.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding is de pH van de oplossing bij voorkeur lager dan of gelijk aan 5 en een sterkere voorkeur geniet lager dan of gelijk aan circa 4,6. Bij de werkwijze volgens de uitvinding is de pH van de oplossing meestal hoger dan of 15 gelijk aan 3 en bij voorkeur hoger dan of gelijk aan 4.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de pH van de oplossing bij voorkeur gedurende de gehele concentratiestap op de hierboven aangegeven waarden gehouden. Het geniet geen voorkeur buiten de aangegeven waarden te werken, hoewel het mogelijk zou zijn dit gedurende een korte tijdsperiode te doen, zonder wezenlijk nadelige invloed op de 20 resultaten die dankzij de onderhavige uitvinding worden verkregen.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de pH van de oplossing bij voorkeur gehandhaafd binnen een gegeven interval rond een gekozen doelwaarde voor de pH, zoals hierboven is beschreven. Bij voorkeur bedraagt dit interval circa + 0,5. De pH wordt overwegend gehandhaafd via meting en, indien nodig, aanpassing door toevoeging van een 25 bufferende stof. Een bufferende stof die de voorkeur geniet, is een acetaatbuffer, bij voorbeeld in het bijzonder een mengsel van eptifibatideacetaat en een op geschikte wijze gereguleerde hoeveelheid azijnzuur. De buffer kan voor of na de concentratiestap aan de oplossing worden toegevoegd.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de concentratiestap meestal 30 uitgevoerd bij een temperatuur lager dan of gelijk aan 40° C, bij voorkeur lager dan of gelijk aan 35° C en een nog sterkere voorkeur geniet lager dan of gelijk aan 30° C. Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de concentratiestap meestal uitgevoerd bij een temperatuur hoger dan of gelijk aan -20° C, bij voorkeur hoger dan of gelijk aan 0° C en nog sterkere voorkeur geniet hoger dan of gelijk aan 20° C. Een concentratiestap die wordt 3 uitgevoerd bij een temperatuur van circa 30° C geniet de sterkste voorkeur.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de temperatuur bij voorkeur gedurende de gehele concentratiestap op de hierboven aangegeven waarden gehandhaafd. Het geniet geen voorkeur buiten de aangegeven waarden te werken, hoewel het mogelijk 5 zou zijn dit gedurende een korte tijdsperiode te doen, zonder wezenlijk nadelige invloed op de resultaten die dankzij de onderhavige uitvinding worden verkregen.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de temperatuur gedurende de concentratiestap bij voorkeur gehandhaafd binnen een gegeven interval rond een gekozen doeltemperatuur, zoals hierboven is beschreven. Bij voorkeur bedraagt dit interval circa + 10 5° C en een sterkere voorkeur geniet + 2° C.
Bij een specifieke uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding omvat het oplosmiddel water in combinatie met een polair organisch oplosmiddel. Voorbeelden van polaire organische oplosmiddelen zijn onder meer organische nitrilen en alcoholen. Organische nitrilen genieten de voorkeur, acetonitril geniet bijzondere voorkeur. Onder de 15 alcoholen genieten alkylalcoholen, bij voorbeeld C1-C4 alcoholen de voorkeur. Methanol en ethanol, in het bijzonder methanol, kunnen op geschikte wijze worden gebruikt.
Bij deze uitvoering is de volumeverhouding van water staat tot polair organisch oplosmiddel in het mengsel water/polair organisch oplosmiddel meestal gelijk aan of groter dan 50:50. Bij voorkeur is deze verhouding gelijk aan of groter dan 70:30. Bij deze 20 uitvoering is de volumeverhouding van water staat tot polair organisch oplosmiddel in het mengsel water/polair organisch oplosmiddel meestal gelijk aan of lager dan 90:10. Bij voorkeur is deze verhouding gelijk aan of lager dan circa 80:20.
Bij deze werkwijze volgens de uitvinding omvat het oplosmiddel bij voorkeur azijnzuur. Als het oplosmiddel water en een polair organisch oplosmiddel bevat, bedraagt 25 het gehalte azijnzuur bij voorkeur 0,1-1 volumedelen per 100 volumedelen van het mengsel van water/polair organisch oplosmiddel en een sterkere voorkeur geniet circa 0,3 volumedelen per 100 volumedelen water/polair organisch oplosmiddel.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding bestaat het eptifibatidederivaat dat zich in de oplossing bevindt, hoofdzakelijk uit eptifibatide(acetaat).
30 Bij de werkwijze volgens de uitvinding is de zuiverheid van het eptifibatidederivaat in de oplossing die aan de concentratiestap wordt onderworpen, overwegend gelijk aan of hoger dan 98,5 procent van de oppervlakte onder de grafiek, zoals via HPLC is bepaald.
Bij voorkeur is deze zuiverheid gelijk aan of hoger dan 99 procent van de oppervlakte onder de grafiek en een nog sterkere voorkeur geniet gelijk aan of hoger dan 99,5 procent 4 van de oppervlakte onder de grafiek. Meestal is de zuiverheid van het eptifïbatidederivaat in de oplossing die aan de concentratiestap wordt onderworpen, niet hoger dan 99,7 procent van de oppervlakte onder de grafiek zoals via HPLC is bepaald.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding is de concentratie van het 5 eptifïbatidederivaat in de oplossing die aan de concentratiestap wordt onderworpen, meestal gelijk aan of groter dan 0,5 gewichtsprocent, bij voorkeur gelijk aan of groter dan 1 gewichtsprocent en een sterkere voorkeur geniet gelijk aan of groter dan 2 gewichtsprocent. Bij de werkwijze volgens de uitvinding is de concentratie van het eptibifatidederivaat in de oplossing die aan de concentratiestap wordt onderworpen, 10 meestal lager dan 4 gewichtsprocent, bij voorkeur gelijk aan of lager dan 3 gewichtsprocent.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding wordt de concentratiestap vaak gekozen uit een verdampingsstap, een omgekeerde osmosestap en een neerslag- of kristallisatiestap. Bij voorkeur wordt de concentratiestap gekozen uit een verdampingsstap en een omgekeerde 15 osmosestap; de sterkste voorkeur geniet een verdampingsstap.
Wanneer de concentratiestap meer in het bijzonder uit een verdampingsstap en een omgekeerde osmosestap wordt gekozen, is het materiaal dat bij de concentratiestap wordt geïsoleerd, overwegend een geconcentreerde oplossing van het eptifïbatidederivaat.
Bij deze uitvoering heeft de geconcentreerde oplossing van het eptifïbatidederivaat 20 die bij de concentratiestap wordt verkregen, bij voorkeur een concentratie van het eptifïbatidederivaat die bij de temperatuur van de concentratiestap onder de oplosbaarheidsgrens ligt van het eptifïbatidederivaat in de oplossing die aan verdamping of omgekeerde osmose is onderworpen. Bij voorkeur heeft de oplossing bij de temperatuur van de concentratiestap een concentratie van ten minste 70 molair procent van de 25 oplosbaarheidsgrens van het eptifïbatidederivaat in het oplosmiddel dat aan verdamping of omgekeerde osmose is onderworpen; een sterkere voorkeur geniet ten minste 75 molair procent en de sterkste voorkeur geniet circa 80 molair procent van de oplosbaarheidsgrens. Meestal is de concentratie niet hoger dan circa 85 molair procent van de oplosbaarheidsgrens. Gebleken is dat een verbeterde beheersing van de werkwijze 30 mogelijk wordt wanneer de concentratiestap tot deze waarde wordt beperkt, doordat ongewenste precipitatie en daarmee gepaard gaand verlies van het product wordt vermeden. Bij een minder gunstige uitvoering is de concentratie van het eptifïbatidederivaat aanzienlijk lager dan de oplosbaarheidsgrens.
Wanneer een mengsel van water en acetonitril wordt gebruikt, is de concentratie 5 van eptifibatidederivaat in de geconcentreerde oplossing van eptifibatidederivaat meestal gelijk aan of lager dan de circa 5 gewichtsprocent, maar bij voorkeur gelijk aan of hoger dan 4 gewichtsprocent.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding, is de zuiverheid van het 5 eptifibatidederivaat in het geconcentreerde materiaal dat bij de concentratiestap is verkregen, meestal gelijk aan of hoger dan 98,5 procent van de oppervlakte onder de grafiek, zoals via HPLC is bepaald. Bij voorkeur is deze zuiverheid gelijk aan of hoger dan 99 procent van de oppervlakte onder de grafiek en een nog sterkere voorkeur geniet gelijk aan of hoger dan 99,5 procent van de oppervlakte onder de grafiek. Meestal is de 10 zuiverheid van het eptifibatidederivaat in het geconcentreerde materiaal dat bij de concentratiestap is verkregen, niet hoger dan 99,7 procent van de oppervlakte onder de grafiek, zoals via HPLC is bepaald.
Bij de werkwijze volgens de uitvinding is het gehalte van dimerische eptifibatidederivaten in het geconcentreerde materiaal dat bij de concentratiestap is 15 verkregen, meestal gelijk aan of lager dan 0,2 procent van de oppervlakte onder de grafiek, zoals via HPLC is bepaald, bij voorkeur gelijk aan of lager dan 0,1 procent van de oppervlakte onder de grafiek. Indien in het geconcentreerde materiaal dat bij de concentratiestap is verkregen, dimerische eptifibatidederivaten aanwezig zijn, kan de concentratie daarvan ten minste 0,05 procent van de oppervlakte onder de grafiek bedragen 20 zoals via HPLC is bepaald.
Bij een uitvoering van de werkwijze volgens de uitvinding, omvat de concentratiestap het verdampen van oplosmiddel uit de oplossing. Bij deze uitvoering wordt het oplosmiddel verdampt, meestal bij een druk hoger dan of gelijk aan 0,001 bar, bij voorkeur hoger dan of gelijk aan 0,01 bar. Bij deze uitvoering wordt het oplosmiddel 25 meestal verdampt bij een druk lager dan of gelijk aan 1 bar, bij voorkeur lager dan of gelijk aan 0,5 bar, een sterkere voorkeur geniet lager dan of gelijk aan 0,1 bar.
Als bij deze uitvoering die de voorkeur geniet, een mengsel van water en acetonitril wordt gebruikt, omvat de verdamping het verdampen van een mengsel van water en acetonitril, waarbij de concentratie van acetonitril in de oplossing wordt verlaagd.
30 Bij een aspect van deze uitvoering die bijzondere voorkeur geniet, wordt tijdens de verdampingsstap water aan de oplossing toegevoegd, zodat het gehalte acetonitril verder wordt verlaagd; bij voorkeur wordt het acetonitril in de geconcentreerde oplossing vrijwel geheel verwijderd. Meestal zijn de gehalten acetonitril in de geconcentreerde oplossing lager dan circa 100 mg/kg, bij voorkeur zijn deze gelijk aan of lager dan circa 30 mg/kg en 6 de sterkste voorkeur geniet lager dan of gelijk aan circa 20 mg/kg.
Bij een uitvoering die de voorkeur geniet, omvat de werkwijze volgens de uitvinding de stappen (a) tot en met (d) waarbij (a) ruw eptifibatidederivaat wordt vervaardigd door koppeling van 5 peptidenfragmenten, bij voorbeeld volgens de reactiesequentie die in de hierboven geciteerde IBC-voordracht van Callens is beschreven; (b) om een oplossing van het eptifibatidederivaat te verkrijgen wordt het ruwe eptifibatidederivaat onderworpen aan een zuiveringsstap die ten minste één vloeistofchromatografiestap omvat; 10 (c) de oplossing van het eptifibatidederivaat wordt onderworpen aan de concentratiestap volgens de uitvinding om materiaal te verkrijgen met een verhoogde concentratie eptifibatide; en (d) het materiaal met een verhoogde concentratie eptifibatide wordt onderworpen aan een lyofilisatiestap om eptifibatide te verkrijgen.
15
Het hierna volgende voorbeeld is bedoeld om de uitvinding te illustreren, zonder echter het bestek ervan te beperken.
Voorbeeld 80 1 van een oplossing van eptifibatideacetaat met een zuiverheid van 99,5% zoals 20 via analytische HPLC werd bepaald op een omgekeerde fase C-18 kolom met een concentratie eptifibatide van 15,2 g/1 in een mengsel van 70 volumedelen water, 30 volumedelen acetonitril en 0,3 volumedelen azijnzuur, waarbij de genoemde oplossing een pH heeft van 4,6, werd toegevoegd aan een buisvormige stijgende filmverdamper; een mengsel van acetonitril en water werd verdampt bij een temperatuur die op circa 30° C 25 werd gehouden. Tijdens de verdamping werd continu 30 1 water toegevoegd met een snelheid die gelijk was aan de verdampingssnelheid. Daarna ging de verdamping door tot het volume van de oplossing tot circa 30 liter was afgenomen. De pH van deze oplossing was 4,2. Een geconcentreerde oplossing van eptifibatideacetaat met een concentratie van 40,5 g/1 en een zuiverheid van 99,5% en zonder detecteerbare dimer werd geïsoleerd en 30 aan een lyofilisatiestap toegevoerd. Bij deze stap werd eptifibatideacetaat met de juiste zuiverheid voor de toepassing in geneesmiddelen met een hoge opbrengst verkregen.
Met de werkwijze volgens de uitvinding is het mogelijk het volume van de oplossing die aan de volgende isolatieprocedures werd toegevoerd, zoals de relatief kostbare lyofilisatiestap, te verkleinen terwijl het eptifibatidederivaat voldoende zuiver 7 blijft voor farmaceutische toepassingen en de vorming van bijproducten, in het bijzonder van dimerische bijproducten, vrijwel wordt vermeden.
2000126-
Claims (18)
1. Werkwijze voor het vervaardigen van eptifibatide, welke werkwijze het onderwerpen van een oplossing van een zout van het cyclische heptapeptide eptifibatide in 5 een oplosmiddel aan een verdampingsstap omvat, welke verdampingsstap wordt uitgevoerd bij een temperatuur van 0°C tot lager dan of gelijk aan 40°C, waarbij de pH van de genoemde oplossing lager is dan of gelijk is aan 7.
2. Werkwijze volgens Conclusie 1, waarbij de pH van de oplossing lager is 10 dan of gelijk is aan 5.
3. Werkwijze volgens Conclusie 1 of 2, waarbij de pH van de oplossing hoger is dan of gelijk is aan 3.
4. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 3 waarbij de temperatuur tussen 0° en 35° C ligt.
5. Werkwijze volgens Conclusie 4, waarbij de temperatuur tussen 20° en 35° C ligt. 20
6. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 5, waarbij het oplosmiddel wordt geëvaporeerd bij een druk van 0,001 tot en met 0,5 bar.
7. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 6, waarbij het 25 oplosmiddel water en een polair, organisch oplosmiddel omvat.
8. Werkwijze volgens Conclusie 7, die het verdampen van een mengsel van water en polair, organisch oplosmiddel omvat.
9. Werkwijze volgens Conclusie 7 of 8, waarbij het polaire, organische oplosmiddel acetonitril is.
10. Werkwijze volgens Conclusies 9, waarbij de verdamping het verdampen van een mengsel van water en acetonitril omvat. 2000126- • ♦
11. Werkwijze volgens Conclusies 10, die verder het toevoegen van water aan de oplossing gedurende de verdampingsstap omvat.
12. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 11, waarbij een geconcentreerde oplossing van eptifibatidezout wordt verkregen uit de verdamping, die een concentratie van eptifibatidezout heeft van 70 mol% tot en met 85 mol% van de oplosbaarheidsgrens van het eptifibatidezout in het oplosmiddel dat is onderworpen aan verdamping bij de temperatuur van de verdampingsstap. 10
13. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 12, waarbij het oplosmiddel azijnzuur omvat.
14. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 13, waarbij het 15 eptifibatidezout dat zich in de oplossing bevindt, in hoofdzaak uit eptifibatide (acetaat) bestaat.
15. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 14, waarbij de concentratie van het eptifibatidezout in de oplossing die aan de concentratiestap wordt 20 onderworpen, tussen 0,5 en 3 gewichtsprocent ligt.
16. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 15, waarbij het materiaal dat bij de concentratiestap wordt gewonnen, een geconcentreerde oplossing van eptifibatidezout is. 25
17. Werkwijze volgens Conclusie 16, waarbij de geconcentreerde oplossing een eptifibatidezout concentratie heeft van 4 tot 5 gewichtsprocent.
18. Werkwijze volgens één van de Conclusies 1 tot en met 17, waarbij 30 (a) de oplossing van het eptifibatidezout wordt verkregen door een zuiveringsstap die ten minste één vloeistofchromatografiestap omvat; (b) de oplossing van het eptifibatidezout wordt onderworpen aan de verdampingsstap volgens één van de Conclusies 1 tot en met 17 om materiaal te verkrijgen met een hogere concentratie eptifibatidezout; en (c) het materiaal met een hogere concentratie eptifibatidezout wordt onderworpen aan een lyofilisatiestap om de zout vorm van het cyclische heptapeptide 20001 26-
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US69981805P | 2005-07-15 | 2005-07-15 | |
| US69981805 | 2005-07-15 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| NL2000126A1 NL2000126A1 (nl) | 2006-11-07 |
| NL2000126C2 true NL2000126C2 (nl) | 2008-01-29 |
Family
ID=36992592
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| NL2000126A NL2000126C2 (nl) | 2005-07-15 | 2006-07-05 | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
Country Status (8)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US20100125050A1 (nl) |
| EP (2) | EP2145962B1 (nl) |
| AT (1) | ATE443153T1 (nl) |
| CA (1) | CA2614811C (nl) |
| CH (1) | CH698710B1 (nl) |
| DE (1) | DE602006009269D1 (nl) |
| NL (1) | NL2000126C2 (nl) |
| WO (1) | WO2007009946A2 (nl) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| AU2005233603B2 (en) | 2004-04-08 | 2011-07-21 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing eptifibatide and pertinent intermediate compounds |
| MX2010008655A (es) * | 2008-02-06 | 2010-10-06 | Biocon Ltd | Un metodo para purificar un peptido. |
| DE102014219095A1 (de) | 2014-09-22 | 2016-03-24 | Nissan Chemical Industries, Ltd. | Wafer-Träger-Anordnung |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747447A (en) * | 1992-04-30 | 1998-05-05 | Cor Therapeutics | Stable polypeptide composition |
| WO2003093302A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Avecia Limited | Process for the synthesis of peptides amides by side-chain attachement to a solid phase |
| WO2005100381A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing eptifibatide and pertinent intermediate compounds |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2569384A (en) * | 1947-12-19 | 1951-09-25 | Standard Oil Dev Co | Recovery of oxygenated compounds from hydrocarbon oils |
| CH369468A (de) * | 1957-10-17 | 1963-05-31 | Hoffmann La Roche | Verfahren zur Herstellung von a-tert.-Aminoessigsäuren |
| US5851839A (en) * | 1989-06-16 | 1998-12-22 | Cor Therapeutics, Inc. | Platelet aggregation inhibitors |
| US5686570A (en) * | 1989-06-16 | 1997-11-11 | Cor Therapeutics, Inc. | Platelet aggregation inhibitors |
| SE510666C2 (sv) * | 1996-12-20 | 1999-06-14 | Astra Ab | Nya Kristallmodifikationer |
| US6518244B2 (en) * | 2000-03-09 | 2003-02-11 | Intimax Corporation | Combinations of heparin cofactor II agonist and platelet IIb/IIIa antagonist, and uses thereof |
| ATE469912T1 (de) * | 2004-10-04 | 2010-06-15 | Novetide Ltd | Gegenionenaustauschverfahren für peptide |
| EP2119724A1 (en) * | 2005-05-03 | 2009-11-18 | Novetide Ltd. | Solid-phase process foor the preparation of goserelin |
-
2006
- 2006-07-05 NL NL2000126A patent/NL2000126C2/nl not_active IP Right Cessation
- 2006-07-14 CA CA2614811A patent/CA2614811C/en not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 US US11/995,476 patent/US20100125050A1/en not_active Abandoned
- 2006-07-14 DE DE602006009269T patent/DE602006009269D1/de not_active Expired - Fee Related
- 2006-07-14 EP EP09170310.8A patent/EP2145962B1/en not_active Not-in-force
- 2006-07-14 CH CH00421/07A patent/CH698710B1/fr not_active IP Right Cessation
- 2006-07-14 AT AT06777777T patent/ATE443153T1/de not_active IP Right Cessation
- 2006-07-14 EP EP06777777A patent/EP1904641B1/en not_active Not-in-force
- 2006-07-14 WO PCT/EP2006/064253 patent/WO2007009946A2/en active Application Filing
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5747447A (en) * | 1992-04-30 | 1998-05-05 | Cor Therapeutics | Stable polypeptide composition |
| WO2003093302A2 (en) * | 2002-05-03 | 2003-11-13 | Avecia Limited | Process for the synthesis of peptides amides by side-chain attachement to a solid phase |
| WO2005100381A2 (en) * | 2004-04-08 | 2005-10-27 | Millennium Pharmaceuticals, Inc. | Processes for preparing eptifibatide and pertinent intermediate compounds |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE602006009269D1 (de) | 2009-10-29 |
| ATE443153T1 (de) | 2009-10-15 |
| EP2145962A2 (en) | 2010-01-20 |
| NL2000126A1 (nl) | 2006-11-07 |
| EP1904641A2 (en) | 2008-04-02 |
| WO2007009946A2 (en) | 2007-01-25 |
| CH698710B1 (fr) | 2009-10-15 |
| CA2614811C (en) | 2016-02-23 |
| EP1904641B1 (en) | 2009-09-16 |
| US20100125050A1 (en) | 2010-05-20 |
| WO2007009946A3 (en) | 2007-03-29 |
| EP2145962B1 (en) | 2016-11-16 |
| CA2614811A1 (en) | 2007-01-25 |
| EP2145962A3 (en) | 2010-04-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US7202332B2 (en) | Methods for preparing internally constrained peptides and peptidomimetics | |
| Chadha et al. | Multicomponent solids of lamotrigine with some selected coformers and their characterization by thermoanalytical, spectroscopic and X-ray diffraction methods | |
| KR101333620B1 (ko) | 모르피난 유도체의 결정 및 그 제조법 | |
| NL2000126C2 (nl) | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. | |
| Crisma et al. | Chiral, fully extended helical peptides | |
| US6590073B2 (en) | Formation and anion-exchange of crystalline echinocandin ammonium salts | |
| KR20120046162A (ko) | 2,3-디히드로-1ｈ-인덴 화합물 및 이의 암치료 용도 | |
| Weiss et al. | NG-Acyl-argininamides as NPY Y1 receptor antagonists: influence of structurally diverse acyl substituents on stability and affinity | |
| Gouault et al. | γ-Methyl-substituted-γ-butyrolactones: Solid-phase synthesis employing a cyclisation–cleavage strategy | |
| Isabel et al. | Difluoroethylamines as an amide isostere in inhibitors of cathepsin K | |
| Haneef et al. | Implication of coformer structural diversity on cocrystallization outcomes of telmisartan with improved biopharmaceutical performance | |
| CN111620908A (zh) | 一种替诺福韦艾拉酚胺的非对映异构体、制备方法及其用途 | |
| Othman et al. | Ibuprofen-amino acids co-crystal screening via co-grinding methods | |
| KR101596554B1 (ko) | 펩타이드계 물질의 결정체 및 그의 제조방법과 용도 | |
| US20120283274A1 (en) | Crystalline forms of substituted pyrazolopyrimidines | |
| Mishra et al. | Design, synthesis, and anti-bacterial activity of novel deoxycholic acid-amino alcohol conjugates | |
| CN107636006B (zh) | 还原型谷胱甘肽的α型晶体的生产方法和所述晶体的保存方法 | |
| JP5460209B2 (ja) | ４−アミノ−５−クロロ−２−エトキシ−ｎ−〔［４−（４−フルオロベンジル）−２−モルホリニル］メチル〕ベンズアミドの精製方法 | |
| Norris et al. | Commercialization and late-stage development of a semisynthetic antifungal API: anidulafungin/D-fructose (Eraxis) | |
| US20230391771A1 (en) | Process for racemizing and isolating atropisomers of 7-chloro-6-fluoro-1-(2-isopropyl-4-methylpyridin-3-yl)pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione | |
| US11168153B2 (en) | Cyclodextrin-based transporter of nucleoside triphosphate transporter across the cell membrane, its preparation and use | |
| JP2022537208A (ja) | メチルｔｅｒｔ－ブチルエーテル（ＭＴＢＥ）および５重量％未満の脂肪族逆溶媒中での５－メトキシ－Ｎ，Ｎ－ジメチルトリプタミン（５－ＭｅＯ－ＤＭＴ）の再結晶 | |
| Chen et al. | Selective deprotection of the Cbz amine protecting group for the facile synthesis of kanamycin A dimers linked at N-3 ″position | |
| Ovdiichuk et al. | Conformational studies of new pseudotripeptide with pyrazine amidoxime motif and simplified analogs using IR, NMR spectroscopy, and molecular dynamic simulations | |
| JP4493891B2 (ja) | エキノカンジンの新誘導体、それらの製造方法及びそれらの抗菌剤としての使用 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| AD1A | A request for search or an international type search has been filed | ||
| RD2N | Patents in respect of which a decision has been taken or a report has been made (novelty report) |
Effective date: 20071123 |
|
| PD2B | A search report has been drawn up | ||
| SD | Assignments of patents |
Effective date: 20131010 |
|
| MM | Lapsed because of non-payment of the annual fee |
Effective date: 20150801 |