TW538039B - Neutral S-omeprazole in a form or b form, process for preparing the same, and pharmaceutical composition comprising the same - Google Patents

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A7 五、發明説日^77^ ~ ! "—~~s^— 發明範圍 本發明係提供一種中性型式之奥美拉唑L鏡像異構物，

其爲呈新物理型式（更特定言之，呈固態，其至少可以部A 結晶性）之、5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基-3,5-二甲基-2_吡^^ )甲基]亞續SS基；I · 1辽-苯幷咪唑，製備此種型式之奥美拉唑 L鏡像異構物之方法，及含有此種異構物之醫藥組合物。 發明背景 屬名爲奥美拉唑之5-甲氧基-2-[[(4-甲氧基_3,5-二甲基_ 2吡啶基）甲基]亞磺醯基]_丨士苯幷咪唑化合物，及其治療 上可接受之鹽在歐洲專利EP 5丨29中有描述。奥美拉唑之 特定鹼鹽在歐洲專利EP 124 495中有揭示。奥美拉唑可= 爲胃酸分泌抑制劑，且可作爲抗潰瘍劑。更詳細言之，可 以使用奥美拉唑以防止並治療哺乳動物及犬其人類之與胃 酸有關連之疾病。 θ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 奥美拉唑是一種不對稱亞砜化合物，其中該硫原子是立 體遺傳中心。因此，奥美拉唑是它的兩種單一鏡像異構物 (R-奥美拉唑與s-奥美拉唑）之外消旋混合物。奥美拉唑鏡 像異構物之絕對組態已經由呈中性型式之（+)-鏡像異構2 之N-烷基化衍生物所進行之射線研究決定。頃發現中性 型式之（ + )-鏡像異構物與中性型式之（―广鏡像異構物分別 具有R與S組態。各鏡像異構物之旋光性測定條件在w〇 94/27988中有描述。 W0 92/0 8716揭示呈其中性型式之R_奥美拉唑如實例6 中之無定形固體。奥美拉唑之單一鏡像異構物之不同鹽類 -4- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（27^ 297公楚） 、發明説明（2 在W〇 94/27988中有插述。

请 \ 先 閱 | 讀 峰j 背 1 面 1 之 注- 1 1 意 丨畜 澜 填 1 寫 太 裝 i I 例1〇中之中性型式奥^件揭#，例如，在實 其係以糖漿或油之刑切〜d叙像異構物製法。然而， 醫藥組合物的因難=獲：’因爲處理油，使油捧入固體 於醫藥用途。性(尤其是以可再製之方式)，使其不適 發明説明 根據本發明係提供呈中 美拉。坐，其特徵在 ：;、(二P非呈鹽型式)之S-奥 ^ ^ 奥吴拉唑呈固態。 藏，所以：有：中：S-奥吴拉唑更安定，更容易處理與貯 純化，且處於更清楚界定之狀態，更容易 徵。. 可再“式合成，所以其易容易描寫特 :據本1明〈奥美拉唑通常可以 形成全部紝曰形阳处4 ”、、疋办，邵伤結晶 晶形固能㉟、較佳呈部份結晶形固態或全部結 口心。其更佳呈A型 的結晶性型）。 U馬—性型）或B型（其爲較少 附圖詳述 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 :2类T A 土中性S_奥美拉唑之X_射線粉末繞射圖樣。 發日:詳述v B型中性S_奥美拉唑之Χ·射線粉末繞射圖樣。 7呈:性型式之Α型與Β型s_奥美拉吐之特徵爲表i中所 度角，d-値與相對密度之χ_射線粉末繞射圖樣。 -5 本紙張尺錢財國) Λ4規格 538039 五 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 、發明説明（3 ) 表1 A型 Β型 角度 d-値 相對 角度 d-値 相對 〇 2Θ (Λί) 強度 0 2Θ αΐ(ί) 強度 5.78 15.29 很強 5.65 15.64 強 9.50 9.30 弱 9.57 9.23 中 9.99 8.85 弱 13.75 6.44 中 11.54 7.66 弱 15.75 5.62 中 12.54 7.05 弱 16.47 5.38 中 16.27 5.44 強 19.36 4.58 弱 17.09 5.19 強 21.94 4.05 弱 18.18 4.88 弱 24.69 3.60 弱 19.95 4.68 強 25.28 3.52 弱 20.90 4.25 中 27.33 3.26 弱 21.57 4.12 中 29.75 3.00 很弱 22.29 3.99 中 23.17 3.84 弱 25.22 3.53 4艮弱 25.90 3.44 弱 26.45 3.37 弱 27.70 3.22 很弱 29.66 3.01 很弱 -6- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538039 A7 __B7 五、發明説明（4 ) 更特定言之，呈A型之中性S-奥美拉唑之特徵爲圖1中 所予之X-射線粉末繞射圖樣，而呈B型之中性S -奥美拉唑 之特徵爲圖2中所予之X-射線粉末繞射圖樣。在這些附圖 中之X-射線粉末繞射（XRD)圖樣係以Bragg - Bretano幾何 學獲得。由於B型較不具結晶性，且在其粉末繞射圖中亦 具有尖峰群（其與A型繞射圖中之尖峰群有關），所以並不 清楚這是不是一種不同晶型。 根據標準方法進行X-射線繞射分析，此方法可以在下列 中找到：例如，Kitaigorodsky，A.I.(1973)，分子結晶與分 子（Molecular Crystals and Molecules)，紐約，學院報 (Academic press) ; Bunn，c· w· (1948)，化學結晶繞射圖 (Chemical Crystallography)，倫敦，Clarendon 報；或 Klug， Η· Ρ·& Alexander，L· Ε· (1974)，X-射線繞射程序（X-Ray diffraction Procedures)，紐約，j〇hn Wiley & Sons。 該名詞S-奥美拉唑係指實質上不含R-鏡像異構物，較佳 是具有90。。鏡像異構性過量，且更佳％ σ。e.e之事實。 在另一方面，本發明係關於製備呈固態之中性s_奥美拉 唑之方法，此方法包括 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (a) 使中性s-奥美拉唑在一或多種有機溶劑中之溶液蒸 發成咼濃縮溶液，添加另一種溶劑至該高濃縮溶液中，並 進一步瘵發，直到形成固體無定形中性S-奥美拉唑爲止；或 (b) 、使S-奥美拉唑在一或多種有機溶液與視需要可爲水 中之溶液進行晶化作用；或 (C)以適當之酸，使S_奥美拉峻鹼鹽在水與視需要可爲 538039 A7 B7 五 、發明説明（5 一或夕種有機溶劑中之溶液沉澱。 製程（a)可由以下各方面進一步 离噥泠a、、产、、 σ 卿釋。製程（a)中所形成4 同辰度洛政應孩不是經濃縮至不 部份。進-步兹發後，可視^ ^進行本程序之第二斗 亦即，第二種溶劑它溶劑 於其中之溶劑，但是並非很可::佳：中更二奥美…溶 重覆的蒸發程序有料除去全部的初種抗溶劑。 妨礙固體物質之形成。所形成無定形：二：否則初溶劑會 如，.減壓下進一步經乾燥。 h<可視需要於例 更特定言之，製程⑷可以如下述進行 鹽（例如鉀或較佳鈉鹽）使奥美拉唑、乂 <使用鹼金屬 中，並經由使用水溶性酸(例如，二：：溶性鹽溶解在水 ，較佳是稀醋酸）降低水相中之H，7 /谷硬或醋酸水溶液 Ρ 例如從纟fi 1 Ί j·、 PH7至1〇 (例如，至pH 7至8)，以萃取中、、，較佳至 水不溶混溶劑或水不溶混溶劑混合物（例^性s•奥美拉唑至 苯，較佳是二氣甲烷）中。該含有中性型式二氣甲烷或甲 機相可以從水相分離，且蒸發溶劑直:二奥美拉唑之有 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 止，較佳是每克S-奥美拉唑留有丨_2毫^鬲濃縮溶液爲 每克S-奥美拉唑中添加5_10毫升的第〜劑。以例如， 例如，異-辛烷或正-庚烷卜從所形成混合足其它溶劑（ 劑，直到形成固體無定形中性s_奧美7珞發更多的溶 不同量之其它溶劑，例如，每克止。可以添加 升，然後再蒸發，直到不再除去更多之产 〜、、5-10¾ ’合剜爲止。所形成 -8 210X297 公釐） 本紙張尺度 538039 A7 五 、發明説明（6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 固體無定形中性S-奥美拉峻可 燥。 文π减壓下進一步經乾 製程（b)可進一步由以下久古 a 使用之中性S-奥美拉七容液可以經：二::製:(b):所 例二製程⑷之已經離析之中性8_奥美拉嗤(:)其：以是前述驟之結果，其中s-奥美拉伽學= 成，或（⑴）其相是經由萃取作用㈣成之溶液。… 製程㈦中之結晶作用可以經由，例如，冷却 經由使部份溶劑蒸發或經由，例％，添加作用，二二I =劑：請“昆合’降低s_奥美拉吐之溶解性；二 隹…，結日曰作用可以同時開始，、Λ 式之.中性s-奥美拉唑之曰稀。曰：：衩佳疋添加所欲型 之晶種。 日日 取佳疋添加S-奥美拉唑Α型 使==拉…於其中，但並非很可溶，且較佳被 使用以落解中性S-奥盖朽虬 制丄、 吳吴拉唑，製成供使用於製程（b)中之溶 液（適當溶劑，爲例如醋酸乙@旨，異丁醇，異丙醇，甲基 兴丁基鋼’丙酮乙腈。該溶劑較佳是醋酸乙酷或乙腈 ;最佳是醋酸乙醋。有機溶劑之較佳用量爲4_1〇毫升/克之 S -奥美拉〇 中性s-奥美拉咬很溶於其中，且當製程⑻中之溶液爲反 應落淡或由萃取作用獲得時，適合使用之適當有機溶劍爲 二例^ —氯甲與甲苯。由於中性s_奥美拉峻很可溶於 k二岭训中，有必要使用抗_溶劑以引發結晶作用。 適合之抗-溶劑爲，例如，異_辛燒，乙赌或醋酸乙醋； 請— 閲 讀· 背 之 注， 意 事 項應再· 填 寫 本 頁 裝 訂 -9- 本纸狀錢财國iSiTcNS 714規^77^^7 遠結晶作用經由添水 ，佳是醋酸乙酉旨或異辛燒。較佳是 晶種(尤其是A型結晶)而引發。 製程（C)可以進— x 較佳係如下列進行二下述界定。根據本發明之_ 水與有機溶劑之以物^奥吴拉奴水溶性鹽溶解在水或 與該混合物混合而二士’然後’經由例如，添加酸溶液 夠古以防、 每Μ晶作用，並致使最終溶液之PH仍 可二容二t物大量的降解。該有機溶劑(群)較佳是水 酸；二=)，例如，丙酮，乙腈或低碳數貌基醇。該 '丨如’⑽或醋酸，較佳是醋酸水溶液。最終 錢之pH可以是，例如，從7至1〇,較佳從7至8。 本發明製程（c)之起始物質較佳是s-奥美拉唾之水溶 鹽：例如鹼金屬鹽’尤其是鈉鹽。所形成之中,欧S_奥美拉 唑沉澱物通常呈邵份結晶性固態，尤其呈b型。 落劑之络發作用較佳使用，例如丨〇至2〇亳巴壓力之眞 it恶發進订。於結晶作用時，較佳進行混合，例如揽動。、 結晶作用應該持續一段時間（例如從丨至丨5小時）以確保結 晶作用儘可能完全。 m 如製程（b)與（〇,當使中性奥美拉唑結晶時，可以經由 例如，過濾或遠心分離法使晶體從該溶液分離，繼而以洗 滌液體洗滌，孩洗滌液較佳是溶劑混合物（例如，抗-溶劑） ，其中特足型式之中性S-奥美拉唑具有很低之溶解性。液 鲦液體與產物之較佳比例爲1 : 1至5 : 1重量比。已分離 之中性s-奧美拉唑結晶較佳於可避免該產物降解之條7件（ 例如，於+30至+40 °C下，較佳於例如，丨〇至2〇毫巴減壓 -10-尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210/ 297公^7 538039

五、發明説明（8 ) 下）下乾燥，例如，10至48小時。 、根據本發明之中性s-奧美拉唑可作爲胃酸分泌抑制劑， 並可作爲抗潰瘍劑。更簡單地説，其可用以預防並治療哺 乳動物（尤其是人類）之與胃酸有關連之病症，其包括^例 2，回流食管炎，胃炎，十二指腸炎，胃潰瘍及十二指腸 潰瘍。而且，可以使用以治療其它胃腸病，其需要胃酸抑 制效果，例如需要NSAID治療之病患，非潰瘍消化不良之 病患.，徵狀性胃與食管回流之病患，及促胃液素瘤之病患 。亦可以在手術前與手術後使用根據本發明之中性奥美 拉唑在需要密集照顧之病患，急性上胃腸出血之病患，以 防止胃酸抽吸，並防止且治療壓力潰瘍。而且，中性^奥 美拉唑可用以治療牛皮癖，以及治療螺桿菌感染，及與這 些感染有關之疾病。 ~ ° 可以使用任一種適合之施藥方法，以提供該病患有效劑 量之根據本發明之中性S_奥美拉唑。例如，可以使用經口 或父母親的調配物及諸如此類。劑量規定型式包括膠囊， 鍵劑，分散液，懸浮液及諸如此類。 翅濟、那中夬標準局員工消費合作社印製 根據本發明係進一步提供含有根據本發明之中性s_奥美 拉唑足醫藥組合物作爲與醫藥上可接受之載劑，稀釋劑或 賦形劑及視需要選用之其它治療成份結合之有效成份。含 有其它治療成份之組合物在螺桿菌感染之治療上特別有用 。本發明亦提供根據本發明之中性s_奥美拉唑在製造供使 用於治療與胃酸有關之病症之藥物之用途，及一種治療與 胃酸有關之病症之方法，此方法包括對患有該病症之患者 ____ _11 _ 本纸張尺中國國家標準（CNS) ------- 538㈣ A7

投丁 Μ療上有效量之根據本 本發明之組合物包括搞认中性s-奥美拉唑。 最佳之方、去^ ;每口或父母親施藥之組合物。 〜乃决馬口服。本組人 、 存在，如錠劑，膠壹乃夕二 万便地以單位劑量型式 所知之任何方法製成。’早位鍵劑，且經由製藥學之技藝 適情況中，根據本發明之中性S-奥美拉峻之最 病之性==療劑：之大小係取決於計劃經治療之疾 個別病人之卜㈣ 規定，及劑量次數亦可以根據 加二 重，及反應而定。對於具有通nger_ 病人的病人’可能需要特別的需求，胸-般 還兒童及肝病之病人通常需要比-般病人 劑量。由此’在某些情況下，需要使用不在下 逑範圍内之剞旦 A y二 1 通A ,、，1里。比較尚及較低劑量皆在本發明之範圍内。 =二’ u —次單-劑*或相㈣分配劑量#予之適合口 Θ里型j〈劑量範圍爲總每曰劑量10毫克至80亳克。 _^佳之總每日劑量範圍爲2〇毫克至60毫克，且尤佳爲2〇 愛克至40亳克。 、，據本發明之中性S_奥美拉唑可以根據習用技術，如有 、且h铃醫藥載劑緊密混合，如WO 96/0 1 623及歐洲專利 247 9 83所描述之口服調配物，這些揭示文全部併於本 文供參考。 本發明由以下實例説明，其不應被解釋爲限制本發明。 進订本發明之最佳模式爲根據產生S-奥美拉唑A型之實例 中之一種。 12- 本紙張尺度適财@ 請 先 閱 讀· 背 面 意 事 項_ 再· 填 寫 本 頁 裂 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 538039 五 A7 B7 、發明説明（10 於室溫下使S-奧美拉唑夕也絲 中、夭‘ --m ’ |(8克）溶解在水（80亳升） 請 先 閲 讀< 背 ιέ 之 、、 - I 事 項鑣 再1 填 I裝 頁 中。添加二氣甲烷（80毫升 2 s# a ；…、後經由添加稀（4.8毫升， 25。。v/v)醋酸使該產物萃取 唧、 /邛 ，殃β你；4 v - 至有機相。攪拌混合物5分鐘 然後使兩相分離。使有揣4 。认…丁… 更百機相分離出來，並裝入圓燒瓶内 〇於具S下蒸發二氣甲烷，直到 古4 ^ 】母 克奥吴拉唑中含有約1 笔升二虱甲烷之高濃縮溶液形 成馬止。添加異-辛院（40毫 升），然後使溶劑再蒗發，，亩$丨丨继玉、人 ^ 』廿…贫匾到幾乎完全乾燥之無定形物質 ‘成爲止：再添加異-辛燒(20毫升)，然後該漿體經蒸發濃 百於30 C下’在減壓下使固體物質乾燥—夜，以得到6·5 克固體無定形中性S-奧美拉唆。 貝例2至7说明經由貫M J所製成之無定形物質進行之 再結晶作用製備中性S-奥美拉唑A型之方法。 實例2 線 使典疋形中性S-奥美拉唑（〇·5克）溶解在醋酸乙酯（2克） 中。使孩落液放置在冰箱（-2〇) 一夜。同時形成結晶。使 用所獲得之結晶漿體作爲部份以下實例之晶種。 實例3 經濟部中夬榡準局員工消費合作社印製 於室溫下使無定形中性8_奥美拉唑（2克）溶解在醋酸乙 酉旨（20毫升）中。以實例2中所獲得之結晶使該溶液引起結 晶作用’然後使其晶化一夜。以醋酸之酯（2 X 2毫升）洗滌 所獲得之結晶’然後於+20 °C下經空氣乾燥以得到1 ·3克中 性s -奥美拉嗅A型。 實例4 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格 (210X297公釐） 538039 A7 B7 五、發明説明（11 ) 使無定形中性S-奥美拉唑（〇·5克）溶解在2毫升二氯甲烷 中，並添加4毫升異-辛燒。以少量中性S-奥美拉峡A型使 核溶液起結晶作用。4天後形成結晶。濾出該物質並以異-辛虎（1毫升）洗滌，然後於室溫下經乾燥。 實例5 於室溫下使無定形中性S_奥美拉"坐（5.0克）溶解在醋酸 乙酯（40毫补）中’然後添加少量水（0·5毫升）°以結晶性中 性S-奥美拉唑A型使該溶液起結晶作用，然後冷却至〇 °C 。於0 °C下，使該溶液晶化一夜。滤出所形成結晶，以醋 酸乙S旨（3 X 5毫升）洗務’然後於+40 C下’在減壓下經乾 燥以得到3.4克中性S-奧美拉。坐A型。 實例6 於室溫下使無定形中性S_奥美拉π坐（3克）溶解在甲苯（9 毫升）中，然後添加醋酸乙醋（20毫升）°以中性奧美拉峻 A型使該溶液起結晶作用’然後使其於室溫下晶化約半小 時。再添加醋酸乙酯（9毫升），並使該溶液晶化一夜。然後 使該漿體冷却至〇 ，並使其晶化20小時。滤出結晶，以 異-辛烷（2 X 5毫升）洗滌，然後於+40 °C下’在減壓下經乾 燥，得到2 · 0克中性S-奧美拉唑A型。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例7 從二氣曱烷之萃取溶液製備中性s•奥美拉哇。 於室溫下使S -奥美拉峻之納鹽（2〇克）落解在水（川〇宅升 )中。添加二氯甲烷（200毫升）。攪動這兩相混合物，並添 加醋酸水溶液（25 σ/。v/v，12.5毫升）。攪拌該混合物15分 -14- 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538039 A7 ^^--- B7 五、發明説明（12 ) 4里’然後使各相分離。 一 t —氟甲燒溶液裝入煻瓶内，並 悉發溶劑直到該稀釋液爲每 =入“瓦内並 护& μ 呼兄S-奥吴拉口坐中4毫升二氯甲 k馬止。添加1 8 · 9克此1汸r甘人丄 由。决l 7，谷及（其含有3克奥美拉唑）至燒瓶 内 ~、、加乙月目（50¾升），炊你 丄 —A曰^笔升）然後以中性S-奥美拉唑A型使該 留置一夜。蒸發二氯甲燒，直到剩下 馬止。㈣於室溫下使其晶化-夜。添加15 笔升醋酸乙酯，並過滹所形忐、、曰 一 H所形成混合物。以醋酸乙酯（3 X 3 毫升）洗滌結晶，並於+40 Τ Τ 士、』、r· 於4ϋ匕下，在減壓下經乾燥，產生1.0 克中性S -奥美拉。坐a型。 實例8 從S-奥美拉唑溶液進行之結晶作用製備中性s_奥美拉唑。 經由曱苯之蒸發，使含有S_奥美拉唑（19克）在甲苯中之 反應混合物濃縮，直到該濃縮液爲0 71克/毫升甲苯爲止。 然後添加醋酸乙酯（16毫升）至該溶溶中。於室溫下T，以〇2 克中性S-奧美拉唑Α型使該溶液起結晶作用，然後冷却至 〇 C。於〇 °C下，使該溶液晶化一夜。濾出所形成結晶，以 醋酸乙酯（2 X 4毫升）洗滌，並於30。(：下，在減壓下經乾 燥，得到0.89克中性S-奧美拉唑，a型。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實例9 經由再-結晶作用製備中性S-奥美拉唑 於4 0 下，使邵份結晶性S -奧美拉。坐，a型（$ 〇克）、、合 解在2 5 8毫升醋S父乙§旨中。使该落液冷却室室溫，並於減 壓下，緩慢蒸發醋酸乙酯’直到剩下4 3毫升醋酸乙g旨爲止 。於室溫下，以中性s-奧美拉峻A型使該濃縮溶液起結晶 15 本纸張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 538039 A7 B7 五、發明说明（13 作用。然，使該漿體冷却至Ο。。5小時。接著，添加醋酸 乙酯（6·7耄升），且過濾所形成漿體。使該結晶在20毫升醋 酸乙酯中再成爲漿體，濾出溶劑，並於25。(：下，在減壓下 使結晶經乾燥以得到2.9克中性S-奥美拉唑Α型。 實例1 0 經由反應結晶作用，從水/丙酮（80/20 〇/。v/v)混合物製備中 性S -奥美拉唑 使S-奥美拉唑之鈉鹽（2克）溶解在水（16毫升）與丙酮 毫升）之混合物中。以〇·45毫升之量緩慢添加醋酸水溶液（25 〇/。v/v)至该落液，直到該溶液達ΡΗ 1 〇爲止。於室溫下使 所形成漿體留置一夜，然後濾出結晶，並以水（3 χ 5毫升） 洗滌’於+40 C下，在減麼下經乾燥，得到〇·9克中性s_ 奥美拉唑B型。 實例11 經由反應結晶作用，從水/丙酮（90/10 a。v/v)混合物製備中 性S-奧美拉唑 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 使S-奧美拉σ坐之鋼鹽（5.2克）落解在水（46.9¾升）中。添 加丙醇（5.2毫升）至該溶液中。於激烈攪拌下，緩慢添加3.2 晕升醋酸水溶液（25 〇。v/v)。當pH達1〇時，結晶作用開始 。於添加結束時，pH爲7。3小時後，濾出結晶，並以水 (3 X 5毫升）洗滌。於40 °C下，在減壓下使結晶乾燥一夜 ，得到4.4克部份結晶性中性S-奥美拉唑b型。 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）

Claims (1)

1. 5^8039 ： · ： 7|i 年1丨丨雲觸 18449號專利申請案 爭專利範圍替換本(92年4月) A B c D

   六、申請專利範圍 1. 一種呈中性型式之S-奥美拉唑，其特徵在於呈A型或 B型，其具有如下之X-射線粉末繞射圖樣： A型 Β型 角度 d-值 相對 角度 d-值 相對 〇 2Θ α1(Α) 強度 0 2Θ αι(Α) 強度 5.78 15.29 很強 5.65 15.64 強 9.50 9.30 弱 9.57 9.23 中 9.99 8.85 弱 13.75 6.44 中 11.54 7.66 弱 15.75 5.62 中 12.54 7.05 弱 16.47 5.38 中 16.27 5.44 強 19.36 4.58 弱 17.09 5.19 強 21.94 4.05 弱 18.18 4.88 弱 24.69 3.60 弱 19.95 4.68 強 25.28 3.52 弱 20.90 4.25 中 27.33 3.26 弱 21.57 4.12 中 29.75 3.00 很弱 22.29 3.99 中 23.17 3.84 弱 25.22 3.53 很弱 25.90 3.44 弱 26.45 3.37 弱 27.70 3.22 很弱 29.66 3.01 很弱 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 538039

   2. —種製備根據申請專利範圍第丨項之s_奥美拉唑之方 法，此方法包括⑷從中性S-奥美技唑在一或多種有機 溶劑及視需要選用之水中之溶液進行結晶作用；或（b) 使用適合酸從溶解在水與有機溶劑之混合物中的5_奥 美拉峻之驗鹽溶液進行沉澱作用，其中該酸使最終溶 液之pH為7與10之間。 其中該中性S-奥美拉嗅溶液係經由下列方式而形成： (i)使已離析之S-奧美拉嗤溶解在有機溶劑（群）中而 形成’其中該有機溶劑是醋酸乙酯或乙腈； (11)得自含有S-奥美拉嗤在有機溶劑中之化學反應溶 液’其中S有機i劑疋—氣T燒或T苯，且進一 步包括添加抗-溶劑，如醋酸乙酯或異辛烷；或 (iii)得自含有S-奥美拉峻在有機溶劑中之萃取相，其 中該有機溶劑是二氯甲烷或甲苯且進一步包括添 加抗-溶劑，如醋酸乙酯或異辛境β 3. 根據申請專利範圍第1項之S-奥美拉唑，其係用於治 療。 4· 一種用於治療與胃酸有關病症之醫藥組合物，其包括 根據申請專利範圍第1項之S-奥美拉唑及醫藥上可接 受之載劑。 5.根據申請專利範圍第1項之S-奥美拉唑，其係用於製備 供治療與胃酸有關病症之藥劑。 -2 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐)