SA97180739B1 - الشكل البللوري للمتشاكل S - enantiomer للأومبرازول omeprazole - Google Patents
الشكل البللوري للمتشاكل S - enantiomer للأومبرازول omeprazole Download PDFInfo
- Publication number
- SA97180739B1 SA97180739B1 SA97180739A SA97180739A SA97180739B1 SA 97180739 B1 SA97180739 B1 SA 97180739B1 SA 97180739 A SA97180739 A SA 97180739A SA 97180739 A SA97180739 A SA 97180739A SA 97180739 B1 SA97180739 B1 SA 97180739B1
- Authority
- SA
- Saudi Arabia
- Prior art keywords
- omeprazole
- solution
- neutral
- solvent
- compound
- Prior art date
Links
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 title claims abstract description 175
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 20
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 title 1
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims abstract description 48
- 238000000034 method Methods 0.000 claims abstract description 40
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims abstract description 10
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 81
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 45
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 34
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 21
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 19
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 17
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 15
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 15
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 12
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 10
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 6
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 5
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims description 2
- 238000001556 precipitation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims 1
- 239000005416 organic matter Substances 0.000 claims 1
- 239000007787 solid Substances 0.000 abstract description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 34
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N omeprazole Chemical compound N1=C2[CH]C(OC)=CC=C2N=C1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SBQLYHNEIUGQKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 6
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 6
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 6
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 5
- 238000005755 formation reaction Methods 0.000 description 5
- -1 methyl- Chemical group 0.000 description 5
- 239000000047 product Substances 0.000 description 5
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 3
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 description 3
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 230000002265 prevention Effects 0.000 description 3
- 230000028327 secretion Effects 0.000 description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 3
- HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 1H-benzimidazole Chemical compound C1=CC=C2NC=NC2=C1 HYZJCKYKOHLVJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 2
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000000767 anti-ulcer Effects 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 2
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 2
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 2
- 208000021302 gastroesophageal reflux disease Diseases 0.000 description 2
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 2
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 208000018556 stomach disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000475 sulfinyl group Chemical group [*:2]S([*:1])=O 0.000 description 2
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M Acetate Chemical compound CC([O-])=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 206010061968 Gastric neoplasm Diseases 0.000 description 1
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 241000589989 Helicobacter Species 0.000 description 1
- 206010019375 Helicobacter infections Diseases 0.000 description 1
- 208000028861 Helicobacter pylori infectious disease Diseases 0.000 description 1
- NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Chemical compound CC(C)CC(C)=O NTIZESTWPVYFNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N Methyl isobutyl ketone Natural products CCC(C)C(C)=O UIHCLUNTQKBZGK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N Potassium Chemical compound [K] ZLMJMSJWJFRBEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 1
- PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N acetic acid;hydrate Chemical compound O.CC(O)=O PQLVXDKIJBQVDF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000003929 acidic solution Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005233 alkylalcohol group Chemical group 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 230000000740 bleeding effect Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002050 diffraction method Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 208000035475 disorder Diseases 0.000 description 1
- 239000002270 dispersing agent Substances 0.000 description 1
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 1
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 1
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010013864 duodenitis Diseases 0.000 description 1
- 201000006549 dyspepsia Diseases 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N n-heptane Substances CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 208000000689 peptic esophagitis Diseases 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011591 potassium Substances 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 230000003637 steroidlike Effects 0.000 description 1
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000397 ulcer Toxicity 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
الملخص: يعرض الاختراع الحالي S- أومبرازول S-omeprazole في شكل متعادل، ويتميز بوجوده في الحالة الصلبة، ويفضل في حالة بللورية جزئية أو بللورية بدرجة عالية مثل الشكل &"A&" أو الشكل &"B&". ويعرض الاختراع كذلك عمليات لتحضير S-أومبرازول S-omeprazole واستخدامه في الطب.
Description
Y — — الشكل البللوري للمتشاكل enantiomer — 8 للأومبرازول omeprazole الوصف الكامل خلفية الاختراع يقدم الاختراع الحالي شكلاً متعادلاً من المتشاكل S— enantiomer للأومبرازول S-omeprazole » وهو عبارة عن 5- 0 “Ym Se ]£1 - ميثوكسي- mo oF داي ميثيل - ؟١- بيريدينيل)- ميثيل] سفلينيل]- -11١ بنزيميدازول S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-b ° enzimidazole في شكل فيزيائي جديد؛ وبتحديد أكثر في حالة صلبة يمكن بلورتها جزئياً على الأقل؛ كما يتعلق الاختراع بعمليات لتحضير هذا الشكل من المتشاكل 5 —S-enantiomer للأومبرازول comeprazole وبتركيبات صيدلانية تحتوي عليه. ٠ تم وصف المركب : 0 ميثوكسي - =F [[(؛- ميثوكسي- gh =0 oF ميثيل - ؟- بيريدينيل)- ميثيل] سفلينيل]- —H) بنزيميدازول ' S-5-methoxy-2-[[(4-methoxy-3,5-dimethyl-2-pyridinyl)-methyl]sulfinyl]-1H-b enzimidazole AY ¢
دسم -
ذي الأسم العام " أومبرازول omeprazole مع أملاح هذا المركب المقبولة من alll
الصيدلانية؛ وذلك في براءة الاختراع الأوروبية رقم 5129 JEP وقد تم وصف أملاح قلوية معينة
من الأومبرازول omeprazole في براءة الاختراع الأوروبية رقم 124495 EP ويعتبر
الأومبرازول omeprazole من المركبات الفعالة في تثبيط إفراز أحماض المعدة؛ ويمكن
٠ الاستفادة منه كمادة مضادة للقرحة. وبتعبير أكثر شمولية؛ يمكن استخدام الأومبرازول
٠206 للوقاية والعلاج من الأمراض ذات العلاقة بأمراض المعدة في الثدييات؛ وبخاصة
في الإتسان.
و الأومبرازول omeprazole هو عبارة عن سلفوكسيد sulfoxide ومركب كيرالي chiral وفيه
تمثل ذرة الكبريت sulfur مركزاً لتكوين الهياكل التجاسمية. وعلى ذلك؛ فإن الأومبرازول
omeprazole ٠١ هو عبارة عن خليط راسيمي racemic يحتوي على اثنين من المتشاكلات وهما
المتشاكل —R أومبرازول R- omeprazole و المتشاكل —S أومبرازول .S-omeprazole وقد
تمت دراسة التشكيلات المطلقة لمتشاكلات الأومبرازول وذلك باستخدام أشعة - X على مشتقات
تحتوي على de sane 7<- ألكيل N akylated للمتشاكل —enantiomer )+( في شكله المتعادل.
وقد وجد أن المتشاكل enantiomer - )+( ذو الشكل المتعادل والمتشاكل —enantiomer (-) ذو
١ الشكل المتعادل يحتويان على التشكيل (R) و (S) على التوالي. وقد تم وصف الحالات التي
يحدث فيها الدوران الضوئي وقياساته لكل من تلك المتشاكلات cenantiomers وذلك في براءة الاختراع الدولية رقم 27988 /94 WO وتكشف براءة الاختراع الدولية رقم 08716 /92 WO عن —R أومبرازول omeprazole في
شكله المتعادل في صورة Bale صلبة غير متبلورة في المثال - 1 وهناك أملاح مختلفة
لالمتشاكلات الفردية single enantiomers للأومبرازول omeprazole ؛ وهذه جاء وصفها في
AY ¢
- براءة الاختراع الدولية رقم 27988 /94 WO وتكشف البراءة الأخيرة عن عملية تحضير الشكل المتعادل من المتشاكل 8- للأومبرازول omeprazole » وذلك في مثال- .٠١ ومع ذلك تم الحصول على هذا المتشاكل في شكل شراب أو زيت غير مناسب للاستخدام الصيدلاني نظراً لصعوبة تداول الزيت ودمجه في تركيبات صيدلانية؛ وتحديداً بطريقة يمكن بها إعادة الإنتاج. وفقاً لهذا الاختراع فإنه يقدم هنا -8 أومبرازول S-omeprazole في شكل متعادل؛ أي ليس في شكل ملح؛ وفيه يكون -8 أومبرازول S-omeprazole في Alls صلبة. وهناك مزايا ترتبط ب 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وفق هذا الاختراع؛ ذلك لأنه أكثر ثباتاً وسهل التداول والتخزين. كما أنه من السهل تحديد خصائص هذا المركب نظراً ٠ لوجوده في أكثر من حالة معرّفة جيداً؛ كما أنه من السهل تنقيته وتخليقه بطريقة يمكن بها إعادة الإنتاج. وبصفة عامة يمكن أن يكون 5- أومبرازول S-omeprazole وفق الاختراع في حالة غير متبلورة corystalline أو متبلور جزئياً؛ أو في حالة صلبة متبلورة إلى حد كبير. ويفضل أن يكون المركب في حالة صلبة متبلورة جزئياً أو إلى حد كبير؛ والأفضل أن يكون إما في الشكل ٠ "م" البللوري؛ أو الشكل "8 الأقل تبلوراً crystalline شرح مختصر للرسومات شكل - :١ عبارة عن نمط لحيود أشعة- كر في المسحوق ل 8- أومبرازول S-omeprazole في الشكل CAT شكل - ؟: عبارة عن نمط لحيود أشعة - عر في المسحوق ل 8- أومبرازول S-omeprazole ٠ .في الشكل CB
AY ¢
Q — _ الوصف التفصيلى: تتميز الأشكال "A" و "78" ل 8- أومبرازول S-omeprazole بأنماط لحيود أشضعة - كر في المسحوق» وذلك بزوايا قدرها أ درجة. ويعرض جدول ١ قيم 0 وقيم الشدة النسبية: 0 جدول — \ شكل A شكل B الزاوية قيمة d الشدة الراوية d dod الشدة a’ (A) 20 النسبية 20 al (A) النسبية ٠5 o,VA قوي جدا 0,10 46 ا قري L,Y 68 ضعيف 4,07 4,77 متوسط AAS 4,44 ضعيف 0 LEE ١717 متوسط را لحولا ضعيف ١897 ؟1,ه متوسط VY, 0 \Y,0t ضعيف | ١١57 اليه متوسط 77 40كره قوري 77 الم ضعيف 4 0 ره قوري 34راا £00 ضعيف ELAN YA, YA ضعيفض 4 7,٠ ضعيفض مقر حت قري Yo,YA مم ضعيف +6 4,790 متوسط 37١0 YV,PY ضعيف YY,ov 17 متوسط 0 Tyee Y4,Vo ضعيف Mor 4 40م متوسط ١ علي ضعيف Yo,YY 7,5 ضعيف dor v.66 Yo,4. ضعيف Cini TYY YN, gO Y,YY YY, Ve ضعيف Mo Toe) 3 ضعيف Mor non . £ of وبتحديد أكثر» يتميز 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في الشكل bay TA حيود أشعة 3X المسحوق الموضح في شكل - ١؛ بينما يتميز 8- أومبرازول S-omeprazole | لمتعادل فى الشكل 3 بنمط حيود أشعة X في المسحوق الموضح في شكل - ,١ وقد تم AY ¢
الحصول على أنماط حيود أشعة- AX المسحوق L (XRD) ستخدام هندسة .Bragg- Bretano وحيث أن الشكل "0 أقل من حيث التبلور وله قمم في مقياس الحيود تتناظر معها في الشكل CAT فإنه من غير الواضح هنا ما إذا كان ل "م" شكلاً بللورياً crystalline مختلفاً. وقد تم تحليل حيود أشعة - X وفق الطرق القياسية التي جاء وصفها - على سبيل المثال- في ° المراجع الأتية: Kitaigorodsky, A.
I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New London;or Klug, York;Bunn, C.
W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, Wiley & Sons, New H.P. & Alexander, L.
E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John York ٠ ويشير التعبير 8- أومبرازول S-omeprazole إلى الحقيقة التي مفادها أن المركب يخلو إلى حد كبير من المتشاكل - R ويفضل أن يكون التكوين التشاكلي 006 بنسبة تزيد عن ٠ والأكثر تفضيلاً بنسبة تزيد عن 36 . وفي جانب آخر يتعلق الاختراع بعمليات لتحضير 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في حالة صلبة؛ وتشتمل تلك العمليات على ما يلي:
i تبخير محلول يحتوي على 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في واحدة أو أعكثر من المذيبات العضوية للحصول على محلول عالي OS مع إضافة كمية أخرى من المذيب إلى المحلول عالي التركيز إلى أن يتكون 5- أومبرازول S-omeprazole في حالة صلبة متعادلة وغير متبلورة؛ و
AY ¢
IV
في واحدة أو أكثر من المذيبات S-omeprazole التبلور من محلول 8- أومبرازول ii العضوية؛ واختيارياً في الماء؛ أو من محلول ملح قلوي في الماء؛ واختيارياً في S-omeprazole لوزاربموأ -8 ترسيب iii واحدة أو أكثر من المذيبات العضوية باستخدام حمض مناسب. ٠ وقد تتحدد العملية (أ) أيضاً بالجوانب التالية. ويجب ألا يكون المحلول عالي التركيز والمتكون في العملية (أ) مركزاً إلى الحد الذي لا يمكن فيه إجراء النصف الثاني للعملية. وبعد إجراء المزيد من عمليات التبخير يمكن اختيارياً إضافة كميات أخرى من المذيب (المذيب الثاني مثلا) مع تبخير المذيب الباقي بحيث لا يتبقى أي مذيب يمكن إزالته. ويفضل أن يكون هذا المذيب الإضافي عبارة عن ذلك الذي يذوب فيه 5- أومبرازول «S-omeprazole ولكن ليس بدرجة ٠ -كبيرة؛ والأكثر تفضيلاً أن يكون 5- أومبرازول S-omeprazole مضاداً للمذيب. ويساعد تكرار عمليات التبخير على إزالة جميع المذيبات البادئة التي قد تمنع في حالات أخرى تكوين المادة الصلبة. واختيارياً؛ فإنه يمكن تجفيف الراسب غير البللوري الناتج؛ ويكون ذلك - مثلاً- تحت وبتحديد أكثرء قد تجرى العملية 0( بإذابة ملح من أملاح 5- أومبرازول ع2201:م8-00:8 القابلة ١ للذوبان في الماء؛ ويفضل باستخدام ملح معدني قلوي (مثل ملح potassium a spl gall ويفضل ملح الصوديوم (sodium salt في الماء؛ ثم استخلاص 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل إلى مذيب أو خليط من المذيبات غير القابلة للامتزاج بالماء (Fie) كلوريد المثيلين methylene chloride أو التولوين ctoluene ويفضل كلوريد الميثيلين methylene chloride ¢ عن طريق خفض الرقم الهيدروجيني (PH) في الطور المائي من حوالي ١١ إلى -١7 9 (أي يتراوح الرقم © _ الهيدروجيني pH من 7 إلى (A بحمض قابل للإذابة في الماء (مثل حمض الهيدروكلوريك HCL م
م - الماء أو حمض الأسيتيك acetic acid المائي؛ ويفضل حمض الأسيتيك acetic acid المحفف). وقد يتم فصل الطور العضوي المحتوي على الشكل المتعادل من 8- أومبرازول S-omeprazole عن الطور المائي؛ مع تبخير المذيب إلى أن يتكون محلول عالي التركيز يترك بشكل مفضل -١ ؟ مل من المذيب في كل جرام من 8 - أومبرازول S-omeprazole . وتتم إضافة جزء هه أول من المذيب الإضافي Jie الأيزو أوكتان iso-octane أو «- هبتان n-heptane بكمية تتراوح Nie من © إلى ٠١ مل/ جرام 5- أومبرازول S-omeprazole . ويتم تبخير المزيد من المذيب من الخليط الناتج إلى أن يتكون 5- أومبرازول S-omeprazole في Als صلبة متعادلة وغير بللورية. كما قد تضاف كميات أخرى من المذيب تتراوح a Sha * إلى ٠١ مل/ جرام 5- أومبرازول S-omeprazole ويعاد تبخيره إلى الحالة التي لا يوجد فيها مذيب يمكن تبخيره. ٠ واختيارياً؛ يمكن تجفيف 8- أومبرازول S-omeprazole الناتج في Alla صلبة متعادلة وغير متبلورة؛ ويتم ذلك - مثلاً- تحت ضغط منخفض. وقد تتحدد العملية (ب) بالجوانب AY يمكن تكوين محلول 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل المستخدم في العملية (ب) في هذا الاختراع؛ وذلك Ld (i) بإذابة 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل الذي تم عزله من قبل في العملية of) أو (نن) يكون هذا المركب عبارة No عن منتج في الخطوة السابقة التي يتكون led 8- أومبرازول S-omeprazole بواسطة تفاعل كيميائي؛ أو (id) قد يكون المركب عبارة عن محلول يتكون بواسطة عمليات الاستخلاص. وقد يتم حث عملية التبلور في العملية (ب) عن طريق تقليل درجة إذابة 8- أومبرازول «S-omeprazole ويكون ذلك - مثلاً- بتبريد الخليط» أو تبخير بعض المذيبات منه؛ أو بالخلط مع مذيبات Ad je أو بمادة مضادة للمذيب. وقد تبدأ عملية التبلور بشكل متزامن؛ ولكن يفضل AY ¢
و -
أن تضاف بذور من الشكل المطلوب ل 8- أومبرازول «S-omeprazole ويفضل أكثر أن تكون
تلك البذور من الشكل "ىم" ل 8- أومبرازول .S-omeprazole
وهناك مذيبات مناسبة يكون فيها 5- أومبرازول SUS S-omeprazole للذوبان ولكن ليس day
كبيرة» وهذه المذيبات يفضل استخدامها في تحضير محاليل للاستخدام في العملية (ب) عن
0 طريق إذابة 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل. وعلى سبيل المثال تشتمل تلك المذيبات
على أستيات الإيثيل cethyl acetate و أيزو بيوتانول ciso-butanol وأيزو بروبانول
cisopropanol وميثيل أيزو بيوتيل كيتون «methyl isobutyl ketone وأسيتون ¢acetone و
الأسيتو نتريل cacetonitrile ويفضل أن يكون المذيب من أسيتات الإيثيل ethyl acetate أو من
الأسيثو نيتريل «acetonitrile والأكثر تفضيلاً أن يكون من أسيتات الإيثيل .ethyl acetate ٠ وتتراوح الكمية المفضلة من المذيب العضوي من ؛ إلى [do ٠١ جرام 8- أومبرازول S-
.omeprazole
وهناك مذيبات عضوية مناسبة يكون فيها 8- أومبرازول S-omeprazole عالي الإذابة؛ وهذه
يفضل استخدامها في العملية (ب) Jail Sg على كلوريد المثيلين methylene chloride
والتولوين toluene وحيث أن 8- أومبرازول Someprazole يذوب بدرجة عالية في تلك ١ _ المذيبات؛ فإنه من الضروري هنا استخدام مادة مضادة للمذيب من أجل حث عملية التبلور.
ومن المذيبات المضادة المناسبة: أيزو أوكتان iso-octane ¢ أو الأسيتو نتريل <acetonitrile أو
أسيتات الإيثيل ethyl acetate ؛ ويفضل أسيتات الإيقيل ethyl acetate الأيزو أوكتان
190-0018 . ويفضل حث عملية التبلور بإضافة بذور بللورية؛ وتحديداً من الشكل SAT
وقد تتحدد أيضا العملية (ج) كما سيأتي وصفها أدناه. يفضل أن تجرى العملية (ج) وفق هذا ٠ - الاختراع عن طريق إذابة ملح من أملاح 8- أومبرازول S-omeprazole في الماء أو في خليط
AY ¢
Cy. = مائي ومذيب عضوي؛ ويتم حث عملية التبلور بالخلط- مثلاً- مع محلول حمضي عند رقم هيدروجيني (pH) عال إلى درجة تكفي لمنع التحلل الزائد للمنتج. ويفضل أن يكون المذيب العضوي عبارة عن مذيب قابل للإمتزاج مع الماء Jie الأسيتون su uf acetone نتريل ض acetonitrile أو كحول ألكيل صغير lower alkyl alcohol . وقد يكون الحمض- مثلاً- عبارة eo حمض هيدروكلوريك أو حمض أسيتيك acetic acid ؛ ويفضل حمض الأسيتيك "acetic acid المائي. وقد يتراوح الرقم الهيدروجيني (pH) للمحلول النهائي- مثلاً- من ١7 إلى Ve ويفضل من AY ويفضل أن تكون المادة البادئة للعملية (ج) في هذا الاختراع عبارة عن ملح من أملاح 8- أومبرازول 58-0068206 القابلة للذوبان في الماء؛ Jia ملح معدن قلويء وتحديداً ملح ٠ الصوديوم sodium salt ويكون الراسب الناتج من 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في Alla صلبة متبلورة ola وتحديداً في الشكل "3. ويفضل أن يجرى تبخير المذيبات في وسط مفرغ col sel ويستخدم في ذلك- مثلاً- ضغط يتراوح من ٠١ إلى ٠١ ملي بار. ويفضل أيضاً أن تجرى عملية الخلط بالرج أشاء عملية التبلور مع استمرار التبلور لمدة تكفي لضمان اكتمال تكوّن البللورات؛ وهذه المدة تتراوح مثلاً ١ ge ١ إلى * ساعات. وعندما يتم بلورة 8- أومبرازول S-omeprazole كما يحدث في العمليات (ب) و (ج)؛ فقد يتم فصل البللورات عن المحلول؛ وذلك Se عن طريق الترشيح أو الطرد المركزي متبوعاً بغسيل بسائل أو يفضل بخليط من المذيبات التي يذوب فيها الشكل المتعادل من 8- أومبرازول S-omeprazole بدرجة قليلة جداً. وتتراوح النسبة المفضلة بين سائل الغسيل والمنتج من ١ :١ ٠ إلى Yio على أساس الوزن. ويفضل أن يتم تجفيف بللورات 8- أومبرازول S-omeprazole AY ¢
١١ - - المتعادلة المفصولة وذلك تحت ظروف تمنع تحلل المنتج؛ أي مثلاً في درجة حرارة تتراوح من +30 م إلى +40 م؛ وتحت ضغط يتراوح مثلاً من ٠١ إلى To ميللي بارء ولمدة تتراوح مثلاً من ٠١ إلى 548 ساعة. © ويعتبر 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وفقاً لهذا الاختراع من المركبات الفعالة في تثبيط إفراز أحماض المعدة؛ ويستفاد منه كمادة مضادة للقرحة. وبتعبير أكثر شمولية؛ يمكن استخدام المركب في الوقاية والعلاج من الحالات المرضية ذات الصلة بأمراض المعدة في الثدييات؛ وتحديداً في الإنسان؛ والتي تشتمل على التهاب المرئ الارتجاعي؛ والتهاب المعدة؛ والتهاب الإثنى de والقرحة المعدية؛ وقرحة الإثنى عشر؛ وفضلاً عن ذلك يمكن استخدام ٠ المركب في علاج اضطرابات أخرى تصيب المعدة والأمعاء يكون فيها أحداث التأثير atl لأحماض المعدة مرغوباًء كما في حالة المرضى الخاصعين للمعالجة بمركبات غير استرودية (NSAID) » وفي المرضى الذين يعانون من عسر الهضم غير التقرحي؛ وفي المرضى المصابون بمرض ارتجاع المعدة والمرئ؛ وفي المرضى المصابون بأورام معدية؛ وقد يستخدم أيضاً 5- أومبرازول S-omeprazole وفق هذا الاختراع في المرضى الخاضعين للعناية ve المركزة؛» والمصابون بنزيف حاد في الجزء العلوي من قناة المعدة والأمعاء؛ ولمنع إفراز الأحماض المعدية قبل وبعد العمليات الجراحية؛ وأيضاً للعلاج والوقاية من تكوّن القرح نتيجبة للإجهاد. وفضلاً عن ذلك يمكن استخدام 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في علاج الصدفية وحالات الإصابة بعدوى بكتيريا Helicobacter والأمراض ذات الصلة. وقد يعطى المركب بأي من طرق التناول المناسبة والتي توفر للمريض جرعة فعالة من 8- ٠ أومبرازول S-omeprazole المتعادل وفق هذا الاختراع. وعلى سبيل المثال يمكن أن يعطى AX ¢
ا المركب في صورة توليفة عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية أو ما شابه ذلك. وتشتمل أشكال الجرعة هنا على الكبسولات؛ والأقراص؛ والمشتتات؛ والمعلقات؛ وما شابه. ووفقاً لهذا الاختراع؛ فإنه يقدم هنا تركيبة صيدلانية تشتمل على 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل كمكون فعال. بالترافق مع مادة حاملة أو مخففة أو سواغة مقبولة من الناحية ٠ الصيدلانية؛ واختيارياً مع مكونات علاجية أخرى؛ وهذه تستخدم تحديداً في حالات علاج العدوى ببكتريا Helicobacter ويعرض الاختراع كذلك استخدام 5- أومبرازول S-omeprazole في تصنيع دواء للاستخدام في علاج الحالات المرضية ذات الصلة بأمراض المعدة؛ وطريقة لعلاج تلك الحالات تشتمل على إعطاء المريض الذي يعاني منها كمية فعالة علاجياً من 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وفق هذا الاختراع.
٠ وتشتمل تركيبات الاختراع على تركيبات مناسبة للتناول عن طريق الفم أو عن غير طريق القناة الهضمية؛ والصورة الأكثر تفضيلاً هنا هي التناول عن طريق الفم. وقد يتم بشكل ملائم توفير التركيبات في أشكال وحدة جرعة يتم تحضيرها وفق الطرق المعروفة في مجال الصيدلة؛ أي مثلاً في شكل أقراص أو كبسولات أو أقراص متعددة الوحدة. وتعتمد طريقة التناول المناسبة ومدى الجرعة العلاجية من 8- أومبرازول S-omeprazole
١ _المتعادل وفق هذا الاختراع على نوع المرض المراد علاجه ومدى شدة هذا المرض. وقد تتفاوت الجرعة وعدد المرات التي تعطى فيها للمريض؛ وذلك تبعاً لعمر المريض ووزنه ودرجة استجابته للعلاج. وقد تكون هناك متطلبات خاصة للمرضى الذين يعانون من Aa Phe «Zollonger- Ellison بمعنى أنهم يحتاجون إلى جرعات أعلى من تلك اللازمة للمرضى العاديين. وقد يستفيد الأطفال ومرضى الكبد بشكل خاص من جرعات تقل SUB عن الجرعات
AY ¢
Y — \ — العادية» وعلى ذلك؛ وفي بعض الحالات المرضية؛ قد يكون ضرورياً استخدام جرعات خارج الحدود المذكورة أدناه. وتقع الجرعات الأقل والأكثر ضمن مجال هذا الاختراع. وبصفة عامة؛ تتراوح الجرعة الكلية المناسبة التي تعطى عن طريق الفم يومياً من ٠١ مجم إلى cana ٠ وهذه قد تعطى على دفعة واحدة أو تقسم إلى عدة جرعات. وتتراوح الجرعة الكلية ٠ المفضلة من Yo مجم إلى ٠١ مجم؛ والمفضل تحديداً أن تتراوح تلك الجرعة من Yo مجم إلى $e مجم يوميا. وقد يتم دمج 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وفق هذا الاختراع في خليط مع مادة حاملة صيدلانية؛ وذلك وفق الطرق التقليدية المنتجة في التركيبات التي تعطى عن طريق الفم والتي ela وصفها في براءة الاختراع الدولية رقم 01623 /96 WO وبراءة الاختراع الأوروبية ٠ رقم 247983 EP وهي البراءات التي استخدمت هنا كمراجع فنية لهذا الاختراع. ويتم الآن توضيح الاختراع الحالي من خلال الأمثلة Adal) وهذه يجب عدم تفسيرها على أنها تحدد مجال الاختراع أو تقيده. (Kays بطريقة أفضل تنفيذ الاختراع وفق واحد من الأمثلة التي تعطى 8- أومبرازول S-omeprazole في الشكل SAT مثال- :١ ١ تمت إذابة ملح صوديوم sodium salt من مركب 8- أومبرازول A) S-omeprazole جرام) في الماء Av) مل) في درجة حرارة الغرفة. وقد أضيف كلوريد المثيلين A+) methylene chloride مل) وثم استخلاص المنتج إلى الطور العضوي بإضافة حمض acetic acid ela مخقفف Y,0 «Jat A) / حجم / حجم) ٠ وقد ثم تقليب الخليط لمدة 5 دقائقء؛ ثم ثم فصل الطورين عن بعضهماء وتمت تعبئة الطور العضوي المنفصل في دورق مستدير. وقد بخر كلوريد الميثيللين كم
methylene chloride في وسط مفرغ الهواء؛ إلى أن تكن محلول عالي التركيز يحتوي على حوالي ١ مل من كلوريد المثيلين methylene chloride لكل ١ جرام من الأومبرازول omeprazole . وقد تمت إضافة الأيزو iso-octane (US 2 مل)؛ ثم بخر المذيب مرة أخرى إلى أن تم تكوّن مادة جافة غير متبلورة. كما أضيفت كمية أخرى من الأيزو - أوكتان (Je Yo) وتم تركيز الملاط المتكون بالتبخير. وبعد ذلك تم تجفيف المادة الصلبة في فرن عند درجة 30 م وتحت ضغط منخفض طوال فترة (Jill للحصول على 1,0 جرام من 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في Alla صلبة غير متبلورة. وتوضح الأمثلة من ؟ إلى ١ تحضير الشكل "A" من 8- أومبرازول 8-00:60:22018؛ عن طريق إعادة التبلور للمادة غير المتبلورة المحضرة في مثال - .١ ٠ > مثال - ؟ تمت إذابة —S أومبرازول S-omeprazole المتعادل وغير المتبلور ٠,5( جرام) في أسيتات الإيثيل Y) ethyl acetate جرام)؛ ثم وضع المحلول في ثلاجة طول فترة الليل عند درجة - 20 م. وقد أزيلت البللورات بشكل متزامن؛ واستخدم ملاط البللورات الناتجة كبذور لبعض IEA التالية. Vo مثال - y تمت إذابة 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وغير المتبلور ( ¥ جرام) في أسيتات الإيثيل acetate الإطاء(١٠ مل) في درجة حرارة الغرفة. وقد تم تطعيم المحلول ببللورات تم الحصول عليها في مثال - oF وسمح له بأن يتبلور طوال فترة الليل. وبعد ذلك تم غسل البللورات الناتجة AY ¢
— م \ —- باستخدام أسيتات الإيثيل Xx Y) ethyl acetate ¥ مل) ؛ ثم جففت في درجة + 20 م في الهواء للحصول على ١,7 جرام من الشكل "A" للأومبرازول omeprazole المتعادل. مثال - 4 تمت إذابة 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل وغير المتبلور ( 8 جرام) في ¥ مل من هه كلوريد الميثيلين methylene chloride ؛ ثم أضيف ؛ مل من الأيزو أوكتان iso-octane . وقد تم تطعيم المحلول بكمية قليلة من =S أومبرازول S-omeprazole ذو الشكل «A وبعد ؛ أيام تم تكون البللورات. كما تم ترشيح المادة وغسلها بالأيزو أوكتان ١ ) iso-octane مل)؛ ثم جففت في درجة حرارة الغرفة. مثال- ه ٠ تمت إذابة =S أومبرازول S-omeprazole المتعادل وغير المتبلور )© جرام) في أسيتات الإيثيل (Jo £+) ethyl acetate عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيفت إليه كمية قليلة من الماء )0,+ ٠ (Ja وقد تم تطعيم المحلول بالشكل "A" من 8- أومبرازول S-omeprazole البللوري المتعادل؛ ثم برد إلى درجة صفر م. كما سمح للمحلول بأن يتبلور طوال فترة الليل عند درجة صف م؛ وبعد ذلك رشحت البللورات الناتجة وتم غسلها بأسيتات الإيثيل (Je © X ¥) ethyl acetate — 8- جرام من 8- أومبرازول Vif جففت عند درجة 40 م تحت ضغط منخفض للحصول على Vo
JA" المتعادل ذو الشكل omeprazole + - مثال المتعادل وغير المتبلور (؟ جرام) في التولوين S-omeprazole تمت إذابة 8- أومبرازول ٠١ ) ethyl acetate ثم أضيفت إليه أسيتات الإيثيل (ad yall عند درجة حرارة (Ja 9 ) toluene AY ¢
١١ - - مل). وقد تم تطعيم المحلول بالشكل A من 8- أومبرازول؛ ثم سمح له ob يتبلور في درجة حرارة الغرفة لمدة حوالي نصف ساعة. وبعد ذلك أضيفت كمية أخرى من أسيتات الإيثيل ethyl acetate )4 مل)؛ وسمح للمحلول بأن يتبلور طوال فترة الليل. وقد تم تبريد الملاط إلى درجة jaa م» وسمح له بأن يتبلور لمدة Yo ساعة. كما تم ترشيح البللورات وغسلها بالأيزو أوكتان (Jao x " ) iso-octane © ثم جففت في درجة + 40 م تحت ضغط منخفض للحصول على ؟ جرام من =S أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو الشكل JA" مثال- V تحضير 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو "AT JEN من محلول استخلاص في كلوريد الميثيلين ‘methylene chloride ٠ تمت إذابة ملح الصوديوم sodium salt لمركب 8- أومبرازول ٠١( S-omeprazole جرام) في الماء (da Yoo) عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم أضيف إليه كلوريد الميثيلين methylene chloride Vou ) مل) ٠ وقد تم تقليب الخليط ذو الطورين وأضيف إليه حمض أسيتيك acetic acid مائي YO) 7 حجم/ VY,0 aaa مل). وبعد ذلك تم تقليب الخليط لمدة ١5 دقيقة؛ ثم فصلت الأطوار عن بعضها. وقد تمت تعبئة محلول كلوريد المثيلين methylene chloride في دورق مستدير؛ ١ ثم بخر المذيب وصولاً إلى درجة من التخفيف قدرها ؛ مل كلوريد ميثيلين methylene chloride لكل جرام من 8- أومبرازول .S-omeprazole وقد أضيف ١8,9 جرام من هذا المحلول بكمية من 8- أومبرازول S-omeprazole قدرها ؟ جرام إلى الدورق المستدير؛ ثم أضيف الأسيتو نيتريل )00 (de وتم تطعيم المحلول بالشكل "A" من =S أومبرازول S-omeprazole طول فترة الليل. كما تم تبخير كلوريد الميثيلين methylene chloride إلى أن تبقى من المذيب كمية قدرها ٠ 17,9 مل. وبعد ذلك سمح للمحلول بأن يتبلور طوال فترة الليل عند درجة حرارة الغرفة؛ ثم AY ¢
أضيفت كمية قدرها ١١ مل من أسيتات الإيثيل ethyl acetate وتم ترشيح الخليط الناتج. وقد غسلت البللورات باستخدام أسيتات الإيثيل ethyl acetate )¥ 7 © مل)؛ وجففت عند da + م تحت ضغط منخفض للحصول على ١ جرام من 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل i ذو الشكل JA" ٠ مثال - م تحضير 5- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو الشكل "A" عن طريق التبلور من محلول 5- أومبرازول: تم تركيز خليط تفاعل يحتوي على 8- أومبرازول S-omeprazole )1,4 جرام) في التولوين ctoluene وذلك بتبخير التولوين toluene إلى تركيز VY جرام/ مل تولوين toluene . وبعد ٠ ذلك تمت إضافة أسيتات الإيثيل ethyl acetate )17 مل) إلى المحلول؛ وتم تطعيم هذا المحلول في درجة حرارة الغرفة بكمية قدرها ١,7 جرام من 8- أومبرازول S-omeprazole الشكل CA" مع التبريد بعد ذلك إلى درجة صفر a وقد سمح للمحلول ob يتبلور طوال فترة الليل عند درجة صفر م؛ ثم رشحت البللورات الناتجة وتم غسلها بأسيتات الإيقيل ethyl acetate (7 7 ¢ (do وتجفيفها في درجة 30 م تحت ضغط منخفض للحصول على AY جرام من 8- vo أومبرازول S-omeprazole ذو الشكل SA" مثال — ؟ AY ¢
- ١8
تحضير 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو "A" USED عن طريق sale] التبلور:
تمت إذابة 5- أومبرازول S-omeprazole ذو الشكل "م" جزئياً (© جرام) في YOA مل من
أسيتات acetate JY) ارطاء في درجة 40 م. وقد برد المحلول إلى درجة حرارة الغرفة؛ وتم
ببطء تبخير أسيتيات الإيثيل acetate لاطا تحت ضغط منخفض إلى أن تبقت كمية قدرها 4
٠ .مل من أسيتات الإيثيل ethyl acetate . وتحت درجة حرارة الغرفة تم تطعيم المحلول المركز
بواسطة 5- أومبرازول S-omeprazole ذو الشكل "A" المتعادل؛ وبعد ذلك تم تبريد الملاط إلى
درجة صفر م لمدة © ساعات؛ ثم أضيفت أسيتات الإيثيل (Je, V) ethyl acetate وتم ترشيح
الملاط الناتج. وقد أعيد تمليط البللورات في 7١ مل من أسيتات الإيثيل «ethyl acetate ثم رشح
المذيب وتم تجفيف البللورات في درجة 25 م تحت ضغط منخفض للحصول على 7,9 جرام No من 8- أومبرازول S-omeprazole ذو الشكل "م".
٠١ - مثال
تحضير 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو الشكل "98" بتفاعل بلورة من خليط الماء
والأسيتون acetone بنسبة ٠١ [Av بالحجم:
تمت إذابة ملح الصوديوم sodium salt لمركب 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو ve الشكل "8؛ وذلك بتفاعل خليط يحتوي على الماء (Je V1) والأسيتون acetone )£ مل). وقد
أضيف حمض أسيتيك YO) Sle acetic acid 7 حجم/ حجم) ببطء إلى المحلول بكمية قدرها
da 5 وصولاً إلى رقم هيدروجيني (pH) المحلول قدره .٠١ وقد ترك الملاط الناتج
طوال فترة الليل في درجة حرارة الغرفة؛ ثم رشحت البللورات وغسلت بالماء x) مل)؛ ثم
جففت في درجة + 40 م تحت ضغط منخفض للحصول على ١.9 جرام من 8- أومبرازول -8 omeprazole ٠ الشكل "3" المتعادل.
AY ¢
١١ - مثال تحضير 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل ذو الشكل "3" بتفاعل بلورة من خليط الماء والأسيتون 86 بنسبة 90/ ٠١ بالحجم: تمت إذابة ملح الصوديوم sodium salt لمركب 8- أومبرازول S-omeprazole (7,.© جرام) في (Ja 1,4 ) clo ثم أضيف الأسيتون acetone ) ,8 مل) إلى المحلول ٠ ومع التقليب بشدة أضيفت ببطء كمية قدرها 7,7 مل من حمض الأسيتيك acetic acid الماء )0 7 حجم/ حجم). وقد بدأ التبلور عندما وصل الرقم الهيدروجيني (PH) إلى ١٠؛ وفي نهاية الإضافة وصل هذا الرقم إلى ا. وبعد ؟ ساعات تم ترشيح البللورات؛ ثم غسلت بالماء )¥ (de © X وجففت في درجة 40 م تحت ضغط منخفض طوال فترة J للحصول بذلك على 4,؛ جرام من 8- . المتعادل ذو الشكل "8" المتبلور جزئياً S-omeprazole أومبرازول ٠
AY ¢
Claims (1)
- .و عناصر الحماية -١ ١ مركب 8- أومبرازول S-omeprazole في شكل متعادل» حيث يكون في Ula Y تبلور جزئي. ١ "- مركب 8- أومبرازول S-omeprazole وفقاً لعنصر الحماية Cus) يكون Y في حالة تبلور بدرجة كبيرة. ١ *- مركب 8- أومبرازول S-omeprazole وفقاً لعنصر الحماية ١ أو 7ء حيث 7 يكون في الشكل VA ١ ¢— مركب 8- أومبرازول Ga S-omeprazole لعنصر الحماية ١ أو oY حيث 7 يكون في الشكل با ١ 0— عملية لتحضير 5- أومبرازول S-omeprazole وفقاً لأي من عنصري الحماية ١ أو oF وتشتمل على تبلور 5- أومبرازول S-omeprazole من محلول 7 يحتوي على 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل في مذيب واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ واختيارياً من الماء. ١ >- العملية وفقا لعنصر الحماية ©؛ وفيها يتم تكوين محلول 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل عن طريق إذابة 6- أومبرازول S-omeprazole في 1 مذيب عضوي. AY ¢\ = العملية وفقاً لعنصر الحماية ©؛ وفيها يكون المذيب العضوي عبارة عن Y خلات ethyl acetate Ji) 0 أسيتو نيتريل .acetonitrile —A \ العملية Gay لعنصر الحماية ©؛ وفيها يتم تكوين محلول 8- أومبرازول S-omeprazole Y المتعادل من محلول تفاعل كيميائي يحتوي على 8- أومبرازول S-omeprazole 1 في ude عضوي. \ 4- العملية وفقاً ja al الحماية © وفيها يتم تكوين محلول Y 8- أومبرازول S-omeprazole المتعادل من طور استخلاص يشتمل على 8- ¥ أومبرازول S-omeprazole في مذيب عضوي. -٠ ١ العملية وفقاً لأي من عنصري الحماية 4 أو 4؛ حيث يكون المذيب العضوي عبارة عن كلوريد ميثيلين methylene chloride أو تولوين عصدعن1اه1. -١ \ العملية وفقاً لعنصر الحماية ٠١ وفيها يتم حث التبلور بإضافة مذيب Y مرسب. -١ ١ عملية لتحضير 5- أومبرازول Ga S-omeprazole لأي من عنصري الحماية ١ أو oF وتشتمل على ترسيب 8- أومبرازول S-omeprazole من ¥ محلول يشتمل على ملح قلوي ل 8- أومبرازول S-omeprazole في ell ¢ واختيارياً على مذيب واحد أو أكثر من المذيبات العضوية؛ بإضافة حمض إلى هه المحلول. AY ¢Y Y — _— VF ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية OY وفيها تتم إذابة الملح القلوي لمركب 8- أومبرازول S-omeprazole في خليط يحتوي على الماء ومذيب عضوي. ١ )= العملية وفقاً لعنصر الحماية OY وفيها يتراوح الرقم الهيدروجيني (PH) ١ للمحلول بعد إضافة الحمض وذلك ما بين او A -١# ١ تركيبة صيدلانية تشتمل على مركب 8- أومبرازول S-omeprazole وفقاً Y لأي من عناصر الحماية ١ أو * أو ؛ أو 0 كمادة فعالة بالترافق مع مادة حاملة v مقبولة صيدلانياً. ١ - طريقة لعلاج حالة مرضية ذات صلة بأحماض المعدة؛ وتشتمل الطريقة على Y إعطاء المريض الذي بحاجة إلى العلاج كمية فعالة علاجياً من مركب 8- ل أومبرازول S-omeprazole وفقاً لأي من عناصر الحماية ١ أو 7 أو ©“ أو 4. -١١ ١ العملية وفقاً لعنصر الحماية ١١ وفيها يختار المذيب yall من مجموعة Y تتكون من الأيزو أوكتان iso-octane « أو الأسيتو نيتريل cacetonitrile 0 خلات ؤ الإبثيل ethyl acetate .كم
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SA97180739B1 true SA97180739B1 (ar) | 2006-05-20 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SA97180739A SA97180739B1 (ar) | 1996-12-20 | 1997-12-27 | الشكل البللوري للمتشاكل S - enantiomer للأومبرازول omeprazole |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (ar) |
| EP (1) | EP0946547B1 (ar) |
| JP (1) | JP4402174B2 (ar) |
| KR (1) | KR20000069595A (ar) |
| CN (1) | CN1109684C (ar) |
| AR (1) | AR010361A1 (ar) |
| AT (1) | ATE236898T1 (ar) |
| AU (1) | AU730129B2 (ar) |
| BR (1) | BR9714059A (ar) |
| CA (1) | CA2274076C (ar) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (ar) |
| DE (1) | DE69720774T2 (ar) |
| DK (1) | DK0946547T3 (ar) |
| EE (1) | EE03923B1 (ar) |
| EG (1) | EG24414A (ar) |
| ES (1) | ES2194231T3 (ar) |
| HK (1) | HK1022909A1 (ar) |
| HU (1) | HU227589B1 (ar) |
| ID (1) | ID21850A (ar) |
| IL (1) | IL130450A0 (ar) |
| IS (1) | IS1981B (ar) |
| MY (1) | MY117032A (ar) |
| NO (1) | NO317191B1 (ar) |
| NZ (1) | NZ336024A (ar) |
| PL (1) | PL190377B1 (ar) |
| PT (1) | PT946547E (ar) |
| RS (1) | RS49685B (ar) |
| RU (1) | RU2184734C2 (ar) |
| SA (1) | SA97180739B1 (ar) |
| SE (1) | SE510666C2 (ar) |
| SI (1) | SI0946547T1 (ar) |
| SK (1) | SK285151B6 (ar) |
| TR (1) | TR199901410T2 (ar) |
| TW (1) | TW538039B (ar) |
| UA (1) | UA55436C2 (ar) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (ar) |
| ZA (1) | ZA9711046B (ar) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| ATE474559T1 (de) | 2001-06-01 | 2010-08-15 | Pozen Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| ATE353887T1 (de) * | 2002-06-27 | 2007-03-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze |
| CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| AU2004224042B2 (en) * | 2003-03-24 | 2010-03-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of sulfoxide derivatives or salts thereof in the amorphous state |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| KR20080007508A (ko) * | 2005-05-06 | 2008-01-21 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
| ES2432563T3 (es) * | 2005-06-08 | 2013-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solvato cristalino de omeprazol sódico |
| EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| US20090082572A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-26 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| CA2631459A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
| EA017064B1 (ru) | 2008-03-10 | 2012-09-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическое производное бензимидазола |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
| SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
| EP2649187B1 (en) | 2010-12-08 | 2017-11-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| KR100384960B1 (ko) * | 1994-07-08 | 2003-08-21 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 다단위정제투여형i |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko active Search and Examination
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101986A patent/HK1022909A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| SA97180739B1 (ar) | الشكل البللوري للمتشاكل S - enantiomer للأومبرازول omeprazole | |
| TWI269795B (en) | Potassium salt of (S)-omeprazole | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| EP1375497B1 (en) | Magnesium salt of s-omeprazole | |
| CN102234265A (zh) | 兰索拉唑化合物 | |
| RU2372345C1 (ru) | Стронциевая соль s-омепразола или ее гидрат, способ их получения и содержащая их фармацевтическая композиция | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| EP0308349B1 (fr) | Nouveau derivé de choline, son procédé de préparation et nouveaux médicaments le contenant | |
| SA99190998B1 (ar) | شكل بلوري للأومبرازول omeprazole | |
| KR20100101405A (ko) | 비결정형의 (+)-란소프라졸 제조방법 및 이에 사용되는 (+)-란소프라졸 알코올레이트 | |
| HU203839B (en) | Process for producing pharmaceutical composition containing acrylic acid derivatives | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| JPH01501387A (ja) | ２―メチルメルカプト―３―シアノ―４―（０―ジフルオロメトキシフェニル）―６―フェニル―１，４―ジヒドロピリジン | |
| MXPA01007516A (en) | Potassium salt of (s | |
| HU206616B (en) | Process for producing pharmaceutical compositions containing pharmaceutically active tetrahydro-naphtalene derivative |