HU227589B1 - Crystal form of (s)-omeprazole - Google Patents
Crystal form of (s)-omeprazole Download PDFInfo
- Publication number
- HU227589B1 HU227589B1 HU0001547A HUP0001547A HU227589B1 HU 227589 B1 HU227589 B1 HU 227589B1 HU 0001547 A HU0001547 A HU 0001547A HU P0001547 A HUP0001547 A HU P0001547A HU 227589 B1 HU227589 B1 HU 227589B1
- Authority
- HU
- Hungary
- Prior art keywords
- omeprazole
- weak
- neutral
- solution
- organic solvent
- Prior art date
Links
- SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N esomeprazole Chemical compound C([S@](=O)C1=NC2=CC=C(C=C2N1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-DEOSSOPVSA-N 0.000 title claims description 78
- 229960004770 esomeprazole Drugs 0.000 title claims description 69
- 239000013078 crystal Substances 0.000 title description 20
- 230000007935 neutral effect Effects 0.000 claims description 65
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical group CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 54
- 229960000381 omeprazole Drugs 0.000 claims description 31
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical group ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 25
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 25
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 19
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 18
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 claims description 15
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims description 13
- SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 5-methoxy-2-{[(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methyl]sulfinyl}-1H-benzimidazole Chemical compound N=1C2=CC(OC)=CC=C2NC=1S(=O)CC1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 12
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 claims description 12
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 6
- NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N Isooctane Chemical compound CC(C)CC(C)(C)C NHTMVDHEPJAVLT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000012296 anti-solvent Substances 0.000 claims description 5
- JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N dimethyl-hexane Natural products CCCCCC(C)C JVSWJIKNEAIKJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 4
- 238000000605 extraction Methods 0.000 claims description 4
- 238000000634 powder X-ray diffraction Methods 0.000 claims description 4
- 150000001447 alkali salts Chemical class 0.000 claims description 3
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 claims description 3
- 210000004211 gastric acid Anatomy 0.000 claims description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 claims description 2
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 claims description 2
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims 1
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 18
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 11
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 4
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N sodium;5-methoxy-2-[(s)-(4-methoxy-3,5-dimethylpyridin-2-yl)methylsulfinyl]benzimidazol-3-ide Chemical compound [Na+].C([S@](=O)C=1[N-]C2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C RYXPMWYHEBGTRV-JIDHJSLPSA-N 0.000 description 4
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000463 material Substances 0.000 description 3
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N (R)-omeprazole Chemical compound C([S@@](=O)C=1NC2=CC=C(C=C2N=1)OC)C1=NC=C(C)C(OC)=C1C SUBDBMMJDZJVOS-XMMPIXPASA-N 0.000 description 2
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000007107 Stomach Ulcer Diseases 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 2
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 2
- -1 alkali metal salt Chemical class 0.000 description 2
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 230000027119 gastric acid secretion Effects 0.000 description 2
- 201000005917 gastric ulcer Diseases 0.000 description 2
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 2
- ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N isobutanol Chemical compound CC(C)CO ZXEKIIBDNHEJCQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N octane Chemical compound CCCCCCCC TVMXDCGIABBOFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 2
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 2
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 2
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000018522 Gastrointestinal disease Diseases 0.000 description 1
- SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N Isotretinoin Chemical compound OC(=O)C=C(C)/C=C/C=C(C)C=CC1=C(C)CCCC1(C)C SHGAZHPCJJPHSC-NUEINMDLSA-N 0.000 description 1
- 206010029897 Obsessive thoughts Diseases 0.000 description 1
- 201000004681 Psoriasis Diseases 0.000 description 1
- 229910000831 Steel Inorganic materials 0.000 description 1
- 208000025865 Ulcer Diseases 0.000 description 1
- 206010046274 Upper gastrointestinal haemorrhage Diseases 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 238000013019 agitation Methods 0.000 description 1
- 150000001298 alcohols Chemical class 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000004132 cross linking Methods 0.000 description 1
- 238000000354 decomposition reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000010433 feldspar Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 159000000011 group IA salts Chemical class 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 1
- 229940035429 isobutyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000002955 isolation Methods 0.000 description 1
- 210000004185 liver Anatomy 0.000 description 1
- 208000019423 liver disease Diseases 0.000 description 1
- 238000010899 nucleation Methods 0.000 description 1
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 1
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 230000001376 precipitating effect Effects 0.000 description 1
- 238000010926 purge Methods 0.000 description 1
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 239000012265 solid product Substances 0.000 description 1
- 238000001228 spectrum Methods 0.000 description 1
- 230000002269 spontaneous effect Effects 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 239000010959 steel Substances 0.000 description 1
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 150000003462 sulfoxides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004434 sulfur atom Chemical group 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 1
- 230000036269 ulceration Effects 0.000 description 1
- 238000007738 vacuum evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 1
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Description
A találmány tárgyát az {S)-omeprazoi,; azaz az (Sj^-fKS.S-dimeti -2-ii}-metlij-szulfmilE5-metoxi-1H-benzimidazol neutrális alakjának új felkai főrmáj<MwJ zelebbról meghatározva, olyan szilárd halmazállapotú formája, amely kristályos, eljárások az omeprazol (S)~enantiomerének Ilyen formában történő előállítására és ezt tartalmazó gyógyszerkészítmények képezik.
Az (3)-24((3, 5-dimetil~4~mefoxl-plridin-2-ilj-metil3-szulfinil}-5-mefoxi-1H-ber!zimidazolt, generikus nevén omeprazolt, és győgyszerészetileg elfogadható sóit az EP 5129 számú szabadalmi iratban írják le. Az omeprazol specifikus alkalikus sóit az EP 124 495 számú szabadalmi Iratban közük. Áz omeprazol hatásos gyomorsav-szekréció inhibitor, és gyomorfekély-ellenes szerként hasznosítják. Általánosabb értelemben az omeprazol emlősökben, és különösen emberben gyomorsawal kapcsolatos betegségek megelőzésére és kezelésére alkalmazható.
Az omeprazol kémiailag egy szulfoxid és egy kiráüs vegyület, amelyben a kénatom a sztereogén centrum. Ebből következik, hogy az omeprazol két enantiomer, az (R)-omeprazoi és az (S)-omeprazol racém keveréke. Az omeprazol enantlomerelnek abszolút konfigurációját a (-ő-enantiomer egy N-aikíiezeti származékának neutrális formában végzett röntgensugár-vizsgálatával határozták meg. Azt találták, hogy a neutrális forma: {-rj-enantiomere az (Rj-konfigurációjú, és a (-)enaníiomere az (Rj-konfigurációjú. Ezekre az enantiomerekre vonatkozóan az optikai forgatóképesség mérésének körülményeit a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban ismertetik.
A WO 92/08716 számú szabadalmi iratban, a 6. példában amorf, szilárd anyagként Írják le az (R)-omeprazol neutrális formáját. Az omeprazol egyes enantlomerelnek különféle sóit a WO 94/27988 számú szabadalmi iratban ismertetik. Az utóbbi dokumentum közli az omeprazol (S)-enantlomerének neutrális formában történő előállítását, például a 10. példában. Ezt azonban szirup vagy olaj formájában nyerték, amely gyógyszerészeti alkalmazásra nem megfelelő egy ilyen olaj kezelésének és szilárd gyógyszerkészítménybe, különösen reprodukálható módon való bevitelének nehézsége miatt. A ts/á/mány fe/ráaa
A találmány szerint az (S)-omeprazolt neutrális formában, azaz nem valamilyen sója formájában bocsátjuk rendelkezésre, amelyre az jellemző, hogy az {S)-omeprazol szilárd, kristályos állapotban van,
A találmány szerinti neutrális (Sj-omeprazol elsősorban megnövekedett stabilltá2 ** sa, könnyebb kezelhetősége és tárolhatósága miatt előnyös. Továbbá könnyebb jellemezni, mert jobban meghatározott állapotban van, könnyebb tisztítani, és könnyebb reprodukálható módon szintetizálni.
A találmány szerinti (S)-omeprazol lényegében kristályos, szilárd állapotú. Előnyösebben vagy A formájú, amely egy kristályos forma, vagy B formájú, amely egy kevésbé kristályos formának felel meg.
A rajzok részletes leírása
Az 1. ábrán látható a neutrális (S)-omeprazol A formájának röntgen-pordiffrakA 2. ábra a neutrális {5}-omeprazoí S formájának röntgen-pordiffrakciós színképét mutatja.
A találmány részletes leírása
Az 1. táblázatban közöljük a neutrális (S)-omeprazol A és 8 formájának röntgenpordíffrakciös vizsgálati eredményeit megadva a 2Θ szögeket, d-értékeket és a relatív intenzitásokat
1, táblázat:
| A forma | S forma | ||||
| Szög °2Θ | d-érték «1 MA | Relatív Intenzitás | Szög °2© | d-érték Λ a1 íÍ4 A | Relatív intenzitás |
| 5,78 | 15,29 | nagyon erős | 5,85 | 15,84 | erős |
| 9,50 | 9,30 | gyenge | 9,57 | 9,23 | közepes |
| 9,99 | 8,85 | gyenge | 13,75 | 6,44 | közepes |
| 11,54 | 7,66 | gyenge | 15,75 | 5,62 | közepes |
| 12,54 | 7,05 | gyenge | 16,47 | 5,38 | közepes |
| 16,27 | 5,44 | erős | 19,38 | 4,58 | gyenge |
| 17,09 | 5,19 | erős | 21,94 | 4,05 | gyenge |
| 18,18 | 4,88 | gyenge | 24,59 | 3,60 | gyenge |
| 18,95 | 4,88 | erős | 25,28 | 3,52 | gyenge |
| 20,90 | 4,25 | közepes | 27,33 | 3,28 | gyenge |
| 21,57 | 4,12 | közepes | 29,75 | 3,00 | nagyon gyenge |
| 22,29 | 3,99 | közepes | |||
| 23,17 | 3,84 | gyenge | |||
| 25,22 | 3,53 | nagyon gyenge |
ee.söo/BAsis?;
rönlgen-pordíffrakciós színképpel jellemezzük, Az ábrákon látható röntgen-pordlffrakciös képek (XRD) a Bragg-Bfetano-féte geometnal elrendezésnek megfelelően lettek felvéve, Mivel a 8 forma kevésbé kristályos, és pordíffraktogramjában itt is megtalálhatók bizonyos csúcsok, amelyek az A forma díffraktogramjában jelen vannak, nem világos, hogy ez egy eltérő krísiályforma.
A röntgen-difrakciős analízist standard módszerek szerint végeztük, amelyek megtalálhatók például az A. L Kltalgorodsky; Moiecuiar Crystals and Mofeoules, Academic Press, New York (1973); C.W. Brunn: Chemical Crystallo-graphy, Clarendon Press, London (1948); vagy H.P. Klug and LE. Alexander X-Ray Dlffractson Prooedures, John Wiley & Sons, New York (1974) közleményekben.
Az (S)-omeprazol kifejezés arra a tényre utal, hogy lényegében mentes az (R)-enantiomertól, előnyösen az enantiomer-feielesleg (e.e.) 90%, előnyösebben 96%.
A találmány továbbá eljárásokat bocsát rendelkezésre neutrális (S)-omeprazol szilárd, kristályos állapotban való előállítására, ami abból áll, hogy
a) neutrális (S)-omeprazol egy vagy több szerves oldószerrel készített oldatát nagyon töményre bepároljuk, és a nagyon tömény oldathoz további oldószert adva folytatjuk a bepárlást mindaddig, amíg szilárd, amorf, neutrális (S)~omeprazol képződik; és tovább a b) lépés szerint járunk el,
b) az (S)-omeprazolt egy vagy több szerves oldószerrel és adott esetben vízzel készített oldatából kristályosítjük; vagy
o) az (S)-omeprazol alkallkus sójának vízzel és adott esetben egy vagy több szerves oldószerrel készített oldatából az (S)-omeprazolí megfelelő savval kicsapjuk.
Az a) pont szerinti eljárás továbbá a következő szemponttok szerint definiálható. Az a) pontban képződő nagyon tömény oldat nem lehet annyira tömény, hogy az eljárás második felét ne lehessen kivitelezni, A további bepárlást kővetően további oldóís./Oy/ka
Φ » ·χ·χ φ ♦ · > « φ φφ φ » »«« φφ * φφφ « » « « X X * χχ φφ *β szert, azaz adott esetben egy második oldószert adhatunk az oldathoz, és addig folytatjuk a hepádást amíg a visszamaradó oldószerből többet már nem lehet kídesztiiláíni. Ez a bizonyos további oldószer előnyösen olyan, amelyben oldódik ugyan a neutrális (S)-omeprazol, de nem nagyon oldódik, és előnyösebben egyáltalán nem oldódik. Az ismételt bepárlási művelettel elérhetjük, hogy a kezdeti oldószer, amely egyébként meggátolná a szilárd termék keletkezését, nyomokban sem maradjon vissza a rendszerben. A keletkezett amorf csapadékot adott esetben tovább száríthatjuk, például váMég pontosabban, az a) pont szerinti eljárás kivitelezhető például úgy, hogy az (S)~omeprazol valamilyen víz-oldható sóját, előnyösen egy alkálifémsóját (például káliumsőját vagy előnyösen nátriumsőját} vízben feloldjuk, és a neutrális (Sj-omeprazoit egy vízzel nem elegyedő oldószerrel vagy vízzel nem elegyedő oldőszereleggyel (például metilén-díkloríddal vagy toluollai, előnyösen meííién-dikíoriddal) extraháljuk, miközben a vizes fázis pH-ját valamilyen vízben oldódó savval (például vizes sósavval vagy vizes ecetsavoldattal, előnyösen híg ecetsavoldattal) csökkentjük, például 1l-rol 7 és 10 közötti értékre, előnyösen 7 és 8 közötti értékre. A szerves fázist, amely az (S)-omeprazol neutrális formáját tartalmazza, ezután elválaszthatjuk a vizes fázistól, majd annyi oldószert párologtatunk el, amíg nagyon tömény oldat keletkezik, így például előnyösen az 1 g (S)-omeprazolra jutó oldószer mennyisége 1-2 mi, A további oldószer, például ízooktán vagy heptán első adagjának a mennyisége például 5-10 mi/g (S)-omeprazoi lehet, azután az elegyböl addig folytatjuk az oldószer kidesztiílálását, amíg szilárd, amorf, neutrális (S)-omeprazol keletkezik. Egy másik oldószer további mennyiségét, például az (Sj-omeprazol 1 g-jára számítva 5-10 ml-t ekkor adhatjuk az elegyhez, és a bepárlást mindaddig folytatjuk, amíg több oldószert már nem lehet kídesztiiláíni. Adott esetben az így kapott szilárd, amorf, neutrális (Sj-omeprazoit tovább szánthatjuk, például vákuumban.
A b) pont szerinti eljárás tovább definiálható a következő szempontok szerint, A neutrális {Sj-omeprazolf tartalmazó oldatot, amelyet a találmány szerinti b) eljárásban használunk, készíthetjük (í) már előzőleg, például az a) pontban leírtak szerint izolált neutrális S-omeprazol oldásával, vagy (ií) származhat a kémiai reakció valamely előző lépéséből, ahol neutrális (S)-omeprazol keletkezik, vagy (díj kaphatunk ilyen oldatot extrakeióvai is.
A b) eljárás szerint (Sj-omeprazol oldhatóságát, pé lepárlásával, vagy valamilyen
Ításí műveletet azzal Indítjuk, hogy csökkentjük az dául az elegy hűtésével, az oldószerek valamelyikének oldószerrel, vagy egy ellen-oldószerrel való eleír:.200/55242 Í2?;: χ χ χ χ » χ * * * *
X X XX χχχ χ χ * χ«Χ Xx xx x x:
gyitésset A kristályosodás spontán is megindulhat, előnyös azonban az oldatot a kívánt formájú neutrális (Sj-omsprazoltai beoltani. Előnyösebb, ha az A formának megfelelő (Sl-omeprazol oltokristályökat adunk az oldathoz.
Megfelelő oldószerek, amelyekben a neutrális (S)-omeprazol oldódik, de nem nagyon oldódik, és amelyek előnyösen alkalmazhatók a b) pont szerinti eljáráshoz a neutrális (Sj-omeprazolbói oldat készítésére, például a következők: etll-aoefát, izobutil-alkohol, izopropil-alkohol, izobutil-mefikkefon, aoeton és acetonltrii. Előnyösen az oldószer etil-acetát vagy acetonltrii legelőnyösebben etll-aoetst. Előnyösen a szerves oldószerből 1 g (Sj-omeprazolra számítva 4-10 ml-t veszünk.
Megfelelő szerves oldószerek a fej pont szerinti eljáráshoz olyan esetben, amikor a reakció egyik lépésében keletkezett oldatot vagy extrakcíőval kapott oldatot használunk fel, olyanok, amelyekben a neutrális (Sj-omeprazol jól oldódik, például metilén-diklorid és toluol. Mivel ezekben az oldószerekben a neutrális (Sj-omeprazol jól oldódik, szükséges lehet a kristályosítás megindításához egy ellen-oldószert alkalmazni.
Megfelelő ellen-oldószer például izooktán, acetonltrii vagy etil-acetát előnyösen etil-acetát vagy izooktán. Előnyösen a kristályosodást olfókdstály, elsősorban az A forma kristályainak hozzáadásával indítjuk meg.
A c) eljárás tovább definiálható az alábbiak szerint. A találmány szerinti o) eljárásnál előnyösen az (S)-omeprazol valamilyen vízben oldódó sóját vízben vagy víz és valamilyen szerves oldószer ©legyében feloldjuk, és a kristályosodást úgy indítjuk meg, hogy keverés közben valamilyen sav oldatát adagoljuk az elegyhez, ügyelve azonban arra, hogy az oldat pH-ja a művelet befejeztével is elég magas legyen ahhoz, hogy számottevő bomlás ne történhessék. A szerves oldőszer(eke}t előnyösen vízzel elegyedő oldószerek, például aoeton, acetonitril vagy rövid széniáncú alkoholok közül választjuk, A sav lehet például sósav vagy eoetsav, előnyösen vizes ecetsav. Az oldat végső pH-énéke pedig például 7 és 10, előnyösen 7 és 8 közötti lehet.
A találmány szerinti o) eljárás kiindulási anyaga előnyösen (Sj-omeprazoi valamilyen vlzoldható sója, például valamilyen alkáiifémső, előnyösen náthumsó, Az így leválasztott neutrális (Sj-omeprazol általában részlegesen kristályos, szilárd állapotban van, különösen a S formában.
Az oldószerek elpárologtatósát előnyösen vákuumbepárlással végezzük, például 10 és 20 mbar közötti nyomáson. A kristályosítás közben keverés vagy mozgatás előnyős. A kristályosodáshoz idő szükséges, ezért ahhoz, hogy ez minél teljesebb legyen, például 1-15 óra hosszáig hagyjuk a terméket kristályosodni, ¢3.203/%. 3 iSPi «» ·· φ > φ
X X « φ ♦♦ * φ « *
ΦΦΧ «♦
Olyan esetben, amikor a neutrális (S)-omeprazöit kristályosítjuk, Így a b) és c) pont szerinti eljárásoknál, a kristályokat például szűréssel vagy centrlfugálással választhatjuk el az oldattól, majd ezt követően valamilyen mosófolyadékkal, előnyösen olyan oldószereleggyel mossuk, amelyben a neutrális (S)-omeprazol kivált formája nagyon csekély mértékben oldódik, például egy ellen-oldószerrel. A mosófolyadék menynyisége a termékre számítva előnyösen 1:1 és 5:1 közötti tömegaránynak felel meg. Az elkülönített kristályos neutrális (S)~omepazolt ezután előnyösen olyan körülmények között szárítjuk, hogy elkerüljük a termék bomlását, így például 30 és 40 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen vákuumban, például 10 és 20 mbar közötti nyomáson, például 10-48 óra hosszáig.
A találmány szerinti neutrális (Sj-omeprazol hatékonyan gátolja a gyomorsav-szekréclót, és gyomorfekély-ellenes szerként hasznosítható. Általánosabban véve emlősöknél, elsősorban embernél a gyomorsawal kapcsolatba hozható kóros állapotok, például refluxoesophagitis, gastrítís, duodenitis, valamint gyomorfekély és nyombélfekély megelőzésére és kezelésére alkalmazható. Továbbá olyan gasztroínteszflnáSis rendellenességek kezelésére is alkalmazható, amelyeknél kívánatos a gyomorsavtermelést csökkentő hatás, például nem-szteroid gyulladásgátlókkal (NSAID) kezelt vagy a fekéllyel nem társult emésztési zavarokban (Non üicer Dyspepsla) szenvedő páciensek, szimptómás gasztro-özofegeális refluxbetegség és gasztrinómás paciensek esetén. A találmány szerinti neutrális (S)-omeprazol alkalmazható még intenzív ápolásra szoruló betegek eseteiben, akut felső gssztrolntesztínális vérzések esetén, valamint műtétet megelőzően és kővetően gyomorsav aspirációjának megelőzésére és stressz okozta fekélyképződés megelőzésére és kezelésére. A fentieken kívül a neutrális (S)-omeprazol alkalmazható pszorlázis, valamint He/Zcoóacfef okozta fertőzések és az ezzel kapcsolatos betegségek kezelésében.
Bármilyen alkalmas beadási módot választhatunk ahhoz, hogy a találmány szerinti neutrális (S)-omeprazol hatásos dózisait a páciensnek beadjuk, Például orális, parenterálís és hasonló formuláoíók alkalmazhatók. A beadási forma lehet kapszula, tabletta, diszperzió, szuszpenzíö és hasonló.
A találmány szerint rendelkezésre bocsátunk hatóanyagként a találmány szerinti neutrális (S)-omeprazolt egy gyógyszerészetileg elfogadható hordozóval, hígítóval vagy segédanyaggal és adott esetben más terápiás szerekkel társítva tartalmazó gyógyszerkészítményt. Más terápiás összetevőket tartalmazó készítmények különösen H&//cobeat&r fertőzések kezelésénél fontosak. A találmány rendelkezésre bocsátja a találmány szerinti
SS. 2WXA2Í xx« «
*«« «*« φφ *:* kezeíeseneutrális (S)-omeprazoí gyomorsavval összefüggésbe hozható· kóros állapé re szolgáló gyógyszer előállítására való alkalmazását.
A találmány szerinti gyógyszerkészítmények körébe egyaránt beletartoznak az orális és parenterális beadásra szánt készítmények, A legelőnyösebb mód az orális alkalmazás. A készítményeket célszerűen egységdőzis formákban állítjuk elő, és a tabletták, kapszulák és többszörös egységdózis tabletták részére a gyógyszerészeiben általánosan ismert eljárásokkal készítjük el.
salmssaöb beadási mód. valamint a találmány szerinti neutrális □megrázol terápiás dózisainak nagysága bármely esetben a kezelendő betegség természetétől és súlyosságától függ. A dózis és az alkalmazás gyakorisága változhat például a páciens korától, testtömegétől és egyéni reagálásától függően. Speciális megitéZöiSinger-Elíison szindrómában szenvedő páciensek esetében, misós betegeknél
vei ilyenkor általában nagyobb dózisokat keli adni, mint ahogy az 2 szükséges. Gyermekeknél és májbetegeknéi viszont az lehet előnyös, ha a dózisok némileg kisebbek az átlagosnál. Így bizonyos körülmények között szükséges lehat az alább megadott tartományokon kívül eső dózisok alkalmazása. A nagyobb vagy kisebb dózisok alkalmazása is a találmány oltalmi körébe tartozik.
Általában orális alkalmazás esetén a megfelelő napi dózisok a 10 mg és 80 mg k egyetlen adagban vagy egyenlően megoszAz előnyös napi dózistartomány 20 és SQ mg között van, különösen előnyösen naponta összesen 20 és 40 mg közötti dózisok adhatók be.
A találmány szerinti neutrális (S)-omeprazol hatóanyagként egy gyógyszerészetilég elfogadható hordozóval kombinálható az összetevőket hagyományos technikát alkalmazva megfelelő alapossággá! összekeverve, például a WO 98/01623 és EP 247 983 számú szabadalmi iratokban az orális íormulációkra leírtak szerint, amely közleményeket teljes egészében hivatkozásként tekintünk.
A találmány szemléltetésére szolgálnak az itt következő példák, amelyek azonban semmiképp sem értelmezhetők a találmányt korlátozónak. A találmány megvalósításának legjobb módját akkor választjuk, ha az (S)-omeprazol A formáját eredményező példák valamelyikében megadottak szerint járunk el.
g (S)-omeprazol-nátriumsót szobahőmérsékleten feloldunk 80 ml vízben. Hozzáadunk 80 ml metílén-díkloridot, és 4,8 ml 25 térfogat%-os, vizes eoetsavoldat beadagolása után a terméket a szerves fázisba extraháljuk. Az elegyet 5 percig keverjük,
Φ «ΦΦΧ »
Κ « Φ >
* Φ*Φ φ •Κ φ *
ΧΦΦ φφβ «
ΦΦ φ
Φ φ Φ
ΦΝ ΧΦ majd 3 két fázist hagyjuk szétválni, A szerves fázist elválasztjuk, és átföltjük egy gömblombikba. Csökkentett nyomáson annyi metiíén-dikloridof desztillálunk ki a lombikból, hogy nagyon tömény, hozzávetőleg 1 g omeprazolra számítva 1 ml metiién-dikloridot tartalmazó oldat maradjon vissza. Hozzáadunk 40 ml ízooktánt, és az oldószert ismét eídeszíiliáljuk, amíg majdnem száraz, amorf anyag keletkezik. További 20 ml ízooktánt adunk hozzá, és a szuszpenziót szárazra pároljuk. A szilárd anyagot szárítószekrényben, 30 °C~on, éjszakán át csökkentett nyomáson szántva 6,5 g szilárd, amorf, neutrális (S)-omeprazolt kapunk.
A 2-7. példák a neutrális (S)-omeprazoi A formájának az 1. példában előállított amorf anyag átkrlstályösitásával történő előállítását szemléltetjük.
0,5 g amorf neutrális (S)-omeprazolt oldunk 2 g etíi-acetátban. Az oldatot éjszakára hűtőszekrénybe (-20 °C) helyezzük. Így spontán kristályok képződnek. A kapott kristályszuszpenzlót oltóknstályként használok a következő példák némelyikében.
g amorf neutrális (Sj-omeprazolt oldunk 20 ml etíi-acetátban szobahőmérsékleten. Az oldatot beoltjuk a 2. példában kapott kristályokkal, és éjszakán át kristályosodni hagyjuk. A kapott kristályokat kétszer 2 ml etíl-aeetáttal mossuk, és 20 ®C-on, levegőn megszárítva 1,3 g neutrális (S)-omeprazoí A formát kapunk.
0,5 g amorf neutrális (S)-omeprazolt oldunk 2 ml metilén-dlkloridhan, és 4 mi Ízooktánt adunk hozzá. Az oldatot beoltjuk neutrális (S)-omeprazol A formájának kis mennyiségével. 4 nap állás után kristályok keletkeznek. Az anyagot kiszűrjük, és 1 ml izooktánna! mossuk, majd szobahőmérsékleten megszáritjuk.
5,0 g amorf neutrális (S)-omeprazolt szobahőmérsékleten oldunk 40 ml etil-acéléiban. és kevés (0,5 ml) vizet adunk hozzá. Az oldatot neutrális (S)-omeprazol A formájának kristályaival beoltjuk, és lehöfök 0 'C-ra. Éjszakán át 0 c'C~on tartjuk az oldatot, A kapott kristályokat kiszűrjük, háromszor 5 ml etii-aoetáttai mossuk, és *40 öC~on, csökkentett nyomáson szárítva 3,4 g a neutrális (S)-ömeprazol A formát kapunk, ő. .oékda:
g amorf neutrális (S)-omeprazolt szobahőmérsékleten oldunk 9 ml toiuolban, és az oldathoz 20 mi etíl-aoetátot adunk. Az oldatot neutrális (S)-omeprazol A formájára. 20Ö/FAZ (SK;
Λ »ft«* 0 0 X *♦
0 · * « »Κ 0
00* X flir 0 ♦ »» ν Φ « χ ♦: ♦: 0
0»0 ««0 00 χ* 00 val beoltjuk, és szobahőmérsékleten mintegy fél óra hosszat hagyjuk khsíélyosadni. További 9 ml etil-acetátot adunk hozzá, és az oldatot éjszakán át hagyjuk kristályosodni. Utána a szuszpenziót lehűtjük 0 '3C-ra, és további 20 órát hagyjuk kristályosodni. A kristályokat kiszűrjük, kétszer 5 ml izootdánnal mossuk, és +40 °C~on, csökkentett nyomáson szárítva 2,0 g neutrális (S)-omeprazol A formát kapunk.
Neutrális (S)-omeprazol A formájának előállítása metilén-dikiohdos extrakciős oldatból g (S}-omeprazoi~nátríumsót szobahőmérsékleten oldunk 200 ml vízben. Hozzáadunk 200 ml metílén-diktorídöt Á kétfázisú elegyet keverjük, és beadagolunk 12,5 ml 25 térfögat%-os, vizes ecetsavoldaíot. Az elegyet 15 percig kevertjük, és utána a fázisokat hagyjuk szétválni, A metilén-dikloridos oldatot áítoltjük egy gömblombikba, és annyi oldószert párologtatunk el, hogy 1 g omeprazoka számítva 4 ml metílén-diklond maradjon vissza. Ebből az oldatból 18,9 g-ot, amely 3 g (S)-omeprazol tartalmaz, áttoltunk egy másik gőmblombikba. 50 ml acetonlthit adunk hozzá, és az oldatot neutrális (S)-omeprazol A formájával beoltjuk, és éjszakán át állni hagyjuk. A metilén-dikloddot átdesztilláljuk, amíg 22,5 ml oldószer marad vissza. Az oldatot éjszakán át szobahőmérsékleten kristályosodni hagyjuk. Hozzáadunk 15 mi etil-acetátot, és a kapott elegyet szűrjük. A kristályokat háromszor 3 ml etíl-acetáttal mossuk, és +40 öC-on, csökkentett nyomáson szántva 1,0 g neutrális (S)-omeprazol A formát kapunk.
Neutrális (S)-omeprazol A formájának előállítása (S)-omeprazoi-oidatából való kristályosítással
Egy reakcióelegyet, amely toluolban oldva 1,9 g (S)-omeprazolt tartalmaz, 0,71 g/ml íöluol töménységűre bepárolunk, Utána 16 ml etil-acetátot adunk az oídatofhoz. Az oldatot szobahőmérsékleten neutrális {S)-omeprazoi A formájának 0,2 g-jávai beoltjuk, és lehűtjük δ °C-ra. Az. oldatot éjszakán át Ö °C~on hagyjuk kristályosodni. A kapott kristályokat kiszűrjük, kétszer 4 ml etíl-acetáttal mossuk, és 30 ’C-on, csökkentett nyomáson szántva 0,89 g neutrális (S)-omeprazöI A formát kapunk.
Neutrális (S)-omeprazol A formájának előállítása átkrísfályositássai
5,0 g részben kristályos, A formájú (Sj-omeprazolt 40 °C~on feloldunk 258 ml etilIban. Az oldatot szobahőmérsékletre hütjük, és az etil-aoetátot csökkentett nyomáss, 200/RÁZ SER!
» XX φ « ♦ φ són lassan elpárologtatjuk, amíg 43 ml etil-acotát marad vissza. A tömény oldatot szobahőmérsékleten beoltjuk neutrális (S)-omeprazol A formájával. A szuszpenziót 0 ';C-ra hütjük 5 óra hosszáig. Utána 6,7 ml etíl-acetátot adunk hozzá, és a kapott szuszpenziót szűrjük. A kristályokat 20 ml etlí-aoetátban újból felszuszpendáljuk. és az oldószert kiszűrjük, és a kristályokat 25 °C~on, csökkentett nyomáson szárítva 2,9 g neutrális (S)-omeprazol A formát kapunk.
Neutrális (S)-omeprazoí 6 formájának előállítása 80:20% térfogatarányú víz/aoeton elegyböl történő kristályosítással g (S)-omeprazol-nátriumsöt feloldunk 18 ml víz és 4 ml eceten elegyében. Lassan hozzáadunk az oldathoz 0,45 ml 28 térfogaf%-os vizes ecetsavoidaíot amíg az oldat pH-ját 10-re állítjuk. A keletkezett szuszpenziót éjszakán át szobahőmérsékleten állni hagyjuk, és a kristályokat kiszűrjük, és háromszor 5 mi vízzel mossuk, és ^40 °C-on, csökkentett nyomáson szárítva 9,9 g neutrális (S)-omeprazol S formát kapunk.
11. példa:
Neutrális (S)-omeprazol 8 formájának előállítása 90:10% térfogatarányú víz/aceton elegyböl történő kristályosítással
5,2 g (S}-omeprazol-nátríumsőt oldunk 48,9 ml vízben. Az oldathoz 5,2 ml acetont adunk. Erőteljes keverés közben lassan beadagolunk 3,2 ml 28 térfogat%~os, vizes ecetsavoídatot Amikor az oldat pH-ja eléri a 10-es értéket, megindul a kristályosodás. A beadagolás végeztével az elegy pH~ja 7. 3 óra múlva a kristályokat kiszűrjük, és háromszor 5 ml vízzel mossuk, A kristályokat +40 °C~on, csökkentett nyomáson éjszakán át szárítva 4,4 g részben kristályos neutrális (S)-omeprazol 3 formát kapunk.
Claims (14)
- SZABADALMI IGÉNYPONTOK1. (S)-Omeprazoi neutrális formában, azzal jellemezve, begy kristályos állatiban van.
- 2. Az 1, Igénypont szerinti (S)-omeprazoL azzal jellemezve, hogy a
A forma Szög I d-érték Relatív ; °2θ | a! (k) „A Intenzitás 5,78 j 15,29 nagyon erős ; 9,50 j 9,30 gyenge I 9,99 j 8,85 gyenge 11,54 f 7,66 gyenge : 12,54 I 7,05 gyenge 16,27 | 5,44 erős 17,09 | 5,19 eres 18,16 ] 4,88 gyenge 18,95 j 4,68 erős 20,90 j 4,25 közepes 21,57 | 4,12 közepes 22,29 | 3,99 közepes 23,17 1 3,84 gyenge 25,22 | 3,53 í nagyon gyenge 25,90 1 3,44 gyenge 26,45 | 3,37 gyenge 27,70 | 3,22 i négyén gyenge ' 29,66 i 3,01 nagyon gyenge röntgen-pordiffraktogrammal rendelkező A formában van.·*'♦ Α X «τ «-«- V « <* ***X ♦ * * * «Φ »9 » «# '»« X ♦ «4S forma *20 d-érték, i o? (fej A i Relatív Intenzitás 15,75 5.52 | közepes 16,47 5.38 | közepes 19,36 4,58 | gyenge 21,94 4,05 j gyenge 24.59 3,60 | gyenge 25.28 3,52 [ gyenge 27,33 3,25 1 gyenge 23 75 3,00 i nagyon gyenge rőntgen-pordiffraktogramma! rendelkező S formában van, - 4. Eljárás az 1-3, Igénypontok bármelyike szerinti (S)-omeprazoi előállítására, amely magában foglal egy neutrális (S)-omeprazol egy vagy több szerves oldószerrel és adott esetben vízzel készített oldatából való kristályosítást.
- 5. A 4. Igénypont szerinti eljárás, amelyben a neutrális (S)-omeprazol oldata Izolált fSj-omeprazol szerves oldószer(ek)ben velő feloldásával készült.5. A 4, Igénypont szerinti eljárás, amelyben a szerves oldószer etli-acetát vagy acélomtól,
- 7. A 4. igénypont szerinti eljárás, amelyben a neutrális (S)-omeprazol oldata ©97 (S)-omeprazolt egy szerves oldószerben tartalmazó kémiai reakcióoldatből készült.
- 8. A 4, igénypont szerinti eljárás, amelyben a neutrális (S)-omeprazol oldata egy (S)-omeprazolt egy szerves oldószerben tartalmazó extrakciös fázisból készült.
- 9. A 7. vagy 8. igénypont szerinti eljárás, amelyben a szerves oldószer metílén-diklorid vagy toluol.
- 10. A 9. igénypont szerinti eljárás, amely magában foglalja még egy ellen-oldószer, például etli-acetát vagy izooktán hozzáadását,
- 11. Eljárás az 1-3, igénypontok bármelyike szerinti (S)-omeprazol előállítására, amely magában foglal egy (S)-omeprazol egy alkaiíkus sójának vízzel és adott esetben egy vagy több szerves oldószerrel készített oldatából egy vlzoldható savval való kí
- 12. Alt Igénypont szerinti eljárás (S)-omeprazol előállítására, amelyben az (S)'omeprazoí alkaiíkus sója víz és egy szerves oldószer elegyében van oldva.52.200/KAS ÍE2)
- 13. A 11. igénypont szerinti eljárás, amelyben a sav a végső oldatban 7 és 1Ö közötti pH-t eredményez,
- 14. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti {S)-omeprazoi gyógyászatban való alkalmazásra.
- 15, Gyógyszerkészítmény, amely hatóanyagként az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (S)-omeprazoif tartalmaz egy győgyszerészetfeg elfogadható hordozóval és adott esetben más terápiás alkotórészekkel társítva.
- 16, Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti (S)-omeprazol alkalmazása gyomorsawal összefüggésbe hozható állapotok kezelésében való alkalmazásra szolgáló gyógyszer előállítására.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
| PCT/SE1997/002125 WO1998028294A1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | A novel compound form |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| HUP0001547A2 HUP0001547A2 (hu) | 2002-05-29 |
| HU0001547D0 HU0001547D0 (hu) | 2002-05-29 |
| HUP0001547A3 HUP0001547A3 (en) | 2002-06-28 |
| HU227589B1 true HU227589B1 (en) | 2011-09-28 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| HU0001547A HU227589B1 (en) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Crystal form of (s)-omeprazole |
Country Status (37)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (hu) |
| EP (1) | EP0946547B1 (hu) |
| JP (1) | JP4402174B2 (hu) |
| KR (1) | KR20000069595A (hu) |
| CN (1) | CN1109684C (hu) |
| AR (1) | AR010361A1 (hu) |
| AT (1) | ATE236898T1 (hu) |
| AU (1) | AU730129B2 (hu) |
| BR (1) | BR9714059A (hu) |
| CA (1) | CA2274076C (hu) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (hu) |
| DE (1) | DE69720774T2 (hu) |
| DK (1) | DK0946547T3 (hu) |
| EE (1) | EE03923B1 (hu) |
| EG (1) | EG24414A (hu) |
| ES (1) | ES2194231T3 (hu) |
| HK (1) | HK1022909A1 (hu) |
| HU (1) | HU227589B1 (hu) |
| ID (1) | ID21850A (hu) |
| IL (1) | IL130450A0 (hu) |
| IS (1) | IS1981B (hu) |
| MY (1) | MY117032A (hu) |
| NO (1) | NO317191B1 (hu) |
| NZ (1) | NZ336024A (hu) |
| PL (1) | PL190377B1 (hu) |
| PT (1) | PT946547E (hu) |
| RS (1) | RS49685B (hu) |
| RU (1) | RU2184734C2 (hu) |
| SA (1) | SA97180739B1 (hu) |
| SE (1) | SE510666C2 (hu) |
| SI (1) | SI0946547T1 (hu) |
| SK (1) | SK285151B6 (hu) |
| TR (1) | TR199901410T2 (hu) |
| TW (1) | TW538039B (hu) |
| UA (1) | UA55436C2 (hu) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (hu) |
| ZA (1) | ZA9711046B (hu) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| ATE474559T1 (de) | 2001-06-01 | 2010-08-15 | Pozen Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| ATE353887T1 (de) * | 2002-06-27 | 2007-03-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze |
| CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| AU2004224042B2 (en) * | 2003-03-24 | 2010-03-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of sulfoxide derivatives or salts thereof in the amorphous state |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| KR20080007508A (ko) * | 2005-05-06 | 2008-01-21 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
| ES2432563T3 (es) * | 2005-06-08 | 2013-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solvato cristalino de omeprazol sódico |
| EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| US20090082572A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-26 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| CA2631459A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
| EA017064B1 (ru) | 2008-03-10 | 2012-09-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическое производное бензимидазола |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
| SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
| EP2649187B1 (en) | 2010-12-08 | 2017-11-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| KR100384960B1 (ko) * | 1994-07-08 | 2003-08-21 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 다단위정제투여형i |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko active Search and Examination
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
-
2000
- 2000-03-31 HK HK00101986A patent/HK1022909A1/xx not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| HU227589B1 (en) | Crystal form of (s)-omeprazole | |
| HU193124B (en) | Process for preparing new crystalline modifications | |
| JP2007536245A (ja) | 重硫酸アタザナビルおよび新規形態の製造方法 | |
| JP2001512109A (ja) | 結晶性ジベンゾチアゼピン誘導体およびその抗精神病薬としての使用 | |
| EP1014987B1 (en) | Oral compositions of levosimendan | |
| EP0579681B1 (en) | Crystalline tiagabine hydrochloride monohydrate, its preparation and use | |
| JP2015508090A (ja) | 固体形態のダビガトランエテキシレートメシレート及びその調製方法 | |
| WO2009017813A1 (en) | O-desmethyl venlafaxine saccharinate | |
| JP5457632B2 (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| CA2433366C (en) | Amlodipine free base | |
| CN114773336B (zh) | 一种游离态plx5622晶型及其制备方法 | |
| US7335380B2 (en) | Amlodipine free base | |
| JP3931884B2 (ja) | 錠剤の製造方法 | |
| JP3900302B2 (ja) | 結晶性ｌ−アスパラギン酸カルシウムの製造方法 | |
| EP1355632B1 (en) | Amlodipine free base | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| JPH10503532A (ja) | レソピトロン二塩酸塩の新規多形およびその水和形その製造方法およびそれを含有する組成物 | |
| SI21121A (sl) | Prosta baza amlodipina | |
| WO2008110338A1 (en) | Polymorph of desvenlafaxine succinate |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Lapse of definitive patent protection due to non-payment of fees |