KR20000069595A - 신규한 형태의 화합물 - Google Patents
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Abstract
본 발명은 고상, 바람직하게는 부분적으로 결정성 또는 거의 결정성 상태인 것을 특징으로 하는 중성 형태, 예를 들어 A형 또는 B형의 S-오메프라졸을 제공한다. 더욱이, 본 발명은 S-오메프라졸의 제조 방법 및 의약에서의 그의 용도를 제공한다.
Description
일반명 오메프라졸을 갖는 화합물 5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐]-1H-벤즈이미다졸, 및 그의 치료학상 허용가능한 염은 유럽 특허 제5129호에 기재되어 있다. 오메프라졸의 특정 알칼리염은 유럽 특허 제124 495호에 개시되어 있다. 오메프라졸은 위산 분비 억제제로서 효과적이고, 항궤양 제제로서 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 오메프라졸은 포유동물, 특히 사람에게서 위산 관련 질병의 예방 및 치료를 위해 사용될 수 있다.
오메프라졸은 술폭시드 및 키랄 화합물이고, 여기서 황 원자가 입체적 중심이다. 따라서, 오메프라졸은 그의 두개의 단일 에난티오머, R-오메프라졸 및 S-오메프라졸의 라세미 혼합물이다. 오메프라졸의 에난티오머의 절대 배열은 중성 형태의 (+)-에난티오머의 N-알킬화 유도체에 대한 X-선 연구에 의해 측정되어 왔다. 중성 형태의 (+)-에난티오머 및 중성 형태의 (-)-에난티오머는 각각 R 또는 S 배열을 갖는 것으로 밝혀졌다. 각각의 이들 에난티오머에 대한 광학 회전 측정 조건은 국제 특허 공개 제94/27988호에 기재되어 있다.
국제 특허 공개 제92/08716호에는 실시예 6에서 비결정성 고체로서 중성 형태의 R-오메프라졸이 개시되어 있다. 오메프라졸의 단일 에난티오머의 상이한 염은 국제 특허 공개 제94/27988호에 기재되어 있다. 이 문헌에는 예를 들어, 실시예 10에서 오메프라졸의 중성 형태의 S-에난티오머의 제법이 개시되어 있다. 그러나, 이것은, 오일을 다루고 고상 제약 조성물에 특히, 재현성있는 방식으로 혼입하는 것이 어렵기 때문에 제약 용도로 부적합한 시럽 또는 오일의 형태로 얻어졌다.
본 발명은 신규의 물리적 형태, 보다 구체적으로 적어도 부분적으로 결정성일 수 있는 고상의 S-5-메톡시-2[[(4-메톡시-3,5-디메틸-2-피리디닐)-메틸]술피닐] -1H-벤즈이미다졸인 오메프라졸의 중성 형태의 S-에난티오머, 이러한 형태의 오메프라졸의 S-에난티오머의 제조 방법 및 이를 함유하는 제약 조성물을 제공한다.
도 1은 A형의 중성 S-오메프라졸의 X-선 분말 회절 패턴.
도 2는 B형의 중성 S-오메프라졸의 X-선 분말 회절 패턴.
중성 형태의 A 또는 B형 S-오메프라졸은 하기 표 1에 제공된 2Θ 도의 각도, d-값 및 상대적 세기를 갖는 X-선 분말 회절 패턴을 갖는 것을 특징으로 한다.
| A형 | B형 | ||||
| 각도 (o2Θ) | d-값, α1(Å) | 상대적 세기 | 각도 (o2Θ) | d-값, α1(Å) | 상대적 세기 |
| 5.78 | 15.29 | 매우 강함 | 5.65 | 15.64 | 강함 |
| 9.50 | 9.30 | 약함 | 9.57 | 9.23 | 중간 |
| 9.99 | 8.85 | 약함 | 13.75 | 6.44 | 중간 |
| 11.54 | 7.66 | 약함 | 15.75 | 5.62 | 중간 |
| 12.54 | 7.05 | 약함 | 16.47 | 5.38 | 중간 |
| 16.27 | 5.44 | 강함 | 19.36 | 4.58 | 약함 |
| 17.09 | 5.19 | 강함 | 21.94 | 4.05 | 약함 |
| 18.18 | 4.88 | 약함 | 24.69 | 3.60 | 약함 |
| 18.95 | 4.68 | 강함 | 25.28 | 3.52 | 약함 |
| 20.90 | 4.25 | 중간 | 27.33 | 3.26 | 약함 |
| 21.57 | 4.12 | 중간 | 29.75 | 3.00 | 매우 약함 |
| 22.29 | 3.99 | 중간 | |||
| 23.17 | 3.84 | 약함 | |||
| 25.22 | 3.53 | 매우 약함 | |||
| 25.90 | 3.44 | 약함 | |||
| 26.45 | 3.37 | 약함 | |||
| 27.70 | 3.22 | 매우 약함 | |||
| 29.66 | 3.01 | 매우 약함 |
보다 특히, A형의 중성 S-오메프라졸은 도 1에 제공된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 하고, B형의 중성 S-오메프라졸은 도 2에 제공된 X-선 분말 회절 패턴을 특징으로 한다. 이들 X-선 분말 회절 (XRD) 패턴은 브라그-브레타노 (Bragg-Bretano) 기하학에서 얻어졌다. B형은 덜 결정성이고, 또한 그의 분말 회절도에서 A형의 회절도에서의 피크와 관련된 피크를 갖기 때문에, 이것이 상이한 결정 형태이라는 것은 명백하지가 않다.
X-선 회절 분석은 문헌 (예를 들어, Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London 또는 Klug, H.P. ＆ Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley ＆ Sons, New York)에서 발견될 수 있는 표준 방법에 따라 수행되었다.
S-오메프라졸이란 표현은 바람직하게는 에난티오머 과량 (e.e.) 90 %, 보다 바람직하게는 95 %으로서 R-에난티오머가 거의 없다는 사실을 의미한다.
본 발명의 다른 일면은
(a) 1종 이상의 용매 중의 중성 S-오메프라졸의 용액을 고농축 용액으로 증발시키고, 고농축 용액에 추가의 용매를 첨가하며, 고상의 비결정성 중성 S-오메프라졸이 형성될 때까지 더 증발시키거나, 또는
(b) 1종 이상의 유기 용매 및 임의로 물 중의 S-오메프라졸 용액으로부터 결정화시키고,
(c) 물 및 임의로 1종 이상의 유기 용매 중의 S-오메프라졸의 알칼리염 용액으로부터 적합한 산으로 침전시키는 것
을 포함하는 고상의 중성 S-오메프라졸의 제조 방법에 관한 것이다.
공정 (a)는 하기 일면에 의해 더 정의될 수 있다. 공정 (a)에서 형성된 고농축 용액은 너무 농축되어 공정의 후반부를 수행하는 것이 불가능해서는 안된다. 추가의 증발 후, 추가의 용매, 즉 제2 용매의 추가량이 임의로 첨가할 수 있고, 잔류 용매는 더 이상의 용매가 제거될 수 없을 때까지 증발시킨다. 이 추가의 용매는 바람직하게는 중성 S-오메프라졸이 용해되지만 매우 잘 용해되는 것은 아닌 용매이고, 보다 바람직하게는 반용매 (anti-solvent)이다. 반복된 증발 과정은 제거되지 않으면 고상 물질의 형성을 방해하는 초기 용매 모두를 제거하도록 도와준다. 생성된 비결정성 침전물은 임의로 예를 들어, 감압하에 더 건조할 수 있다.
보다 특히, 공정 (a)는 바람직하게는, 물 중의 알칼리 금속염 (예를 들어, 칼륨, 바람직하게는 나트륨염)을 사용하므로써 S-오메프라졸의 수용성 염을 용해시키고, 수용성 산 (예를 들어, 수성 HCl 또는 수성 아세트산, 바람직하게는 묽은 아세트산)을 사용하여 수상의 pH를 예를 들어, 약 11로, 바람직하게는 pH를 7 내지 10 (예를 들어, pH 7 내지 8)으로 감소시키므로써 중성 S-오메프라졸을 수불혼화성 용매 또는 수불혼화성 용매 혼합물 (예를 들어, 염화메틸렌 또는 톨루엔, 바람직하게는 염화메틸렌)으로 추출하므로써 수행될 수 있다. 중성 형태의 S-오메프라졸을 함유하는 유기상은 수상으로부터 분리할 수 있고, 고농축 용액이 형성될 때까지, 바람직하게는 1-2 ㎖ 용매/S-오메프라졸의 g이 남도록 용매를 증발시킬 수 있다. 추가의 용매, 예를 들어 이소-옥탄 또는 n-헵탄의 제1 부분이 예를 들어, 5-10 ㎖/S-오메프라졸 g의 양으로 첨가한다. 고상 비결정성 중성 S-오메프라졸이 형성될 때까지 용매는 생성된 혼합물로부터 더 증발시킨다. 추가의 용매의 추가량, 예를 들어 5-10 ㎖ 용매/S-오메프라졸 g을 첨가하고, 더 이상의 용매가 제거될 수 없을 때까지 재증발시킬 수 있다. 생성된 고상 비결정성 중성 S-오메프라졸은 임의로 예를 들어, 감압하에 더 건조할 수 있다.
공정 (b)는 하기 일면으로 더 정의될 수 있다. 본 발명의 공정 (b)에 사용된 중성 S-오메프라졸의 용액은 (i) 예를 들어, 공정 (a)로부터 미리 분리된 중성 S-오메프라졸의 용해에 의해 형성될 수 있거나, 또는 (ii) 이것은 중성 S-오메프라졸이 화학 반응에 의해 형성되는 전단계의 결과일 수 있거나, 또는 (iii) 이것은 추출에 의해 형성된 용액일 수 있다.
공정 (b)에서의 결정화는 예를 들어, 혼합물의 냉각, 일부 용매의 증발, 또는 몇몇 침전 용매 또는 반용매의 예를 들어, 첨가로 혼합에 의해 S-오메프라졸의 용해도를 감소시키므로써 유도될 수 있다. 결정화는 자연스럽게 시작될 수 있지만, 목적하는 형태의 중성 S-오메프라졸의 핵종을 첨가하는 것이 바람직하다. A형 S-오메프라졸의 핵종을 첨가하는 것이 보다 바람직하다.
중성 S-오메프라졸이 용해되지만 매우 잘 용해되지는 않고, 바람직하게는 중성 S-오메프라졸의 용해에 의해 공정 (b)에서 사용하기 위해 용액을 제조하는데 사용되는 적합한 용매는 예를 들어, 에틸 아세테이트, 이소-부탄올, 이소프로판올, 메틸 이소부틸 케톤, 아세톤 및 아세토니트릴이다. 바람직하게는, 용매는 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴이고, 가장 바람직하게는 에틸 아세테이트이다. 유기 용매의 바람직한 양은 4-10 ㎖/S-오메프라졸 g이다.
중성 S-오메프라졸이 매우 잘 용해되고 공정 (b)에서 용액이 반응 용액이거나 추출에 의해 얻어지는 경우 사용하기에 적합한 유기 용매는 예를 들어, 염화메틸렌 및 톨루엔이다. 중성 S-오메프라졸은 이들 용매 중에 매우 잘 용해되기 때문에, 결정화를 유도하기 위해 반용매를 사용하는 것이 필요할 수 있다.
적합한 반용매는 예를 들어, 이소옥탄, 아세토니트릴 또는 에틸 아세테이트이고, 바람직하게는 에틸 아세테이트 또는 이소옥탄이다. 바람직하게는, 결정화는 핵종 결정, 특히 A형의 핵종을 첨가하므로써 유도된다.
공정 (c)는 하기와 같이 더 정의될 수 있다. 본 발명에 따른 공정 (c)는 바람직하게는, 물 중 또는 물 및 유기 용매의 혼합물 중의 S-오메프라졸의 수용성 염을 용해시키므로써 수행되고, 결정화는 예를 들어, 최종 용액의 pH가 생성물의 중요한 분해를 방지하기에 충분히 매우 높은 산 용액으로 예를 들어, 첨가하여 혼합하므로써 유도된다. 유기 용매(들)은 바람직하게는 수불혼화성 용매(들), 예를 들어 아세톤, 아세토니트릴 또는 저급알킬 알콜이다. 산은 예를 들어, HCl 또는 아세트산, 바람직하게는 수성 아세트산일 수 있다. 최종 용액의 pH는 예를 들어, 7 내지 10, 바람직하게는 7 내지 8일 수 있다.
공정 (c)의 출발 물질은 바람직하게는, S-오메프라졸의 수용성 염, 예를 들어 알칼리 금속염, 특히 나트륨염이다. 일반적으로, 생성된 중성 S-오메프라졸의 침전물은 부분적으로 결정성 고상, 특히 B형이다.
용매의 증발은 바람직하게는, 예를 들어 10 내지 20 mbar의 압력을 사용하여 진공 증발에 의해 수행된다. 혼합, 예를 들어 교반은 결정화 동안 바람직할 수 있다. 결정화는 가능한 완전히 결정화되도록 하는 시간, 예를 들어 1 내지 15시간 동안 계속되어야 한다.
중성 S-오메프라졸이 공정 (b) 및 (c)에서와 같이 결정화될 때, 결정은 여과 또는 원심분리에 의해, 이어서 세척 액체, 바람직하게는 중성 S-오메프라졸의 특정 형태가 매우 낮은 용해도를 갖는 용매 혼합물, 예를 들어 반용매로 세척하므로써 용액으로부터 분리할 수 있다. 세척 액체 대 생성물의 바람직한 비율은 중량 기준으로 1:1 내지 5:1이다. 단리된 중성 S-오메프라졸 결정은 바람직하게는, 생성물의 분해를 피하는 조건, 예를 들어 +30 내지 +40 ℃, 바람직하게는 예를 들어 10 내지 20 mbar, 예를 들어 10 내지 48시간 동안 건조시킨다.
본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸은 위산 분비 억제제로 효과적이고, 항궤양 제제로 유용하다. 보다 일반적인 의미에서, 포유동물, 특히 사람에게서 예를 들어 환류 식도염, 위염, 십이지장염, 위궤양 및 십이지장 궤양을 포함하는 위산 관련 질환의 예방 및 치료에 사용할 수 있다. 더욱이, 이것은, 위산 억제 효과가 예를 들어, NSAID 치료중인 환자, 증후성 위-식도 환류 질병이 있는 환자 및 가스트린 산생(産生) 종양이 있는 환자에게서 바람직한 기타 위장 장애의 치료에 사용할 수 있다. 본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸은 또한 점진적 치료 상황에 있는 환자, 급성 상부 위장 출혈이 있는 환자에게서, 수술 전 및 후 위산의 흡출을 예방하고 스트레스성 궤양을 예방하고 치료하기 위해 사용할 수 있다. 더욱이, 중성 S-오메프라졸은 건선의 치료 뿐만 아니라 헬리코박터 감염 및 이와 관련된 질병의 치료에 유용할 수 있다.
본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸의 유효 투여량을 환자에게 공급하기 위해 임의 적합한 투여 경로를 사용할 수 있다. 예를 들어, 경구 또는 비경구용 제제 등을 사용할 수 있다. 투여 형태에는 캡슐, 정제, 분산액 및 현탁액 등이 포함된다.
본 발명은 또한 활성 성분으로 본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸을 제약상 하용가능한 담체, 희석제 또는 부형제 및 임의로 다른 치료 성분과 함께 포함하는 제약 조성물을 제공한다. 다른 치료 성분을 포함하는 조성물은 특히, 헬리코박터 감염의 치료에 중요하다. 또한, 본 발명은 위산 관련 질환의 치료에 사용하기 위한 의약의 제조에서의 본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸의 용도 및 상기 질환으로부터 고통받는 환자에게 본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 위산 관련 질환의 치료 방법을 제공한다.
본 발명의 조성물은 경구 또는 비경구 투여에 적합한 조성물을 포함한다. 가장 바람직한 경로는 경구 투여이다. 조성물은 편리상 단위 투여 형태로 조제할 수 있고, 제약 분야에서 공지된 모든 방법에 의해 제조할 수 있으며, 예로는 정제, 캡술 및 다중 단위 정제가 있다.
임의의 경우에서 본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸의 가장 적합한 투여 경로 뿐만 아니라 치료 투여량 크기는 치료되는 질병의 특징 및 심각도에 따른다. 투여량 및 투여 횟수는 또한 개개 환자의 연령, 체중 및 반응에 따라 변한다. 특정 필요조건은 졸린저-엘리슨 (Zollinger-Ellison) 증후군이 있는 환자에게 필요할 수 있는데, 예를 들어 평균 환자 보다 높은 투여량이 필요하다. 간 질병이 있는 환자 및 어린이는 일반적으로, 평균 보다 약간 낮은 투여량이 유리하다. 따라서, 일부 질환에서 하기 서술한 범위 밖의 투여량을 사용하는 것이 필요할 수 있다. 이러한 높고 낮은 투여량은 본 발명의 범위내에 든다.
일반적으로, 적합한 경구 투여 형태는 1회 단일 투여량 또는 등량으로 분할된 투여량으로 투여된, 총 1일 투여량 10 ㎎ 내지 80 ㎎ 범위의 투여량을 포함할 수 있다. 바람직한 투여량 범위는 20 ㎎ 내지 60 ㎎이며, 총 1일 투여량 20 ㎎ 내지 40 ㎎이 특히 바람직하다.
본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸은 통상적인 기술에 따라 제약 담체와 치밀하게 혼합되어 활성 성분으로 배합할 수 있고, 그의 개시가 참고로 전체가 본 명세서에 혼입된, 예를 들어 국제 특허 공개 제96/01623호 및 유럽 특허 제247 983호에 기재된 경구용 제제가 있다.
본 발명은 하기 실시예로 예시되며, 본 발명을 제한하는 것으로 해석되면 안된다. 본 발명을 수행하기 위한 최상의 방식은 A형 S-오메프라졸을 제공하는 실시예 중 하나에 따른다.
〈실시예 1〉
S-오메프라졸의 나트륨염 (8 g)을 실온에서 물 (80 ㎖)에 용해시켰다. 염화메틸렌 (80 ㎖)를 첨가하고, 생성물을 묽은 아세트산 (4.8 ㎖, 25 v/v%)을 첨가하여 유기상으로 추출하였다. 혼합물을 5분 동안 교반하고, 이어서 두상이 분리되도록 방치하였다. 유기상을 분리하여 둥근 플라스크에 넣었다. 염화메틸렌을 오메프라졸 1 g 당 염화메틸렌 약 1 ㎖를 함유하는 고농축 용액이 형성될 때까지 진공하에 증발시켰다. 이소-옥탄 (40 ㎖)을 첨가하고, 용매를 거의 건조된 비결정성 물질이 형성될 때까지 다시 증발시켰다. 이소-옥탄의 추가량 (20 ㎖)을 첨가하고, 슬러리를 증발로 농축하였다. 고상 물질을 감압하에 30 ℃의 오븐에서 밤새 건조시켜 고상 비결정성 중성 S-오메프라졸 6.5 g을 얻었다.
실시예 2 내지 7는 실시예 1에서 제조한 비결정성 물질의 재결정에 의한 A형의 중성 S-오메프라졸의 제조를 설명한다.
〈실시예 2〉
비결정성 중성 S-오메프라졸 (0.5 g)을 에틸 아세테이트 (2 g)에 용해시켰다. 용액을 냉장고 (-20 ℃)에 밤새 두었다. 결정이 자연스럽게 형성되었다. 얻은 결정의 슬러리를 하기 몇몇 실시예에서 접종 (seeding)을 위해 사용하였다.
〈실시예 3〉
비결정성 중성 S-오메프라졸 (2 g)을 실온에서 에틸 아세테이트 (20 ㎖)에 용해시켰다. 용액을 실시예 2에서 얻은 결정으로 접종시키고, 밤새 결정화되도록 방치하였다. 얻은 결정을 에틸 아세테이트 (2x2 ㎖)로 세척하고, +20 ℃에서 자연 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 1.3 g을 얻었다.
〈실시예 4〉
비결정성 중성 S-오메프라졸 (0.5 g)을 염화메틸렌 2 ㎖에 용해시키고, 이소-옥탄 4 ㎖를 첨가하였다. 용액을 소량의 A형 중성 S-오메프라졸로 접종시켰다. 4일 후, 결정이 형성되었다. 물질을 여과하고, 이소-옥탄 (1 ㎖)으로 세척하고 실온에서 건조시켰다.
〈실시예 5〉
비결정성 중성 S-오메프라졸 (5.0 g)을 실온에서 에틸 아세테이트 (40 ㎖)에 용해시키고, 소량의 물 (0.5 ㎖)을 첨가하였다. 용액을 결정성 A형 중성 S-오메프라졸로 접종시키고, 0 ℃로 냉각시켰다. 용액을 0 ℃에서 밤새 결정화되도록 방치하였다. 생성된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 (3x5 ㎖)로 세척하고, 감압하에 +40 ℃에서 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 3.4 g을 얻었다.
〈실시예 6〉
비결정성 중성 S-오메프라졸 (3 g)을 실온에서 톨루엔 (9 ㎖)에 용해시키고, 에틸 아세테이트 (20 ㎖)를 첨가하였다. 용액을 A형 중성 S-오메프라졸로 접종시키고, 실온에서 약 반시간 동안 결정화되도록 방치하였다. 추가의 에틸 아세테이트 (9 ㎖)를 첨가하고, 용액을 밤새 결정화되도록 방치하였다. 이어서, 슬러리를 0 ℃로 냉각시키고, 20시간 동안 결정화되도록 방치하였다. 결정을 여과하고, 이소-옥탄 (2x5 ㎖)으로 세척하고, 감압하에 +40 ℃에서 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 2.0 g을 얻었다.
〈실시예 7〉
염화메틸렌 중의 추출 용액으로부터의 A형 중성 S-오메프라졸의 제조
S-오메프라졸의 나트륨염 (20 g)을 실온에서 물 (200 ㎖)에 용해시켰다. 염화메틸렌 (200 ㎖)를 첨가하였다. 두상 혼합물을 교반하고 수성 아세트산 (25 v/v%, 12.5 ㎖)을 첨가하였다. 혼합물을 15분 동안 교반하고, 이어서 상들이 분리되도록 방치하였다. 염화메틸렌 용액을 둥근 플라스크에 넣고, 희석액이 오메프라졸 1 g 당 염화메틸렌 4 ㎖가 될 때까지 용매를 증발시켰다. S-오메프라졸 3 g을 함유하는 상기 용액 18.9 g을 둥근 플라스크에 첨가하였다. 아세토니트릴 (50 ㎖)을 첨가하고, 용액을 A형 중성 S-오메프라졸로 접종시키고, 밤새 방치하였다. 염화메틸렌을 용매 2.5 ㎖가 잔류할 때까지 증발시켰다. 이어서, 용액을 실온에서 결정화되도록 방치하였다. 에틸 아세테이트 15 ㎖를 첨가하고, 생성된 혼합물을 여과하였다. 결정을 에틸 아세테이트 (3x3 ㎖)로 세척하고, 감압하에 +40 ℃에서 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 1.0 g을 얻었다.
〈실시예 8〉
S-오메프라졸의 용액으로부터의 결정화에 의한 A형 중성 S-오메프라졸의 제조
톨루엔 중의 S-오메프라졸 (1.9 g)을 함유하는 반응 혼합물을 농도가 0.71 g/톨루엔 ㎖로 될 때까지 톨루엔을 증발시켜 농축하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (16 ㎖)를 용액에 첨가하였다. 실온에서 용액을 A형 중성 S-오메프라졸 0.2 g으로 접종시키고 0 ℃로 냉각하였다. 용액을 0 ℃에서 밤새 결정화되도록 방치하였다. 생성된 결정을 여과하고, 에틸 아세테이트 (2x4 ㎖)로 세척하고, 감압하에 30 ℃에서 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 0.89 g을 얻었다.
〈실시예 9〉
재결정에 의한 A형 중성 S-오메프라졸의 제조
부분적으로 결정성인 A형 S-오메프라졸 (5.0 g)을 40 ℃에서 에틸 아세테이트 258 ㎖에 용해시켰다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에틸 아세테이트가 43 ㎖ 잔류할 때까지 에틸 아세테이트를 감압하에 천천히 증발시켰다. 실온에서, 농축 용액을 A형 중성 S-오메프라졸로 접종시켰다. 이어서, 슬러리를 5시간 동안 0 ℃로 냉각하였다. 이어서, 에틸 아세테이트 (6.7 ㎖)를 첨가하고, 생성된 슬러리를 여과하였다. 결정을 에틸 아세테이트 20 ㎖ 중에 재슬러리화하고, 용매를 여과하고 결정을 감압하에 25 ℃에서 건조시켜 A형 중성 S-오메프라졸 2.9 g을 얻었다.
〈실시예 10〉
물/아세톤 (80/20 v/v%) 혼합물로부터의 반응 결정화에 의한 B형 중성 S-오메프라졸의 제조
S-오메프라졸의 나트륨염 (2 g)을 물 (16 ㎖) 및 아세톤 (4 ㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 용액이 pH 10이 될 때까지 0.45 ㎖의 양으로 수성 아세트산 (25 v/v%)을 천천히 용액에 첨가하였다. 생성된 슬러리를 실온에서 밤새 방치하고, 결정을 여과하고, 물 (3x5 ㎖)로 세척하고, 감압하에 +40 ℃에서 건조시켜 B형 중성 S-오메프라졸 0.9 g을 얻었다.
〈실시예 11〉
물/아세톤 (90/10 v/v%) 혼합물로부터의 반응 결정화에 의한 B형 중성 S-오메프라졸의 제조
S-오메프라졸의 나트륨염 (5.2 g)을 물 (46.9 ㎖)에 용해시켰다. 아세톤 (5.2 ㎖)을 용액에 첨가하였다. 격렬한 교반하에, 수성 아세트산 (25 v/v%) 3.2 ㎖를 천천히 첨가하였다. 결정화는 pH가 10에 도달할 때 시작되었다. 첨가 말에 pH는 7이었다. 3시간 후, 결정을 여과하고, 물 (3x5 ㎖)로 세척하였다. 결정을 감압하에 +40 ℃에서 밤새 건조시켜 부분적으로 결정성 B형 중성 S-오메프라졸 4.4 g을 얻었다.
본 발명은 S-오메프라졸이 고상인 것을 특징으로 하는, 중성 형태의, 즉 염의 형태가 아닌 S-오메프라졸을 제공한다.
본 발명에 따른 중성 S-오메프라졸은 다루고 저장하는데 보다 안정하고 용이하기 때문에 유리하다. 또한, 보다 잘 한정된 상태로 존재하기 때문에 특성화시키기가 용이하고 정제하기가 용이하며 재현성있는 방식으로 합성하기가 용이하다.
본 발명에 따른 S-오메프라졸은 일반적으로, 비결정성, 부분적으로 결정성 또는 거의 결정성인 고상일 수 있다. 이것은 부분적으로 결정성 고상 또는 거의 결정성인 고상인 것이 바람직하다. 보다 바람직하게는, 이것은 결정성 형태인 A형 또는 덜 결정성 형태인 B형으로 존재한다.
Claims (16)
- 고상인 것을 특징으로 하는 중성 형태의 S-오메프라졸.
- 제1항에 있어서, 부분적으로 결정성 상태인 것을 특징으로 하는 S-오메프라졸.
- 제1항에 있어서, 거의 결정성 상태인 것을 특징으로 하는 S-오메프라졸.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, A형인 것을 특징으로 하는 S-오메프라졸.
- 제2항 또는 제3항에 있어서, B형인 것을 특징으로 하는 S-오메프라졸.
- 1종 이상의 유기 용매 중의 중성 S-오메프라졸의 용액을 고농축 용액으로 증발시키고, 상기 고농축 용액에 추가의 용매를 첨가하고, 고상 비결정성 중성 S-오메프라졸이 형성될 때까지 더 증발시키는 것을 포함하는 제1항에 따른 S-오메프라졸의 제조 방법.
- 제6항에 있어서, S-오메프라졸의 알칼리염을 물에 용해시키고, 중성 S-오메프라졸을 수용성 산으로 수상 중의 pH를 감소시키므로써 유기 용매에 추출한 후, 중성 S-오메프라졸을 포함하는 유기상을 수상으로부터 분리하고, 더 증발시키는 것을 포함하는 S-오메프라졸의 제조 방법.
- 1종 이상의 유기 용매 및 임의로 물 중의 중성 S-오메프라졸의 용액으로부터의 결정화를 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 S-오메프라졸의 제조 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 중성 S-오메프라졸의 용액이 단리된 S-오메프라졸을 유기 용매(들)에 용해시키므로써 형성되는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 유기 용매가 에틸 아세테이트 또는 아세토니트릴인 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 중성 S-오메프라졸의 용액이 유기 용매 중의 S-오메프라졸을 포함하는 화학 반응 용액으로부터 형성되는 방법.
- 제8항에 있어서, 상기 중성 S-오메프라졸이 유기 용매 중의 S-오메프라졸을 포함하는 추출 상으로부터 형성되는 방법.
- 제11항 또는 제12항에 있어서, 상기 유기 용매가 염화메틸렌 또는 톨루엔인 방법.
- 제13항에 있어서, 에틸 아세테이트 또는 이소옥탄과 같은 반용매(anti-solvent)의 첨가를 더 포함하는 방법.
- 물 및 임의로 1종 이상의 유기 용매 중의 S-오메프라졸의 알칼리염 용액으로부터 적합한 산으로 침전시키는 것을 포함하는 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 따른 S-오메프라졸의 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 상기 S-오메프라졸의 알칼리염이 물 및 유기 용매의 혼합물에 용해되는 방법.
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|---|---|---|---|---|
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| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) * | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| DE60131649T2 (de) | 2000-05-15 | 2008-10-30 | Takeda Pharmaceutical Co. Ltd. | Verfahren zur herstellung eines kristalls |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| CA2417311C (en) | 2000-08-04 | 2012-07-10 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Crystalline alkali metal salts of lansoprazole and their production and use |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| ATE474559T1 (de) | 2001-06-01 | 2010-08-15 | Pozen Inc | Pharmazeutische zusammensetzungen für die koordinierte abgabe von nsaid |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| WO2004002982A2 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| ATE353887T1 (de) * | 2002-06-27 | 2007-03-15 | Reddys Lab Ltd Dr | Verfahren zur herstellung optisch reiner oder optisch angereicherter sulfoxidverbindungen einschliesslich amorphen esomeprazols und dessen salze |
| CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| CA2771725C (en) | 2002-10-16 | 2015-08-18 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Solid preparation comprising a non-toxic base and a proton pump inhibitor |
| EA200500673A1 (ru) * | 2002-10-22 | 2005-12-29 | Рэнбакси Лабораториз Лимитед | Аморфная форма соли эзомепразола, способ ее получения и фармацевтическая композиция на её основе |
| US20040242642A1 (en) * | 2002-11-18 | 2004-12-02 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline esomeprazole compounds and process for the preparation thereof |
| US20060247277A1 (en) * | 2003-02-28 | 2006-11-02 | Yatendra Kumar | Polymorphs of s-omeprazole |
| AU2004224042B2 (en) * | 2003-03-24 | 2010-03-25 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for production of sulfoxide derivatives or salts thereof in the amorphous state |
| EP1633736A1 (en) * | 2003-05-05 | 2006-03-15 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| AU2005264864B2 (en) | 2004-06-16 | 2011-08-11 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Multiple PPI dosage form |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| KR20080007508A (ko) * | 2005-05-06 | 2008-01-21 | 그렌마크 파머수티칼스 엘티디. | 에소메프라졸 스트론튬염, 그것의 제조방법 및 그것을함유하는 약제학적 조성물 |
| ES2432563T3 (es) * | 2005-06-08 | 2013-12-04 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Solvato cristalino de omeprazol sódico |
| EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| US20090082572A1 (en) * | 2005-11-14 | 2009-03-26 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| CA2631919A1 (en) | 2005-12-05 | 2007-06-14 | Astrazeneca Ab | New process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| CA2631459A1 (en) | 2005-12-28 | 2007-07-05 | Union Quimico Farmaceutica, S.A. | A process for the preparation of the (s)-enantiomer of omeprazole |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
| EA017064B1 (ru) | 2008-03-10 | 2012-09-28 | Такеда Фармасьютикал Компани Лимитед | Кристаллическое производное бензимидазола |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| BRPI0918492A2 (pt) * | 2008-09-09 | 2015-12-01 | Astrazeneca Ab | uso de naproxen, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, e esomeprazol, ou sal farmaceuticamente aceitável do mesmo |
| KR20120030106A (ko) | 2009-06-25 | 2012-03-27 | 아스트라제네카 아베 | Ｎｓａｉｄ-연관된 궤양의 발생 위험이 있는 환자의 치료 방법 |
| SI2510089T1 (sl) | 2009-12-08 | 2015-12-31 | Codexis, Inc. | Sinteza prazolnih spojin |
| EP2649187B1 (en) | 2010-12-08 | 2017-11-22 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| WO2013101897A2 (en) | 2011-12-28 | 2013-07-04 | Pozen Inc. | Improved compositions and methods for delivery of omeprazole plus acetylsalicylic acid |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| KR100384960B1 (ko) * | 1994-07-08 | 2003-08-21 | 아스트라제네카 악티에볼라그 | 다단위정제투여형i |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
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