PL190377B1

PL190377B1 - S-Omeprazol w postaci obojętnej, sposób wytwarzania S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie S-omeprazolu

Info

Publication number: PL190377B1
Application number: PL97334297A
Authority: PL
Inventors: Martin Bohlin; Karol Horvath; Unge Sverker Von
Original assignee: Astrazeneca Ab
Priority date: 1996-12-20
Filing date: 1997-12-16
Publication date: 2005-12-30
Also published as: MY117032A; DE69720774T2; SA97180739B1; EP0946547A1; WO1998028294A1; SK285151B6; HUP0001547A3; HUP0001547A2; IS1981B; HK1022909A1; RU2184734C2; JP2001507025A; CZ294784B6; ID21850A; YU28199A; EE9900259A; HU227589B1; PT946547E; RS49685B; TW538039B

Abstract

1 S-Omeprazol w postaci obojetnej, w stanie krystalicznym PL PL PL PL PL PL PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku są S-omeprazol w postaci obojętnej, sposób wytwarzania S-omeprazolu, środek farmaceutyczny i zastosowanie S-omeprazolu

190 377

Związek 5-metoksy-2-[[(4-metoksy-3,5-dimctylo-2-pirydynylo)metylo]sulfmylo]-1H-benzimidazol o rodzajowej nazwie omeprazol i jego terapeutycznie dopuszczalne sole opisano w europejskim opisie patentowym nr 5129 Konkretne zasadowe sole omeprazolu ujawniono w europejskim opisie patentowym nr 124495 Omeprazol jest skuteczny jako inhibitor wydzielania soku żołądkowego i jest przydatny jako środek przeciwwrzodowy W ogólniejszym sensie omeprazol można stosować w profilaktyce i leczeniu chorób związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, a szczególnie u ludzi

Omeprazol jest sulfotlenkiem i związkiem chiralnym, w którym atom siarki jest centrum stereogennym Tak więc omeprazol jest mieszaniną racemiczną jego dwu odrębnych enancjomerów, R-omeprazolu i S-omeprazolu. Absolutną konfigurację enancjomerów omeprazolu okieślono w badaniach rentgenowskich N-alkilowancj pochodnej (+)-enancjomeru w obojętnej postaci Okazało się, ze (+)-enancjomer obojętnej postaci i (-)-enancjomer obojętnej postaci mają konfigurację odpowiednio R i S Warunki pomiaru skręcalności optycznej dla każdego z tych enancjomerów opisano w publikacji WO 94/27988.

W publikacji WO 92/08716 ujawniono R-omeprazol w obojętnej postaci jako bezpostaciową substancję stałą w przykładzie 6. Różne sole poszczególnych enancjomerów omeprazolu opisano w publikacji WO 94/27988. W tym ostatnim dokumencie ujawniono sposób wytwarzania obojętnej postaci enancjomeru S omeprazolu np w przykładzie 10. Jednakże otrzymano go w postaci syropu lub oleju, który nie jest odpowiedni do zastosowania farmaceutycznego, ze względu na trudności związane z manipulowaniem olejem i wprowadzaniem go do stałych środków farmaceutycznych, szczególnie w powtarzalny sposób

Nieoczekiwanie stwierdzono, że można otrzymać S-omeprazol w innej odpowiedniej postaci o korzystnych właściwościach

Tak więc zgodny z wynalazkiem S-omeprazol w postaci obojętnej, charakteryzuje się tym, ze jest w stanie krystalicznym

Korzystnie S-omeprazol według wynalazku jest w postaci A, która jest postacią krystaliczną, albo w postaci B, która jest postacią mniej krystaliczną.

Poniżej podano proszkowy dyfraktogram lentgenowski dla postaci A S-omeprazolu w postaci obojętnej

Postać A
Kąt 20 (°)	Wartość d, a' (x 10 ¹⁰ m)	Natężenie względne
1	2	3
5,78	15,29	Bardzo silne
9,50	9,30	Słabe
9,99	8,85	Słabe
11,54	7,66	Słabe
12,54	7,05	Słabe
16,27	5,44	Silne
17,09	5,19	Silne
18,18	4,88	Słabe
18,95	4,68	Silne
20,90	4.25	Średnie
21,57	4,12	Średnie
22,29	3,99	Średnie

190 377 cd tabeli

1	2	3
23.17	3,84	Słabe
25.22	^j,^5j	Bardzo słabe
25,90	3,44	Słabe
26,45	3,37	Słabe
27,70	3,22	Bardzo słabe
29,66	3,01	Bardzo słabe

Poniżej podano proszkowy dyfraktogram rentgenowski dla postaci B S-omeprazolu w postaci obojętnej

Postać B
Kąt 20 (°)	Wartość d, a1(x 10’1° m)	Natężenie względne
5,65	15,64	Silne
9,57	9,23	Siednie
13,75	6,44	Średnie
15,75	5,62	Średnie
16,47	5,38	Średnie
19,36	4,58	Słabe
21,94	4,05	Słabe
24,69	3,60	Słabe
25,28	3.52	Słabe
27,33	3,26	Słabe
29,75	3,00	Bardzo słabe

Wynalazek dotyczy również sposobów wytwarzania S-omeprazolu w postaci obojętnej.

Zgodnie z wynalazkiem sposób wytwarzania S-omeprazolu w postaci obojętnej polega na tym, ze prowadzi się krystalizację z roztworu obojętnego S-omeprazolu w jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych i ewentualnie wodzie.

Roztwór obojętnego S-omeprazolu stosowany w sposobie według wynalazku korzystnie wytwarza się przez rozpuszczenie wyodrębnionego S-omeprazolu w rozpuszczalniku organicznym lub rozpuszczalnikach organicznych.

Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu lub acetonitryl.

Alternatywnie roztwór obojętnego S-omeprazolu stosowany w sposobie według wynalazku korzystnie wytwarza się z roztworu z reakcji chemicznej, zawierającego S-omeprazol w rozpuszczalniku organicznym albo z fazy ekstrakcyjnej zawierającej S-omeprazol w rozpuszczalniku organicznym.

Korzystnie jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlorek metylenu lub toluen.

W sposobie według wynalazku korzystnie dodaje się przeciwrozpuszczalnik. taki jak octan etylu lub izooktan.

Zgodnie z innym sposobem wytwarzania S-omepiazolu w postaci obojętnej prowadzi się wytrącanie z roztworu zasadowej soli S-omeprazolu w wodzie i ewentualnie jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych, z użyciem rozpuszczalnego w wodzie kwasu.

190 377

Korzystnie w tym sposobie zasadową sól S-omeprazolu rozpuszcza się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego

Korzystnie stosuje się kwas nadający końcowemu roztworowi wartość pH 7-10.

Wynalazek dotyczy ponadto środka farmaceutycznego zawierającego substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, a cechą tego środka jest to, ze jako substancję czynną zawiera wyżej zdefiniowany S-omeprazol w postaci obojętnej.

Wynalazek dotyczy również wyżej zdefiniowanego S-omeprazolu w postaci obojętnej do stosowania w leczeniu.

Ponadto wynalazek dotyczy zastosowania wyżej zdefiniowanego S-omeprazolu w postaci obojętnej do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanu związanego z wydzielaniem soku żołądkowego.

Obojętny S-omeprazol według wynalazku jest korzystny, ponieważ jest trwalszy, łatwiej nim manipulować i łatwo go przechowywać. Można tez łatwiej go scharakteryzować, ponieważ istnieje w łatwiejszym do określenia stanie, łatwiej go oczyszczać i łatwiej go zsyntetyzować w powtarzalny sposób

Dokładniej obojętny S-omeprazol w postaci A charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim przedstawionym na fig. 1, a obojętny S-omeprazol w postaci B charakteryzuje się proszkowym dyfraktogramem rentgenowskim przedstawionym na fig. 2. Proszkowe dyfraktogramy rentgenowskie (XRD) przedstawione na tych figurach uzyskano w geometrii Bragg-Bretano. Ponieważ postać B jest mniej krystaliczna, a także ma piki w dyfraktogramie proszkowym odpowiadające pikom w dyfraktogramie postaci A, nie jest jasne, ze jest to inna postać krystaliczna

Dyfrakcyjną analizę rentgenowską przeprowadzono znanymi sposobami, opisanymi np. w publikacjach. A. I. Kitaigorodski, (1973), Molecular Crystals and Molecules, Academic Press, New York; C. W Bunn, (1948), Chemical Crystallography, Clarendon Press, London; albo H P. Klug i L E Alexander, (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.

Określenie S-omeprazol odnosi się do faktu, że jest on zasadniczo wolny od enancjomeru R, korzystnie o nadmiarze enancjomerycznym 90%, a korzystniej 95% e.e.

Obojętny S-omeprazol w stanie stałym można wytworzyć zgodnie z poniżej podanymi sposobami, polegającymi na tym, ze (a) odparowuje się roztwór obojętnego S-omeprazolu w jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych do uzyskania mocno stężonego roztworu, do tego mocno stężonego roztworu dodaje się kolejny rozpuszczalnik i dalej odparowuje roztwór z wytwolzemem stałego bezpostaciowego obojętnego S-omeprazolu; albo (b) prowadzi się krystalizację z roztworu S-omeprazolu wjednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych i ewentualnie wodzie, albo (c) prowadzi się wytrącanie z roztworu zasadowej soli S-omeprazolu w wodzie i ewentualnie jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych, z użyciem odpowiedniego kwasu.

Sposób (a) można dalej zdefiniować jak opisano poniżej Mocno stężony roztwór powstały w sposobie (a) nie powinien być na tyle stężony, aby nie było możliwe przeprowadzenie drugiej części procesu. Po dalszym odparowaniu ewentualnie dodaje się dodatkową ilość kolejnego rozpuszczalnika, to jest drugiego rozpuszczalnika, a pozostający rozpuszczalnik odparowuje się aż do stanu, w którym nie można juz usunąć więcej rozpuszczalnika. Tym kolejnym rozpuszczalnikiem jest korzystnie taki rozpuszczalnik, w którym obojętny S-omeprazol jest rozpuszczalny, ale nie bardzo rozpuszczalny, a korzystniej przeciwrozpuszczalnik Powtarzana operacja odparowywania umożliwia usunięcie całego początkowo użytego rozpuszczalnika, który w przeciwnym razie zapobiegałby powstawaniu substancji stałej Powstały bezpostaciowy osad można ewentualnie następnie wysuszyć, np pod zmniejszonym ciśnieniem

Dokładniej sposób (a) można realizować przez rozpuszczenie rozpuszczalnej w wodzie soli S-omeprazolu, korzystnie soli metalu alkalicznego (np potasowej lub korzystnie sodowej) w wodzie i ekstrakcję obojętnego S-omepiazolu do nie mieszającego się z wodą rozpuszczalnika lub nie mieszającej się z wodą mieszaniny rozpuszczalników (np chlorek mety190 377 lenu lub toluen, korzystnie chlorek metylenu), w wyniku zmniejszenia pH w fazie wodnej, np. od około 11, korzystnie do pH 7-10 (np do pH 7-8) z użyciem rozpuszczalnego w wodzie kwasu (np wodnego roztworu HCl lub wodnego roztworu kwasu octowego, korzystnie rozcieńczonego kwasu octowego). Fazę organiczną zawierającą obojętną postać S-omeprazolu można oddzielić od fazy wodnej i rozpuszczalnik odparować aż do uzyskania mocno stężonego roztworu, korzystnie pozostawiając 1 - 2 ml rozpuszczalnika/g S-omeprazolu. Pierwszą porcję kolejnego rozpuszczalnika, np izooktanu lub heptanu, dodaje się w ilości np. 5 - 10 ml/g S-omeprazolu Odparowuje się więcej rozpuszczalnika z powstałej mieszaniny aż do powstania stałego bezpostaciowego obojętnego S-omeprazolu. Następnie można dodać pewną ilość kolejnego rozpuszczalnika, np. 5 - 10 ml/g S-omeprazolu, i ponownie odparować, aż nie będzie można usunąć więcej rozpuszczalnika Powstały stały bezpostaciowy obojętny S-omeprazol można ewentualnie następnie wysuszyć, np pod zmniejszonym ciśnieniem

Sposób (b) można dalej zdefiniować jak opisano poniżej. Roztwór obojętnego S-omeprazolu stosowany w sposobie (b) według wynalazku można wytworzyć (i) przez rozpuszczenie juz wyodrębnionego obojętnego S-omeprazolu, np. ze sposobu (a), albo (ii) może być on produktem poprzedniego etapu, w którym powstaje obojętny S-omeprazol w reakcji chemicznej, albo (iii) może to być roztwór uzyskany przez ekstrakcję.

Krystalizację w sposobie (b) można wywołać poprzez obniżenie rozpuszczalności S-omeprazolu, np w wyniku chłodzenia mieszaniny, odparowania pewnej ilości rozpuszczalników albo mieszania z nimi, np w wyniku dodania pewnej ilości rozpuszczalnika strącającego lub przeciwrozpuszczalnika Krystalizacja może rozpocząć się samorzutnie, lecz korzystnie jest dodać kryształy zaszczepiające żądanej postaci obojętnego S-omeprazolu. Najkorzystniej dodaje się kryształy postaci A S-omeprazolu

Odpowiednie rozpuszczalniki, w których rozpuszcza się obojętny S-omeprazol, lecz nie najlepiej, i które korzystnie stosuje się do wytwarzania roztworów do stosowania w sposobie (b) przez rozpuszczenie obojętnego S-omeprazolu, to np. octan etylu, izobutanol, izopropanol, keton metylowo-izobutylowy, aceton i acetonitryl. Korzystnie rozpuszczalnikiem jest octan etylu lub acetonitryl, najkorzystniej octan etylu Korzystną ilością rozpuszczalnika organicznego jest 4-10 ml/g S-omeprazolu.

Odpowiednimi rozpuszczalnikami organicznymi, w których obojętny S-omeprazol jest bardzo dobrze rozpuszczalny i które są odpowiednie do stosowania gdy roztwór w sposobie (b) jest roztworem reakcyjnym lub otrzymanym w wyniku ekstrakcji, są np. chlorek metylenu i toluen Ponieważ obojętny S-omeprazol jest bardzo dobrze rozpuszczalny w tych rozpuszczalnikach, może być konieczne stosowanie przeciwrozpuszczalnika dla wywołania krystalizacji

Odpowiednim przeciwrozpuszczalnikiem jest np izooktan, acetonitryl lub octan etylu; korzystnie jest to octan etylu lub izooktan Korzystnie krystalizację wywołuje się dodatkiem kryształów zaszczepiających, w szczególności kryształów postaci A.

Sposób (c) można dalej zdefiniować jak opisano poniżej. Sposób (c) według wynalazku korzystnie realizuje się przez rozpuszczanie rozpuszczalnej w wodzie soli S-omeprazolu w wodzie lub mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego, a krystalizację wywołuje się przez mieszanie np z dodatkiem roztworu kwasu, tak ze końcowy roztwór ma wciąż dość wysokie pH dla zapobieżenia znaczącemu rozkładowi produktu. Rozpuszczalnikiem organicznym lub rozpuszczalnikami organicznymi są korzystnie takie mieszające się z wodą rozpuszczalniki jak np aceton, acetonitryl lub niższy alkanol. Kwasem może być np HCl lub kwas octowy, korzystnie wodny roztwór kwasu octowego. Odczyn końcowego roztworu może odpowiadać wartości pH np 7-10, korzystnie 7-8

Substancją wyjściową w sposobie (c) według wynalazku jest korzystnie rozpuszczalna w wodzie sól S-omeprazolu, np sól metalu alkalicznego, szczególnie sól sodowa Powstały osad obojętnego S-omeprazolu jest na ogół w częściowo krystalicznym stanie stałym, w szczególności w postaci B

Odparowanie lozpuszczalników korzystnie prowadzi się drogą odparowania pod zmniejszonym ciśnieniem, np pod ciśnieniem 1 - 2 kPa Podczas krystalizacji jest korzystne mieszanie np mieszanie z użyciem mieszadła Krystalizację należy prowadzić przez okres

190 377 wystarczający dla zapewnienia zakończenia krystalizacji w możliwie największym stopniu, np w ciągu 1-15 godzin

Gdy poddaje się krystalizacji obojętny S-omeprazol, jak w sposobach (b) i (c), kryształy można wyodrębnić z roztworu, np przez filtrację lub odwirowanie, a następnie przemycie cieczą przemywającą, koizystme mieszaniną rozpuszczalników, w którym konkretna postać obojętnego S-omeprazolu ma bardzo niską rozpuszczalność, np. w przeciwrozpuszczalniku. Korzystna proporcja cieczy przemywającej do produktu wynosi od 1:1 do 5 1 wagowo. Wyodrębnione kryształy obojętnego S-omeprazolu korzystnie suszy się w warunkach pozwalających uniknąć rozkładu produktu, np. w temperaturze 30 - 40°C, korzystnie pod zmniejszonym ciśnieniem np. 1 - 2 kPa, przez np. 10 - 48 godzin

Obojętny S-omeprazol według wynalazku jest skutecznym inhibitorem wydzielania soku żołądkowego i jest przydatny jako środek przeciwwrzodowy. W ogólniejszym sensie można go stosować w profilaktyce i leczeniu stanów związanych z wydzielaniem soku żołądkowego u ssaków, a szczególnie u ludzi, w tym np refluksu zołądkowo-przełykowego, zapalenia żołądka, zapalenia dwunastnicy, wrzodu żołądka i wrzodu dwunastnicy Ponadto można go stosować do leczenia innych zaburzeń układu żołądkowo-jelitowego, w których pożądane jest hamowanie wydzielania soku żołądkowego np. u pacjentów w czasie terapii NLPZ, u pacjentów z niestrawnością bez owrzodzeń, u pacjentów z objawową chorobą refluksową przełyku oraz u pacjentów z nowotworami wydzielającymi gastrynę. Obojętny S-omeprazol według wynalazku można także stosować w przypadku pacjentów wymagających intensywnej opieki, u pacjentów z ostrym krwawieniem górnego odcinka przewodu żołądkowo-jelitowego, przed- i pooperacyjnie dla zapobiegania aspiowania soków żołądkowych oraz w profilaktyce i leczeniu owrzodzenia stresowego Ponadto obojętny S-omeprazol może być przydatny w leczeniu łuszczycy oraz w leczeniu infekcji Helicobacter i z nimi związanych chorób

Dla dostarczenia pacjentowi skutecznej dawki obojętnego S-omeprazolu według wynalazku można stosować dowolną odpowiednią drogę podawania. Przykładowo można stosować preparaty doustne lub pozajelitowe i tym podobne Postacie dawkowane obejmują kapsułki, tabletki, dyspersje, zawiesiny i tym podobne.

Jak wyżej wspomniano środek farmaceutyczny oprócz obojętnego S-omeprazolu według wynalazku jako substancji czynnej oraz farmaceutycznie dopuszczalnego nośnika, rozcieńczalnika lub zaróbki może zawierać inne substancje lecznicze. Szczególnie interesujące w leczeniu infekcji Helicobacter są środki zawierające inne substancje lecznicze

Środki według wynalazku obejmują środki odpowiednie do podawania doustnego lub pozajelitowego Najkorzystniejszą drogą jest droga doustna. Środki te mogą dogodnie stanowić jednostkowe postacie dawkowane, takie jak tabletki, kapsułki i tabletki wielojednostkowe i można je wytwarzać dowolnymi sposobami znanymi w dziedzinie farmacji.

Najodpowiedniejsza droga podawania oraz wielkość dawki leczniczej obojętnego S-omeprazolu według wynalazku w każdym danym przypadku będzie zależała od natury i nasilenia leczonej choroby Dawkę i częstość podawania można także zmieniać w zależności od wieku, masy ciała i reakcji indywidualnego pacjenta Mogą być konieczne do spełnienia specjalne wymagania w przypadku pacjentów z zespołem Zollingera-Ellisona, takie jak potrzeba podawania wyższych dawek niż dla przeciętnego pacjenta Dzieci i pacjenci z chorobami wątioby ogólnie będą przyjmowały dawki nieco niższe niż przeciętne. Tak więc w pewnych warunkach może być konieczne stosowanie dawek poza zakresami podanymi poniżej Takie wyższe i nizsze dawki mieszczą się w zakresie odpowiednim do stosowania.

Ogólnie odpowiednia doustna postać dawkowana może zawierać dawkę 10-80 mg jako całkowitą dawkę dzienną, podawaną w postaci jednej pojedynczej dawki lub równo podzielonych dawek Korzystna wielkość dawki wynosi 20 - 60 mg, a zwłaszcza 20 - 40 mg jako całkowitej dawki dziennej

Obojętny S-omeprazol według wynalazku można łączyć jako substancję czynną z farmaceutycznym nośnikiem z wytworzeniem jednorodnej mieszaniny, zgodnie ze znanymi sposobami, tak jak preparaty doustne opisane w publikacji WO 96/01623 i europejskim opisie patentowym nr 247983

Wynalazek ilustrują poniższe przykłady

Przykład 1

Sól sodową S-omeprazolu (8 g) rozpuszczono w wodzie (80 ml) w temperaturze pokojowej Dodano chlorku metylenu (80 ml) i produkt wyekstrahowano do fazy organicznej przez dodanie rozcieńczonego (4,8 ml, 25% objętościowych) kwasu octowego Mieszaninę mieszano przez 5 minut i następnie dwie fazy pozostawiono do rozdzielenia Fazę organiczną oddzielono i wprowadzono do kolby okrągłodennej Chlorek metylenu odparowano pod zmniejszonym ciśnieniem aż do uzyskania mocno stężonego roztworu zawierającego około 1 ml chlorku metylenu na 1 g omeprazolu. Dodano izooktanu (40 ml) i ponownie odparowano rozpuszczalnik aż do otrzymania prawie suchej, bezpostaciowej substancji. Dodano kolejną ilość izooktanu (20 ml) i zawiesinę zatężono przez odparowanie. Substancję stałą wysuszono w piecu w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc i otrzymano 6,5 g stałego bezpostaciowego obojętnego S-omeprazolu

Przykłady 2-7 ilustrują wytwarzanie postaci A obojętnego S-omeprazolu przez rekrystalizację bezpostaciowej substancji wytworzonej w przykładzie 1.

Przykład 2

Bezpostaciowy obojętny S-omeprazol (0,5 g) rozpuszczono w octanie etylu (2 g). Roztwór umieszczono na noc w lodówce (-20°C). Kryształy powstały samorzutnie. Zawiesinę otrzymanych kryształów użyto do zaszczepienia w niektórych poniższych przykładach.

Przykład 3

Bezpostaciowy obojętny S-omeprazol (2 g) rozpuszczono w octanie etylu (20 ml) w temperaturze pokojowej Roztwór zaszczepiono kryształami otrzymanymi w przykładzie 2 i pozostawiono do krystalizacji przez noc Otrzymane kryształy przemyto octanem etylu (2x2 ml) i wysuszono w temperaturze +20°C na powietrzu, w wyniku czego otrzymano 1,3 g postaci A obojętnego S-omeprazolu

Przykład 4

Bezpostaciowy obojętny S-omeprazol (0,5 g) rozpuszczono w 2 ml chlorku metylenu i dodano 4 ml izooktanu Roztwór zaszczepiono małą ilością postaci A obojętnego S-omeprazolu Po 4 dniach powstały kryształy. Substancję odsączono, przemyto izooktanem (1 ml) i wysuszono w temperaturze pokojowej.

Przykład 5

Bezpostaciowy obojętny S-omeprazol (5,0 g) rozpuszczono w temperaturze pokojowej w octanie etylu (40 ml) i dodano małą ilość wody (0,5 ml) Roztwór zaszczepiono krystaliczną postacią A obojętnego S-omeprazolu i ochłodzono do 0°C. Roztwór pozostawiono do krystalizacji przez noc w temperaturze 0°C. Powstałe kryształy odsączono, przemyto octanem etylu (3x5 ml) i wysuszono w temperaturze +40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 3,4 g postaci A obojętnego S-omeprazolu.

Przykład 6

Bezpostaciowy obojętny S-omeprazol (3 g) rozpuszczono w toluenie (9 ml) w temperaturze pokojowej i dodano octanu etylu (20 ml) Roztwór zaszczepiono postacią A obojętnego S-omeprazolu i pozostawiono do krystalizacji w temperaturze pokojowej na około pół godziny Następnie dodano octanu etylu (9 ml) i roztwór pozostawiono do krystalizacji przez noc. Następnie zawiesinę ochłodzono do 0°C i pozostawiono do krystalizacji wciągu 20 godzin Kryształy odsączono, przemyto izooktanem (2x5 ml) i wysuszono w temperaturze +40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 2,0 g postaci A obojętnego S-omeprazolu

Przykład 7

Wytwarzanie postaci A obojętnego S-omeprazolu w wyniku ekstrakcji roztworu w chlorku metylenu

Sól sodową S-omeptazolu (20 g) rozpuszczono w wodzie (200 ml) w temperaturze pokojowej Dodano chlorku metylenu (200 ml) Dwufazową mieszaninę poddawano mieszaniu i dodano wodnego roztworu kwasu octowego (25% objętościowych, 12,5 ml). Mieszaninę mieszano przez 15 minut i następnie fazy pozostawiono do rozdzielenia Roztwór w chlorku metylenu wprowadzono do kolby okrągłodennej i rozpuszczalnik odparowano do uzyskania rozcieńczenia 4 ml chlorku metylenu na gram S-omeprazolu. 18,9 g tego roztworu, zawierają10

190 377 cego 3 g S-omeprazolu, wpiowadzono do kolby okrągłodennej. Dodano acetonitrylu (50 ml) i roztwór zaszczepiono postacią A obojętnego S-omeprazolu i pozostawiono na noc Chlorek metylenu odparowano aż pozostało 22,5 ml rozpuszczalnika Roztwór pozostawiono następnie do krystalizacji przez noc w temperaturze pokojowej Dodano 15 ml octanu etylu i powstałą mieszaninę przesączono Kryształy przemyto octanem etylu (3x3 ml) i wysuszono w temperaturze +40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 1,0 g postaci A obojętnego S-omeprazolu

Przykład 8

Wytwarzanie obojętnego S-omeprazolu postaci A przez krystalizację z roztworu

S-omepiazolu

Mieszaninę reakcyjną zawierającą S-omeprazol (1,9 g) w toluenie zatężono przez odparowanie toluenu do stężenia 0,71 g/ml toluenu Następnie do roztworu dodano octanu etylu (16 ml) W temperaturze pokojowej roztwór zaszczepiono 0,2 g postaci A obojętnego S-omeprazolu i roztwór ochłodzono do 0°C Roztwór pozostawiono do krystalizacji przez noc w temperaturze 0°C Powstałe kryształy odsączono, przemyto octanem etylu (2x4 ml) i wysuszono w temperaturze 30°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,89 g obojętnego S-omeprazolu w postaci A.

Przykład 9

Wytwarzanie obojętnego postaci A S-omeprazolu przez rekrystalizację

Częściowo krystaliczny S-omeprazol w postaci A (5,0 g) rozpuszczono w 258 ml octanu etylu w temperaturze 40°C. Roztwór ochłodzono do temperatury pokojowej i powoli odparowano octan etylu pod zmniejszonym ciśnieniem aż pozostało 43 ml octanu etylu. W temperaturze pokojowej zatężony roztwór zaszczepiono postacią A obojętnego S-omeprazolu. Zawiesinę następnie ochłodzono do 0°C w ciągu 5 godzin. Następnie dodano octanu etylu (6,7 ml) i powstałą zawiesinę przesączono. Kryształy przeprowadzono ponownie w stan zawieśmy w 20 ml octanu etylu, rozpuszczalnik odsączono, a kryształy wysuszono w temperaturze 25°C pod zmniejszonym ciśmemem, w wyniku czego otrzymano 2,9 g postaci A obojętnego S-omeprazolu.

Przykład 10

Wytwarzanie obojętnego S-omeprazolu postaci B przez krystalizację z mieszaniny woda/aceton (80/20% objętościowych)

Sól sodową S-omeprazolu (2 g) rozpuszczono w mieszaninie wody (16 ml) i acetonu (4 ml) Do roztworu powoli dodano wodnego roztworu kwasu octowego (25% objętościowych) w ilości 0,45 ml, aż do uzyskania roztworu o pH 10 Powstałą zawiesinę pozostawiono przez noc w temperaturze pokojowej, po czym kryształy odsączono, przemyto wodą (3x5 ml) i wysuszono w temperaturze +40°C pod zmniejszonym ciśnieniem, w wyniku czego otrzymano 0,9 g postaci B obojętnego S-omeprazolu.

Przykład 11

Wytwarzanie postaci B obojętnego S-omeprazolu przez krystalizację z mieszaniny woda/aceton (90/10% objętościowych).

Sól sodową S-omeprazolu (5,2 g) rozpuszczono w wodzie (46,9 ml). Do roztworu dodano acetonu (5,2 ml). W trakcie intensywnego mieszania powoli dodano 3,2 ml wodnego roztworu kwasu octowego (25% objętościowych) Krystalizacja zaczęła się po osiągnięciu pH 10 Pod koniec d<^<^^^ania stwierdzono pH 7. Po 3 godzinach kryształy wysuszono w temperaturze 40°C pod zmniejszonym ciśnieniem przez noc, w wyniku czego otrzymano 4,4 g częściowo krystalicznej postaci B obojętnego S-omeprazolu.

190 377

X co

a.

12T)

190 377

Departament Wydawnictw UP RP Nakład 50 egz Cena 4,00 zł

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. S-Omeprazol w postaci obojętnej, w stanie krystalicznym.

2 S-Omeprazol według zastrz. 1, w postaci A o poniższym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim

Postać A Kąt 20 (°) Wartość d, a'(x 10 ¹⁰ m) Natężenie względne 5.78 15,29 Bardzo silne 9,50 9,30 Słabe 9,99 8,85 Słabe 11,54 7,66 Słabe 12,54 7,05 Słabe 16,27 5,44 Silne 17,09 5,19 Silne 18,18 4,88 Słabe 18,95 4,68 Silne 20,90 4,25 Średnie 21,57 4,12 Średnie 22,29 3,99 Średnie 23,17 3,84 Słabe 25,22 3,53 Bardzo słabe 25,90 3,44 Słabe 26,45 3,37 Słabe 27,70 3,22 Bardzo słabe 29,66 3,01 Bardzo słabe

3. S-Omeprazol według zastrz. 1, w postaci B o poniższym proszkowym dyfraktogramie rentgenowskim

Postać B Kąt 20 (°) Wartość d, a’(x 10 '0 m) Natężenie względne 1 2 3 5,65 15,64 Silne 9,57 9,23 Średnie

190 377 cd tabeli

1 2 3 13,75 6 44 Średnie 15,75 5,62 Średnie 16.47 5,38 Średnie 19,36 4,58 Słabe 21,94 4,05 Słabe 24,69 3,60 Słabe 25,28 3,52 Słabe 27,33 3,26 Słabe 29,75 3,00 Bardzo słabe

4 Sposób wytwarzania S-omeprazolu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi się krystalizację z roztworu obojętnego S-omeprazolu w jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych i ewentualnie wodzie.
5 Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, ze roztwór obojętnego S-omeprazolu wytwaiza się przez rozpuszczenie wyodrębnionego S-omeprazolu w rozpuszczalniku organicznym lub rozpuszczalnikach organicznych
6. Sposób według zastrz 4, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się octan etylu lub acetonitryl.
7 Sposób według zastrz 4, znamienny tym, ze roztwór obojętnego S-omeprazolu wytwaiza się z roztworu z reakcji chemicznej, zawierającego S-omeprazol w rozpuszczalniku organicznym
8. Sposób według zastrz 4, znamienny tym, ze roztwór obojętnego S-omeprazolu wytwarza się z fazy ekstrakcyjnej zawierającej S-omeprazol w rozpuszczalniku organicznym.
9 Sposób według zastrz 7 albo 8, znamienny tym, ze jako rozpuszczalnik organiczny stosuje się chlotek metylenu lub toluen.
10 Sposób według zastrz. 9, znamienny tym, ze dodaje się przeciwrozpuszczalnik, taki jak octan etylu lub izooktan
11. Sposób wytwarzania S-omeprazolu zdefiniowanego w zastrz. 1, znamienny tym, ze prowadzi się wytrącanie z roztworu zasadowej soli S-omeprazolu w wodzie i ewentualnie jednym lub większej liczbie rozpuszczalników organicznych, z użyciem rozpuszczalnego w wodzie kwasu.
12. Sposób wytwarzania S-omeprazolu według zastrz. 11, znamienny tym, ze zasadową sól S-omeprazolu rozpuszcza się w mieszaninie wody i rozpuszczalnika organicznego.
13 Sposób według zastrz. 11, znamienny tym, ze stosuje się kwas nadający końcowemu roztworowi wartość pH 7 -10.
14 Środek farmaceutyczny zawierający substancję czynną i farmaceutycznie dopuszczalny nośnik, znamienny tym, ze jako substancję czynną zawiera S-omeprazol zdefiniowany w zastrz. 1.
15. S-Omeprazol zdefiniowany w zastrz 1 do stosowania w leczeniu
16. Zastosowanie S-omeprazolu zdefiniowanego w zastrz. 1 do wytwarzania leku do stosowania w leczeniu stanu związanego z wydzielaniem soku żołądkowego