RS49685B - Novi oblik jedinjenja - Google Patents
Novi oblik jedinjenjaInfo
- Publication number
- RS49685B RS49685B YUP-281/99A YU28199A RS49685B RS 49685 B RS49685 B RS 49685B YU 28199 A YU28199 A YU 28199A RS 49685 B RS49685 B RS 49685B
- Authority
- RS
- Serbia
- Prior art keywords
- omeprazole
- neutral
- solution
- water
- fact
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Dermatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
S-omeprazol u neutralnom obliku, naznačen time, što je potpuno kristalan. Prijava sadrži još 15 patentnih zahteva.
Description
Pronalazak se odnosi na neutralni oblik S-izomera omeprazola, koji pretstavlja S-5-metok3i-2-/7(4-metoksio,5-dimetil-2-piridinil)-metil/sulfiml/-lH-benzimidazol u novom obliku, uglavnom u čvrstom stanju, bar delom u kristalnom stanju, a koristi se za dobijanje tog oblika S-izomera omeprazola i farmaceutskih jedinjenja koja ga sadrže.
Jedinjenje 5-metoksi-2-//(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridiiiil)meti<y>sdfiru¥4H-benzimidazol, čije je trivijalno ime omeprazol, kao i njegove terapeutski prihvaćene soli, opisani su u EP 5129. Specifične alkalne soli omeprazola opisane su u EP 124495. Omeprazol je efektivan kao inhibitor lučenja želudačne kiseline, a koristi se i kao sredstvo protiv pojave čira. Uopšte, omeprazol se može koristiti kod sisara, a posebno kod ljudi, za sprečavanje i za lečenje bolesti prouzrokovanih želudačnom kiselinom.
Omeprazol je sulfoksidno jedinjenje u kome atom sumpora pretstavlja stereogeni centar. Omeprazol je racemska smeša dva njegova prosta izomera: R-omeprazola i S-omeprazola. Apsolutna konfiguracija izomera omeprazola bila je odredjena pomoću rentgenovih zraka najednom N-alkilovanom derivatu (+) izomera neutralnog oblika. Pronadjeno je da (-) izomer neutralnog oblika i (-) izomer neutralnog oblika imaju R i S konfiguraciju. Uslovi ya merenje optičke rotacije za svaki od izomera opisani su u WO 94/27988.
WO 92/08716 opisuje R-omeprazol u njegovom neutralnom obliku kao čvrstu amorfnu masu u Primeru 6. Različite soli prostih izomera omeprazola opisane su u WO 94/27988. Ovaj dokument daje opis pripreme neutralnog oblika S-izomera omeprazola u, na primer, Primeru 10. Dobija se u obliku sirupa ili ulja, ovo drugo nije pogodna za farmaceutsku upotrebu zbog teškoća u rukovanju uljem i unošenja ulja u čvrsta farmaceutska jedinjenja, posebno u ponavljanju proizvodnje. Pronalazak se odnosi na dobijanje S-omeprazola u neutralnom obliku, što znači ne u obliku soli, naznačen time što je S-omeprazol u čvrstom stanju.
Neutralni S-omeprazol, prema pronalasku, ima prednost jer je stabilniji i sa njim se lakše rukuje i lakše se čuva. Lakše se i odredjuje jer se nalazi u đefinisanom stanju, lakše se prečišćava i lakše se sintetizije u reproduktivnom smislu.
S-omeprazol, prema pronalasku, uopšteno može biti amforan, delimično kristalan ili uglavnom u čvrstom kristalnom stanju. Poželjno je da se nalazi u delimično kristalnom čvrstom stanju ili uglavnom u kristalnom čvrstom stanju. Poželjnije je daje u obliku A, koji je kristalni, ili u obliku B, koji je manje kristalni oblik.
Slika 1 pokazuje difrakciju rentgenovih zraka na uzorku praha neutralnog S-omeprazola oblika A. Slika 2 pokazuje difrakciju rentgenovih zraka na uzorku praha neutralnog S-omeprazola oblika B.
Oblici A i B S-omeprazola u neutralnom obliku karakterišu se time što difrakcije rentgenovih zraka na uzorcima praha imaju uglove od 20 stepeni, d-vrednosti i relativne intenzitete date u Tabeli 1.
Posebno, neutralni S-omeprazol oblika A karakreriše se difrakcijom rentgenovih zraka na uzorku praha prikazanom na si. 1, a neutralni S-omeprazol oblika B karakteriše se difrakcijom rentgenovih zraka na uzorku praha prikazanom na si. 2. Difrakcija rentgenovih zraka na uzorku praha (XRD) u ovom slučaju dobijena je geometrijom Berg-Bretano. Kako je oblik B manje kristalan, a ima maksimalne vrednosti na difraktogramu koje odgovaraju maksimalnim vrednostima na difraktogramu oblika A, to se jasno ne pokazuje da je to različit oblik kristala. Analiza difrakcije rentgenovih zraka izvedena je standardnim postupcima, koji se mogu naći u na primer Kitaigorodsky, A.I. (1973), Molecular Crvstals and Molecules, Academic Press, New York, Bunn, C.W. (1948), Chemical Crystalography, Clarendon Press, London, ili Klug, H.P. & Alexander, L.E. (1974), X-Ray Diffraction Procedures, John Wiley & Sons, New York.
Izraz S-omeprazol odnosi se na činjenicu da je on potpuno čist od R-izomera, poželjno sa izomemim viškom od 90%, a bolje sa viškom od 95%.
U daljem razmatranju pronalazak se odnosi na dobijanje neutralnog S-omeprazola u čvrstom stanju, koji sadrži
a) uparavanje rastvora neutralnog S-omeprazola u jednom ili više organskih rastvarača, do vrlo koncentrovanog rastvora, dodavanje
rastvarača u vrlo koncentrovan rastvor i dalje uparavanje do formiranja
čvrstog amfornog neutralnog S-omeprazola, ili
b) krastalizaciju iz rastvora S-omeprazola u jednom ili više organskih rastvarača, uz dodatak vode po izboru, ili c) taloženje iz rastvora alkalne soli S-omeprazola u vodi i po izboru u jednom ili više organskih rastvarača, uz odgovarajuću kiselinu.
Postupak (a) može se dalje definisati prema sladećim razmišljanjima. Vrlo koncentrovan rastvor dobiven pospupkom (a) ne treba da bude tako koncentrovan da se ne može izvesti drugi deo postupka. Posle uparavanja nove količine rastvarača mogu se, po izboru, dodati i zaostali rastvarač upariti sve do kraja. Poželjno je daje ovaj novi rastvarač onaj u kome se S-omeprazol rastvara ali nije vrlo rastvaorljiv, a još poželjniji je antirastvarač. Postupak ponovljenog uparavanja pomaže da se ukloni početni rastvarač koji bi sprečio formiranje čvrste supstance. Dobiveni amformi talog može se, po izboru, dalje sušiti, na primer pod smanjenim pritiskom.
Posebno se postupak (a) može voditi rastvaranjem u vodi rastvorljive soli S-omeprazola, poželjno upotrebom alkalno metalne soli (kao kalijumove ili poželjno natrijumove soli) u vodi i ekstrakcijom neutralnog S-omeprazola u rastvarač koji se ne meša sa vodom ili u smešu rastvarača koji se ne mešaju sa vodom (kao metilen hlorid ili toluol, poželjnije metilen hlorid), zatim snižavanjem vrednosti pH u vodenoj fazi, na primer od oko 11 poželjno je do izmedju 7 i 10 (na pr. do vrednosti pH izmedju 7 i 8) pomoću kiseline rastvorne u vodi (kao vodena hlorovodonična ili vodena sirćetna kiselina, poželjno razblažena sirćetna kiselina). Organska faza koja sadrži neutralni oblik S-omeprazola može se izdvojiti iz vodene faze a rastvarač se upari do stvaranja vrlo koncentrovanog rastvora, poželjno ostavljajući 1-2 ml rastvarača po gramu S-omeprazola. Prva porcija novog rastvarača, na primer izo oktana ili n-heptana, doda se u količini na primer 5-10 ml/gr S-omeprazola. Rastvarač se uparava iz novodobijene smeše sve dok se ne oformi čvrst amforan neutralni S-omeprazol. Dalje količine rastvarača, kao 5-10 ml/gr S-omeprazola, mogu se dodati i ponovo upariti sve dok se ne ukloni sva količina rastvarača. Dobiveničvrst amforan neutralni S-omeprazol može se po želji dalje sušiti, na primer pod smanjenim pritiskom.
Postupak (b) može se dalje definisati prema sledećim razmišljanjima. Rastvor neutralnog S-omeprazola korišćen u postupku (b) prema pronalasku može se doboti ili (i) rastvaranjem već izolovanog neutralnog S-omeprazola, na primer iz postupka (a), ili (ii) može biti reziltat prethodne radnje gde je neutralni S-omeprazol dobiven hemijskom reakcijom, ili (iii) to može biti rastvor dobijen ekstrakcijom.
Kristalizacija u postupku (b) može se izvesti smanjenjem rastvorljivosti S-omeprazola, na primer hladjenjem smeše, ili uparavanjem dela rastvarača, ili mešanjem na primer sa nekim rastvaračem za taloženje ili mešanjem sa antirastvaračem. Kristalizacija može početi spontano, ali je poželjnoo da se ubace klice kristala željenog oblika neutralnog S-omeprazola. Najpoželjnije je da se dodaju klice kristala S-omeprazola oblika A.
Pogodni rastvarači, u kojima se neutralni S-omeprazol rastvara, ali nije mnogo rastvorljiv i koji su najpogodniji za pripremu rastvora za upotrebu u postupku (b) rastvaranjem neutralnog S-omeprazola su, na primer, etil acetat, izo butanol, izo propanol, metil izobutil keton, aceton i acetonitril. Poželjni rastvarač je etil acetat ili aceto nitril, a najpoželjniji je etil acetat. Pogodna količina organskog rastvarača iznosi 4-1 Oml/gr S-omeprazola.
Pogodni organski rastvarači u kojima je neutralni S-omeprazol vrlo rastvaorljiv, koji su pogodni za upotrebu kada je rastvor u postupku (b) kao reakcioni rastvor ili rastvor dobijen ekstrakcijom su, na primer, metilen hlorid i toluol. Kako je neutralni S-omeprazol vrlo rastvorljiv u tim rastvaračima može biti potrebno da se upotrebi i antirastvarač, da bi se izazvala kristalizacija.
Pogodan antirastvarač je, na primer, izooktan, acetonitril ili etil acetat, poželjno etil acetat ili izooktan. Kristalizacija se poželjno izaziva unošenjem klica kristala, posebno kristale oblika A.
Postupak (c) može se definisati kao što je dole opisano. Postupak (c) prema pronalasku poželjno se vodi rastvaranje, u vodi rastvorne soli S-omeprazola, u vodi ili u smeši vode i organskog rastvarača, a kristalizacija se izaziva mešanjem, sa dodavanjem sa dodavanjem rastvora neke kiseline tako da se vrednost pH finalnog rastvora bude i dalje dovoljno velika kako bi se sprečilo značajnije razlaganje proizvoda. Organski rastvarač/rastvarači poželjno su oni koji se mešaju sa vodom, kao aceton, acetonitril, ili niži alkil alkohol. Kiselina može biti, na primer, hlorovodonična ili sirćetna, poželjno je to vodeni rastvor sirćetne kiseline. Vrednost pH finalnog rastvora može biti, na primer, izmedju 7 i 10, poželjno izmedju 7 i 8.
Početni rastvor postupka (c) prema pronalasku je u vodi rastvorena so S-omeprazol, na primer neka alkalno metalna so, poželjno natrijumova so. Dobijeni talog neutralnog S-omeprazola uglavnom je u kristalnom čvrstom stanju, posebno u obliku B.
Uparavanje rastvarača poželjno se vrši u vakuumu, pri pritisku od 10 do 20 mbar. Mešanje je poželjno u toku kristalizacije, koja treba da traje toliko dugo da bude što je moguće više završena, treba da traje izmedju 1 i 15 sati.
Kada neutralni S-omeprazol kristališe, kao prema postupcima (b) i (c), kristali se mogu odvojiti od rastvora na primer filtracijom ili centrifugiranjem. Oni se peru pomoću tečnosti za pranje, a to poželjno ona smeša rastvarača u kojoj poseban oblik neutralnog S-omeprazola ima vrlo malu rastvorljivost, kao što je na primer antirastvarač. Poželjan odnos tečnosti za pranje i proizvoda je 1:1 do 5:1 težinski. Izdvojeni neutralni S-omeprazol kristali poželjno se suše u uslovima u kojima se izbegava razaranje proizvoda, kao pri temperaturi +30 do +4o stepeni Celzijusa i poželjno pri smanjenom pritisku od 10 do 20 mbar, u toku 10 do 48 sati.
Neutralni S-omeprazol prema pronalasku pogodan je za smanjenje lučenja želudačne kiseline, a koristi se i kao sredstvo za sprečavanje pojave čira. UopŠteno rečeno, može se upotrebiti za sprečavanje i za lečenje posledica vezanih za želudačnu kiselinu kod sisara, a posebno kod ljudi, uključujući refluksno obolenje jednjaka, gastritis, zapalenje đvanaestopalačnog creva, čir u želudcu i čir u dvanaestopalačnom crevu. Dalje se može koristiti za lečenje i drugih gastrointestinalnih bolesti gde je potrebno smanjenje želudačne kiseline, kao kod pacijenata koji su na terapiji sa nestereoidnim antiinflamatorriim lekovima (NSAID), kod pacijenata sa želudačnom dispepsijom, kod pacijenata sa simptomima gastro refluksnog obolenja jednjaka i kod pacijenata sa gastinomom. Neutralni S-omeprazol prema pronalasku takodje se može upotrebiti kod pacijenata na intenzivnoj nezi, kod pacijenata sa akutnim gastrointestinalnim krvarenjem, pred i post operativno da se spreči aspiracija želudačne kiseline, kao i da se spreči i da se leći čir. Zatim neutralni S-omeprazol može biti koristan u lečenju psorijaze kao i lečenju infekcija helikobakterom.
Ma koji pogodan način primene može se koristiti da pacijent primi efektivnu dozu neutralnog S-omeprazola prema pronalasku. Na primer u upotrebi su oralna i parenteralna primena. Oblici koji se upotrebljavaju u doziranju su kapsule, tablete, disperzije, suspenzije i slično.
Prema pronalasku postoji i priprema farmaceutskog jedinjenja koje sadrži neutralni S-omeprazol prema pronalasku, kao aktivni sastojak, zajedno sa farmaceutski pogodnim nosiocem, rastvaračem ili inertnim vezivnim sredstvom a poželjno i sa drugim terapeutskim dodacima. Jedinjenja koja sadrže druge terapeutske dodatke od posebnog su interesa u lečenju infekcija helikobakterom. Pronalazak takodje predvidja upotrebu neutralnog S-omeprazola prema pronalasku u proizvodnji lekova za lečenje obolenja izazvanog želudačnom kiselinom, kao i postupak lečenja ovog obolenja koji se sastoji u primeni terapeutski efektivne količine neutralnog S-omeprazola prema pronalasku.
Jedinjenja prema pronalasku uključuju jedinjenja koja su pogodna za oralnu i parenteralnu primenu. Najpoželjnija je oralna primena. Jedinjenja mogu biti konvencionalno prikazana u obliku jediničnih doziranja, a pripremljena ma kojim poznatim farmaceutskim postupkom, kao što su tablete, kapsule i složene pojedinačne tablete.
Najpoznatiji način primene, kao i veličina terapeutske doze neutralnog S-omeprazola prema pronalasku u svakom slučaju zavisiće od prirode i od ozbiljnosti bolesti koja se leči. Doziranje i učestanost zavisi od godina, telesne težine i odredjuje se prema svakom pacijentu. Posebni zahtevi mogu biti za pacijente koji boluju od Zollinger-Ellison sindroma, gde su potrebne veće doze od prosečnih. Deca i pacijenti sa bolestima jetretrebalo bi da imaju koristi od doziranja koje je manje od prosečnog. Za neke uslove može biti potrebno upotrebiti dozze koje nisu u datom opsegu. I ova veća i manja doziranja spadaju u opseg pronalaska.
Uopšte, pogodni oblik oralnog doziranja kreće se u opsegu 10 - 80 mg ukupne dnevnedoze, primenjeno jednokratno ili podeljeno na više jednakih doza. Poželjna doza je 20-60 mg, a posebno poželjno dnevno doziranje iznosi 20-40 mg.
Neutralni S-omeprazol, prema pronalasku, može se kombinovati kao aktivna komponenta, dobro izmešan poznatim tehnikama mešanja sa drugim farmaceutskim nosiocem, kao što je to sastav za oralnu upotrebu, opisan u WO 96/01623 i u EP 247983, čija se otkrivanja ovde uključuju u potpunosti kao reference.
Pronalazak je ilustrovan sledećim primerima, koje ne treba prihvatiti kao ograničenja ovog pronalaska. Najbolji način praćenja pronalaska je prema ma kom primeru za dobijanje S-omeprazola oblika A.
Primer 1
Natrijumova so S-omeprazola (8 gr) rastvori se u vodi /80 ml) na sobnoj temperaturi. Doda se metilen hlorid (80 ml) i proizvod se ekstrahuje u organsku fazu uz dodatak razblažene sirćetne kiseline (4.8 ml, 25% vol). SmeŠa se meša 5 min i ostave se dve faze da se razdvoje. Izdvoji se organska faza i prebaci u okrugli kolben. Metilen hlorid se upari pod vakuumom do vrlo koncentrovanog rastvora koji sadrži oko 1 ml metilen hlorida po 1 gr dobivenog omeprazola. Zatim se doda izooktan (40 ml), pa se rastvarač upari skoro do suva i ostaje amorfna masa. Doda se još izooktana (20 ml) i talog koncentriše uparavanjem. Čvrsti ostatak suši se u peći na 30 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom u toku noći, dobija se 6.5 gr čvrstog amorfnog neutralnog S-omeprazola.
Primeri 2 do 7 samo ilustruju postupak dobijanja neutralnog S-omeprazola oblika A rekristalizacijom amorfne mase pripremljene prema postupku iz Primera 1.
Primer 2
Amorfni neutralni S-omeprazol (=.5 gr) rastvori se u etil acetatu (2 gr). Rastvor se ostavi u frižideru (-20 stepeni Celzijusa) u toku noći. Kristali se stvaraju spontano. Dobija se talog od kristala koji se koristi kao klica u nekim od sledećih primera.
Primer 3
Amorfni neutralni S-omeprazol (2 gr) rastvori se u etil acetatu (20 ml) na sobnoj temperaturi. U njega se unesu klice kristala dobivene prema Primeru 2 i ostave se u toku noći, da se izvrši kristalizacija. Tako dobiveni kristali peru se etil acetatom (2x2 ml), suše na +20 stepeni Celzijusa na vazduhu i daju 1.3 gr neutralnog S-omeprazola oblika A.
Primer 4
Amorfni neutralni S-omeprazol (0.5 gr) rastvori se u 2 ml metilen hlorida i doda se 4 ml izooktana. Rastvoru se doda mala količina neutalnog S-omeprazola, kao klice kristala. Kristali se formiraju posle četiri dana, filtriraju se i peru izooktanom (1 ml), pa se suše na sobnoj temperaturi.
Primer 5
Amorfni neutralni S-omeprazol (5.0 gr) rastvori se na sobnoj temperaturi u etil acetatu (40 ml) uz dodatak male količine vode (0.5 ml). U rastvor se unesu kristali neutralnog S-omeprazola oblika A i hlade na 0 stepeni Celzijusa. Na toj temperaturi se rastvor ostavi u toku noći kako bi se izvršila kristalizacija. Kristali, tako dobiveni, filtriraju se, peru etil acetatom (3x5 ml) i suše na +40 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom. Dobija se 3.4 gr neutalnog S-omeprazola oblika A.
Primer 6
Amorfni neutralni S-omeprazol (3 gr) rastvori se u toluolu (9 ml) na sobnoj temperaturi i uz dodatak etil acetata (20 ml). U rastvor se unesu klice kristala neutralnog S-omeprazola oblika A i ostavi se u toku od oko pola sata na sobnoj temperaturi da se izvrši kristalizacija, atim se doda etil acetat (9 ml) i rastvor ostavi da kristališe u toku noći. Talog se hladi na 0 stepeni Celzijusa i ostavi radi dalje kristalizacije još 20 sati. Kristali se filtriraju, peru izooktanom (2x5 ml), suše na +40 stepeni Celzijusa pod samnjenim pritiskom. Dobija se 2.0 gr neutralnog S-omeprazola oblika A.
Primer 7
Dobij anje neutralnog S-omeprazola oblika A iz ekstrakcionog rastvora metilen hlorida.
Natrijumova so S-omeprazola (20 gr) rastvori se u vodi (200 ml) na sobnoj temperaturi i doda se metilen hlorid (2oo ml). Smeša dve faze se meša i doda se razblažena sirćetna kiselina (25% vol, 12.5 ml). Smeša se meša 15 min i ostavi se da se dve faze razdvoje. Rastvor metilen hlorida prenese se u okrugli kolben, rastvarač upari do ostatka od 4ml metilen hlorida po 1 gr S-omeprazola. Ovaj rastvor, 18.9 gr, koji sadrži 3 gr S-omeprazola, prebaci se u okrugli kolben, doda se acetonitril (50 ml) i u taj rastvor se unesu klice kristala neutralnog S-omeprazola i ostavi se u toku noći. Upari se metilen hlorid, sve do ostaka od 22.5 ml rastvarača. Tako dobijem rastvor se ostavi da kristališe u toku noći na sobnoj temperaturi.Zatim se doda 15 ml etil acetata i smeša se filtrira. Kristali se peru etil acetatom (3x3 ml), suše na
+40 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom i dobija se 1.0 gr neutralnog S-omeprazola oblika A.
Primer 8
Dobijanje neutralnog S-omeprazola oblika A kristalizacijom iz rastvora S-omeprazola.
Reakciona smeša koja sadži S-omeprazol (1.9 gr) koncentriše se uparavanjemtoluola do koncentracije od 0.71 gr/ml toluola. U rastvor se doda etil acetat (16 ml). Zatim se u rastvor unesu klice kristala nutralnog S-omeprazola oblika A (0.2 gr) i ohladi se na 0 stepeni Celzijusa. Rastvor se ostavi na toj temperaturi u toku noći radi kristalizacije. Kristali se filtriraju, peru etil acetatom (2x4 ml), suše na +30 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom i dobija se 0.89 gr neutralnog S-omeprazola oblika A.
Primer 9
Dobijanje neutralnog S-omeprazola oblika A rekristalizacijom.
Delimično kristalni S-omeprazol oblika A (5.0 gr)rastvori se u 258 ml etil acetata na +40 stepeni Celzijusa. Rastvor se ohladi na sobnu temperaturu pa se etil acetat sporo uparava pod smanjenim pritiskom do ostatka od 43 ml etil acetata. Zatim se na sobnoj temperaturi u koncentrovani rastvor unesu klice kristala neutralnog S-omaprazola oblika A. Talog se ohladi na 0 stepeni Celzijusa u toku 5 sati, pa se doda etil acetat (6.7 ml) i stvoreni talog ocedi. Kristali se ponovo talože u 20 ml etil acetata, rasrvaraČ ukloni filtracijom i kristali se suše na 25 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom . Dobija se 2.9 gr neutralnog S-omeprazola oblika A-
Primer 10
Dobijanje neutralnog S-omeprazola oblika B kristalizacijom iz smeše voda/aceton (80/20 % vol).
Natrij umova so S-omeprazola (2 gr) rastvori se u smeši vode (16 ml) i acetona (4 ml). U rastvor se sporo dodaje razblažena sirćetna kiselina (25% vol) u količini od 0.45 ml pri čemu vrednost pH dostigne 10. Dobijena smeša ostavi se na sobnoj temperaturi preko noći, kristali se filtriraju, peru vodom (3x5 ml), suše na +40 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom. Dobija se 0.9 gr neutralnog S-omeprazola oblika B.
Primer 11
Dobijanje neutralnog S-omeprazola oblika B kristalizacijom iz smeše voda/aceton (90/10 % vol).
Natrijumova so S-omeprazola (5.2 gr) rastvori se u vodi (46.9 ml) i u rastvor se doda aceton (5.2 ml). Uz energično mešanje polako se uliva 3.2 ml vodenog rastvora sirćetne kiseline (25%vol). Kristalizacija počinje pri dostizanju vrednosti pH =10. Na kraju dodavanja vrednost pH=7. Posle tri sata kristali se filtriraju, peru vodom (3x5 ml), suše na +40 stepeni Celzijusa pod smanjenim pritiskom u toku noći. Dobija se 4.4 gr delimično kristalnog neutralnog S-omeprazola oblika B.
Claims (16)
1. S-omeprazol u neutralnom obliku,naznačen time,što je potpuno kristalan.
2. S-omeprazol prema zahtevu 1,naznačen time,što je u obliku A sa uzorcima
difrakcije rengenskih zraka na prahu
3. S-omeprazol prema zahtevu 1,naznačen time,što je u obliku B sa uzorkom
difrakcije rengenskih zraka na prahu
4. Postupak za dobijanje S-omeprazola prema ma kom od zahteva 1-3,naznačentime, što obuhvata kristalizaciju iz rastvora neutralnog S-omeprazola u jednom ili više organski rastvarača i po izboru vodi.
5. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što se rastvor neutralnog S-omeprazola dobija rastvaranjem izolovanog S-omeprazola u organskom rastvaraču ili rastvaračima.
6. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što je ogranski rastvarač etil acetat ili acetonitril.
7. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što se rastvor neutralnog S-omeprazola dobija iz reakcionog rastvora koji sadrži S-omeprazol u organskom rastvaraču.
8. Postupak prema zahtevu 4,naznačen time,što se rastvor neutralnog S-omeprazola dobija ekstrakcijom organskog rastvarača koji sadrži S-omeprazol.
9. Postupak prema zahtevima 7 ili 8,naznačen time,što je organski rastvarač metilen hlorid ili toluol.
10. Postupak prema zahtevu 9,naznačentime, što uključuje dodatak antirastvarača, kao etil acetata ili izooktana.
11. Postupak za dobijanje S-omeprazola prema ma kom od zahteva 1-3,naznačen time,što uključuje taloženje rastvorene alkalne soli S-omerpazola u vodi, po izboru, u jednom ili više organskih rastvarača uz dodatak vodo-rastvorne kiseline.
12. Postupak za dobijanje S-omeprazola prema zahtevu 11,naznačen time,što je alkama so S-omeprazola rastvorena u smeši vode i organskog rastvarača.
13. Postupak za dobijanje S-omeprazola prema zahtevu 11,naznačen time,što se dodatkom kiseline vrednost pH u krajnjem rastvoru održava između 7 i 10.
14. S-omeprazol prema bilo kom od patentnih zahteva 1-3, za primenu kao lek.
15. Farmaceutska kompozicija,naznačena time,što se sastoji od S-omeprazola prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3 , kao aktivne supstance zajedno sa farmaceutski prihvatljivim nosačem i opciono drugim terapeutskim sredstvom.
16. Upotreba S-omepazola prema bilo kom patentnom zahtevu 1-3 u proizvodnji leka za lečenje oboljenja izazvanih želudačnom kiselinom.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| SE9604793A SE510666C2 (sv) | 1996-12-20 | 1996-12-20 | Nya Kristallmodifikationer |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| YU28199A YU28199A (sh) | 2002-03-18 |
| RS49685B true RS49685B (sr) | 2007-11-15 |
Family
ID=20405146
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| YUP-281/99A RS49685B (sr) | 1996-12-20 | 1997-12-16 | Novi oblik jedinjenja |
Country Status (36)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6162816A (sr) |
| EP (1) | EP0946547B1 (sr) |
| JP (1) | JP4402174B2 (sr) |
| KR (1) | KR20000069595A (sr) |
| CN (1) | CN1109684C (sr) |
| AR (1) | AR010361A1 (sr) |
| AT (1) | ATE236898T1 (sr) |
| AU (1) | AU730129B2 (sr) |
| BR (1) | BR9714059A (sr) |
| CA (1) | CA2274076C (sr) |
| CZ (1) | CZ294784B6 (sr) |
| DE (1) | DE69720774T2 (sr) |
| DK (1) | DK0946547T3 (sr) |
| EE (1) | EE03923B1 (sr) |
| EG (1) | EG24414A (sr) |
| ES (1) | ES2194231T3 (sr) |
| HU (1) | HU227589B1 (sr) |
| ID (1) | ID21850A (sr) |
| IL (1) | IL130450A0 (sr) |
| IS (1) | IS1981B (sr) |
| MY (1) | MY117032A (sr) |
| NO (1) | NO317191B1 (sr) |
| NZ (1) | NZ336024A (sr) |
| PL (1) | PL190377B1 (sr) |
| PT (1) | PT946547E (sr) |
| RS (1) | RS49685B (sr) |
| RU (1) | RU2184734C2 (sr) |
| SA (1) | SA97180739B1 (sr) |
| SE (1) | SE510666C2 (sr) |
| SI (1) | SI0946547T1 (sr) |
| SK (1) | SK285151B6 (sr) |
| TR (1) | TR199901410T2 (sr) |
| TW (1) | TW538039B (sr) |
| UA (1) | UA55436C2 (sr) |
| WO (1) | WO1998028294A1 (sr) |
| ZA (1) | ZA9711046B (sr) |
Families Citing this family (60)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6699885B2 (en) | 1996-01-04 | 2004-03-02 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and methods of using same |
| US6489346B1 (en) | 1996-01-04 | 2002-12-03 | The Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US6645988B2 (en) | 1996-01-04 | 2003-11-11 | Curators Of The University Of Missouri | Substituted benzimidazole dosage forms and method of using same |
| US5840737A (en) | 1996-01-04 | 1998-11-24 | The Curators Of The University Of Missouri | Omeprazole solution and method for using same |
| SI20019A (sl) | 1998-07-13 | 2000-02-29 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Izboljšan postopek sinteze 5-metoksi -2-/(4-metoksi-3,5-dimetil-2-piridil)metil/ sulfinil-1H-benzimidazola |
| UA72748C2 (en) * | 1998-11-10 | 2005-04-15 | Astrazeneca Ab | A novel crystalline form of omeprazole |
| IL142703A (en) | 1998-11-10 | 2006-04-10 | Astrazeneca Ab | Crystalline form of omeprazole |
| JP3926936B2 (ja) | 1998-11-16 | 2007-06-06 | エーザイ・アール・アンド・ディー・マネジメント株式会社 | スルホキシド誘導体・アセトン錯体およびその製造法 |
| SE9804003D0 (sv) | 1998-11-23 | 1998-11-23 | Astra Ab | A method of producing drug particles |
| SE9900274D0 (sv) | 1999-01-28 | 1999-01-28 | Astra Ab | New compound |
| JP2000344739A (ja) * | 1999-06-01 | 2000-12-12 | Sumitomo Chem Co Ltd | Ｎ−保護−アゼチジン−２−カルボン酸の製造方法 |
| TWI289557B (en) | 1999-06-17 | 2007-11-11 | Takeda Chemical Industries Ltd | A crystal of a hydrate of (R)-2-[[[3-methyl-4-(2,2,2-trifluoroethoxy)-2-pyridyl]methyl]sulfinyl]-1H-benzimidazole |
| SE0000773D0 (sv) * | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| SE0000774D0 (sv) | 2000-03-08 | 2000-03-08 | Astrazeneca Ab | New formulation |
| ES2521690T3 (es) | 2000-05-15 | 2014-11-13 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Procedimiento para producir un cristal de (R)-2-[[[3-metil-4-(2,2,2-trifluoroetoxi)-2-piridil]metil]sulfinil]-bencimidazol |
| GB0016040D0 (en) * | 2000-06-29 | 2000-08-23 | Glaxo Group Ltd | Novel process for preparing crystalline particles |
| WO2002012225A1 (en) | 2000-08-04 | 2002-02-14 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Salts of benzimidazole compound and use thereof |
| SI20875A (sl) * | 2001-04-25 | 2002-10-31 | LEK, tovarna farmacevtskih in kemi�nih izdelkov, d.d. | Kristalna oblika omeprazola |
| EP2260837A1 (en) | 2001-06-01 | 2010-12-15 | Pozen, Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| US8206741B2 (en) | 2001-06-01 | 2012-06-26 | Pozen Inc. | Pharmaceutical compositions for the coordinated delivery of NSAIDs |
| GB2376231A (en) | 2001-06-06 | 2002-12-11 | Cipla Ltd | Benzimidazole-cyclodextrin inclusion complex |
| SE0102993D0 (sv) | 2001-09-07 | 2001-09-07 | Astrazeneca Ab | New self emulsifying drug delivery system |
| EP1515963B1 (en) * | 2002-06-27 | 2007-02-14 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| CA2491118A1 (en) * | 2002-06-27 | 2004-01-08 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | A process for preparation of optically pure or optically enriched sulfoxide compounds, including amorphous esomeprazole and salts thereof |
| CA2501424A1 (en) * | 2002-08-30 | 2004-03-11 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Amorphous hydrates of esomeprazole magnesium and process for the preparation thereof |
| AU2003273000A1 (en) | 2002-10-16 | 2004-05-04 | Takeda Pharmaceutical Company Limited | Stable solid preparations |
| CN1728997A (zh) * | 2002-10-22 | 2006-02-01 | 兰贝克赛实验室有限公司 | (es)奥美拉唑的无定形盐 |
| WO2004046134A2 (en) * | 2002-11-18 | 2004-06-03 | Dr. Reddy's Laboratories Limited | Crystalline form ii of esomeprazole magnesium trihydrate and process for its preparation |
| BRPI0407906A (pt) * | 2003-02-28 | 2006-02-14 | Ranbaxy Lab Ltd | polimorfos de s-omeprazol |
| EP1607395B1 (en) | 2003-03-24 | 2011-05-04 | Eisai R&D Management Co., Ltd. | Process for the preparation of amorphous rabeprazole sodium salt |
| WO2004099181A1 (en) * | 2003-05-05 | 2004-11-18 | Ranbaxy Laboratories Limited | Barium salt of benzimidazole derivative |
| US8993599B2 (en) | 2003-07-18 | 2015-03-31 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| SE0400410D0 (sv) | 2004-02-20 | 2004-02-20 | Astrazeneca Ab | New compounds |
| US8815916B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-08-26 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| US8906940B2 (en) | 2004-05-25 | 2014-12-09 | Santarus, Inc. | Pharmaceutical formulations useful for inhibiting acid secretion and methods for making and using them |
| CA2570916C (en) | 2004-06-16 | 2013-06-11 | Tap Pharmaceutical Products, Inc. | Pulsed release dosage form of a ppi |
| CN103772360A (zh) * | 2004-06-24 | 2014-05-07 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 制备用于制备艾美拉唑钠盐的结晶修饰物的新方法 |
| ES2246149B1 (es) * | 2004-07-02 | 2007-06-01 | Esteve Quimica, S.A. | Formas solidas de la sal magnesica de s-omeprazol y procedimientos para su preparacion. |
| US20090298884A1 (en) * | 2005-05-06 | 2009-12-03 | Glenmark Generics Ltd. | Esomeprazole Strontium Salt, Process For Its Preparation and Pharmaceutical Compositions Containing Same |
| EP1907375B1 (en) * | 2005-06-08 | 2013-07-24 | LEK Pharmaceuticals d.d. | Crystalline solvate of omeprazole sodium |
| EP1891043A1 (en) | 2005-06-15 | 2008-02-27 | Hetero Drugs Limited | Amorphous esomeprazole hydrate |
| NL2000126C2 (nl) * | 2005-07-15 | 2008-01-29 | Solvay | Werkwijze voor de vervaardiging van eptifibatide. |
| US20070043085A1 (en) * | 2005-08-19 | 2007-02-22 | Glenmark Pharmaceuticals Limited | Process for the preparation of amorphous form of neutral esomeprazole |
| US7576219B2 (en) | 2005-10-26 | 2009-08-18 | Hanmi Pharm. Co., Ltd | Crystalline S-omeprazole strontium hydrate, method for preparing same, and pharmaceutical composition containing same |
| WO2007054951A1 (en) * | 2005-11-14 | 2007-05-18 | Hetero Drugs Limited | Process for amorphous esomeprazole |
| US8124779B2 (en) * | 2005-12-05 | 2012-02-28 | Astrazeneca Ab | Process for the preparation of esomeprazole non-salt form |
| EP1801110A1 (en) | 2005-12-22 | 2007-06-27 | KRKA, tovarna zdravil, d.d., Novo mesto | Esomeprazole arginine salt |
| KR101289215B1 (ko) | 2005-12-28 | 2013-07-29 | 유니온 퀴미코 파르마세우티카, 에스.에이. | 오메프라졸의 (에스)-엔안티오머의 제조 방법 |
| EP2000468A1 (en) * | 2007-05-09 | 2008-12-10 | Dr. Reddy's Laboratories Ltd. | Esomeprazole salts and processes for preparation thereof |
| EP2195309A4 (en) | 2007-10-08 | 2013-04-24 | Hetero Drugs Ltd | SALT POLYMORPHS OF THE ESOMEPRAZOLE |
| MX2010009641A (es) | 2008-03-10 | 2010-09-22 | Takeda Pharmaceutical | Cristal de compuestos de bencimidazol. |
| EP2143722A1 (en) | 2008-07-09 | 2010-01-13 | Lek Pharmaceuticals D.D. | Process for preparation of esomeprazole sodium of high chemical purity and new forms of esomeprazole sodium |
| CN102209529A (zh) | 2008-09-09 | 2011-10-05 | 阿斯利康(瑞典)有限公司 | 将药物组合物递送至有需要的患者的方法 |
| JP2012531409A (ja) | 2009-06-25 | 2012-12-10 | アストラゼネカ・アクチエボラーグ | Ｎｓａｉｄ関連潰瘍を発症するリスクがある患者の処置方法 |
| SG181535A1 (en) | 2009-12-08 | 2012-07-30 | Codexis Inc | Synthesis of prazole compounds |
| WO2012078800A2 (en) | 2010-12-08 | 2012-06-14 | Codexis, Inc. | Biocatalysts and methods for the synthesis of armodafinil |
| EA028049B1 (ru) | 2011-12-28 | 2017-10-31 | Поузен Инк. | Улучшенные композиции и способы доставки омепразола и ацетилсалициловой кислоты |
| RU2501549C1 (ru) | 2012-08-30 | 2013-12-20 | Авва Девелопмент Лтд | Фармацевтическая композиция для лечения гастроэзофагеальной рефлюксной болезни |
| CN107043367A (zh) * | 2017-05-26 | 2017-08-15 | 重庆莱美隆宇药业有限公司 | 一种中性s‑奥美拉唑的干燥工艺 |
| WO2024075017A1 (en) | 2022-10-04 | 2024-04-11 | Zabirnyk Arsenii | Inhibition of aortic valve calcification |
Family Cites Families (9)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| SE7804231L (sv) * | 1978-04-14 | 1979-10-15 | Haessle Ab | Magsyrasekretionsmedel |
| SE8301182D0 (sv) * | 1983-03-04 | 1983-03-04 | Haessle Ab | Novel compounds |
| GB2189698A (en) * | 1986-04-30 | 1987-11-04 | Haessle Ab | Coated omeprazole tablets |
| SE9002043D0 (sv) * | 1990-06-07 | 1990-06-07 | Astra Ab | Improved method for synthesis |
| DE4035455A1 (de) * | 1990-11-08 | 1992-05-14 | Byk Gulden Lomberg Chem Fab | Enantiomerentrennung |
| SE9301830D0 (sv) * | 1993-05-28 | 1993-05-28 | Ab Astra | New compounds |
| US5877192A (en) * | 1993-05-28 | 1999-03-02 | Astra Aktiebolag | Method for the treatment of gastric acid-related diseases and production of medication using (-) enantiomer of omeprazole |
| SE9302396D0 (sv) * | 1993-07-09 | 1993-07-09 | Ab Astra | A novel compound form |
| ATE206044T1 (de) * | 1994-07-08 | 2001-10-15 | Astrazeneca Ab | Aus mehreren einzeleinheiten zusammengesetzte dosierungsform in tablettenform (i) |
-
1996
- 1996-12-20 SE SE9604793A patent/SE510666C2/sv unknown
-
1997
- 1997-12-08 TW TW086118449A patent/TW538039B/zh not_active IP Right Cessation
- 1997-12-09 ZA ZA9711046A patent/ZA9711046B/xx unknown
- 1997-12-16 AU AU55026/98A patent/AU730129B2/en not_active Ceased
- 1997-12-16 AT AT97951367T patent/ATE236898T1/de active
- 1997-12-16 JP JP52868598A patent/JP4402174B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 DE DE69720774T patent/DE69720774T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 KR KR1019997005574A patent/KR20000069595A/ko not_active Ceased
- 1997-12-16 HU HU0001547A patent/HU227589B1/hu not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 US US09/000,154 patent/US6162816A/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 NZ NZ336024A patent/NZ336024A/en not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 BR BR9714059-7A patent/BR9714059A/pt not_active Application Discontinuation
- 1997-12-16 SI SI9730528T patent/SI0946547T1/xx unknown
- 1997-12-16 SK SK765-99A patent/SK285151B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 CZ CZ19992202A patent/CZ294784B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 WO PCT/SE1997/002125 patent/WO1998028294A1/en not_active Ceased
- 1997-12-16 EP EP97951367A patent/EP0946547B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 CA CA002274076A patent/CA2274076C/en not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 ID IDW990483A patent/ID21850A/id unknown
- 1997-12-16 EE EEP199900259A patent/EE03923B1/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 TR TR1999/01410T patent/TR199901410T2/xx unknown
- 1997-12-16 UA UA99073869A patent/UA55436C2/uk unknown
- 1997-12-16 RU RU99116303/04A patent/RU2184734C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 IL IL13045097A patent/IL130450A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 PL PL97334297A patent/PL190377B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1997-12-16 DK DK97951367T patent/DK0946547T3/da active
- 1997-12-16 ES ES97951367T patent/ES2194231T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1997-12-16 PT PT97951367T patent/PT946547E/pt unknown
- 1997-12-16 CN CN97180849A patent/CN1109684C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1997-12-16 RS YUP-281/99A patent/RS49685B/sr unknown
- 1997-12-16 AR ARP970105920A patent/AR010361A1/es active IP Right Grant
- 1997-12-19 MY MYPI97006176A patent/MY117032A/en unknown
- 1997-12-20 EG EG136097A patent/EG24414A/xx active
- 1997-12-27 SA SA97180739A patent/SA97180739B1/ar unknown
-
1999
- 1999-06-07 IS IS5070A patent/IS1981B/is unknown
- 1999-06-21 NO NO19993068A patent/NO317191B1/no not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RS49685B (sr) | Novi oblik jedinjenja | |
| KR101035534B1 (ko) | 결정의 제조방법 | |
| HK1054380B (en) | Process for the crystallization of (r)- or (s)-lansoprazole | |
| HRP20010281A2 (en) | New crystalline form of omeprazole | |
| JP2012246316A (ja) | エソメプラゾールのナトリウム塩の製造に使用するための結晶の改変型の作成方法 | |
| ES2375298T3 (es) | Procedimiento para preparar derivados de sulfóxido sustituidos. | |
| AU2009336561A1 (en) | Stable R-(+)-lansoprazole amine salt and a process for preparing the same | |
| EP1664044B1 (fr) | Sel de sodium monohydrate du s-tenatoprazole et application en tant qu'inhibiteur de la pompe a protons | |
| HRP980251A2 (en) | New form of a compound | |
| WO2005082888A1 (en) | Process for the preparation of magnesium salt of omeprazole | |
| CN1976923B (zh) | (s)-奥美拉唑镁盐的固体形式及其制备方法 | |
| MXPA99005661A (en) | A novel compound form | |
| KR100869677B1 (ko) | 결정의 제조방법 | |
| HK1022909B (en) | A novel compound form | |
| TW200940559A (en) | Novel crystalline form B of (2R)-(3-amino-2-fluoropropyl)phosphinic acid | |
| KR20070023757A (ko) | 에소메프라졸 나트륨염의 제조에서 사용하기 위한 결정변형의 제조를 위한 신규한 방법 | |
| RS49871B (sr) | Novi kristalni oblik omeprazola |