FI89478B - Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara N-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara N-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer Download PDFInfo
- Publication number
- FI89478B FI89478B FI884104A FI884104A FI89478B FI 89478 B FI89478 B FI 89478B FI 884104 A FI884104 A FI 884104A FI 884104 A FI884104 A FI 884104A FI 89478 B FI89478 B FI 89478B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- tetrahydro
- acridinamine
- methylene
- compounds
- concentrated
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
- C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
- C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D219/00—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems
- C07D219/04—Heterocyclic compounds containing acridine or hydrogenated acridine ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the ring system
- C07D219/08—Nitrogen atoms
- C07D219/10—Nitrogen atoms attached in position 9
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D221/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00
- C07D221/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one nitrogen atom as the only ring hetero atom, not provided for by groups C07D211/00 - C07D219/00 condensed with carbocyclic rings or ring systems
- C07D221/04—Ortho- or peri-condensed ring systems
- C07D221/06—Ring systems of three rings
- C07D221/16—Ring systems of three rings containing carbocyclic rings other than six-membered
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
- C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
- C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
- C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Hospice & Palliative Care (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
Description
1 89478
Menetelmä terapeuttisesti käyttökelpoisten N-[substituoitu alkylideeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinien valmistamiseksi 5 Keksinnön kohteena on menetelmä kaavan (I) mukais ten terapeuttisesti käyttökelpoisten N-[substituoitu alkylideeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi,
10 H
(f (CH2 )2 (I) 15 jossa Rj on fenyyli, C^-alkyylif enyyli, halogeeni f enyyli, dihalogeenifenyyli, C^-alkoksifenyyli, hydroksifenyyli, 20 trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli, syanofenyyli tai naftyyli. Kaavan (I) mukaisilla yhdisteillä on muistia parantava vaikutus.
Kaikkialla patenttihakemuksessa sekä liitteenä ole-: vissa patenttivaatimuksissa annettu kemiallinen kaava tai 25 nimi käsittää kaikki kaavan stereo- ja optiset isomeerit, mikäli tällaiset isomeerit ovat olemassa, kuin myös farmaseuttisesti hyväksyttävät happoadditiosuolat ja solvaatit, kuten esimerkiksi hydraatit.
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termillä ... 30 alempi alkyyli tarkoitetaan suoraa tai haaroittunutta al-kyyliryhmää, jossa on 1 - 6 hiiliatomia. Esimerkkeinä mainituista alemmista alkyyleistä ovat metyyli, etyyli, n-propyyli, isobutyyli, pentyyli ja heksyyli.
Ellei toisin ole mainittu tai osoitettu, termillä 35 halogeeni tarkoitetaan fluoria, klooria, bromia tai jodia.
2 H 9 4 7 8 Tämän keksinnön mukaiset yhdisteet valmistetaan käyttämällä hyväksi alla olevaa synteesikaaviota.
Synteesikaavio
Kaavan I mukaiset yhdisteet valmistetaan keksinnön 5 mukaisesti siten, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste reagoimaan kaavan (III) mukaisen aldehydin kanssa, jolloin kaavassa (III) R^n määritelmä on sama kuin edellä. Tavallisesti mainittu reaktio suoritetaan sopivassa liuot-timessa, kuten bentseenissä, tolueenissa tai ksyleenissä, 10 lämpötilassa, joka on noin 80 - 150 °C, emäksen, kuten pi-peridiinin, morfoliinin, dietyyliamiinin tai di-isopropyy-liamiinin läsnä ollessa.
15 NH2 I + R]CH0 -* (I) (II) (III) 20
Esillä olevan keksinnön mukaiset yhdisteet, joilla on kaava I, ovat käyttökelpoisia hoidettaessa erilaisia muistihäiriöitä, joille on ominaista heikentynyt koliner-25 ginen toiminta, kuten Alzheimerin tauti.
Tämä käyttökelpoisuus osoitetaan yhdisteiden kykynä inhiboida asetyylikoliiniesteraasi-entsyymiä ja siten lisätä asetyylikoliinitasoa aivoissa. Edelleen tämän keksinnön mukaiset yhdisteet ovat yleisesti vähemmän myrkyllisiä 30 ja niillä on laajempi terapeuttinen käyttöalue kuin tähän mennessä tunnetuilla yhdisteillä, kuten takriinilla ja fy-sostigmiinillä, joten ne ovat terapeuttisesti hyväksyttävämpiä.
Kyky inhiboida asetyylikoliiniesteraasia määritet-35 tiin fotometrisellä menetelmällä, joka on kuvattu julkai- 3 89478 sussa Ellman et al., Biochem. Pharmacol. 7, 88 (1961).
Tulokset joidenkin tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden asetyylikoliiniesteraasin inhiboimisesta esitetään taulukossa 1 yhdessä vertailuyhdisteillä saatujen tulosten 5 kanssa.
Asetyylikoliiniesterääsi-inhibitiokoe
Taulukko 1 10 Asetyylikoliinieste- raasi-inhibitio
Yhdiste IC50 (M) N-fenyylimetyleeni-1,2,3,4-15 tetrahydro-9-akridiiniamiini 2,3 x 10'7 9-amino-N-[(2-hydroksifenyyli)- metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro- akridiini, hemi-fumaraatti 5,1 x 10"6 20 (Vertailuyhdisteet)
Takriini (9-amino-l,2,3,4-tetra-hydroakridiini ) 3,1 x 10'7 25 Fysostigmiini 6,0 x 10'9 Tämä hyödyllisyys osoitetaan edelleen näiden yhdisteiden kykynä parantaa kolinergisesti heikentynyttä muis-30 tia "Pimeän välttely" -kokeessa, jossa yhdisteet ovat yleensä aktiivisia laajemmilla annosrajoilla kuin tähän mennessä tunnetut yhdisteet, mikä on huomattava terapeuttinen etu. Tässä kokeessa testataan hiirten kykyä muistaa epämiellyttävä ärsyke 24 tunnin aikana. Hiiri asetetaan 35 häkkiin, jossa on pimeä osasto; voimakkaan hehkulampun 4 '39478 valo ajaa sen pimeään osastoon, jossa se saa sähköiskun lattialla olevien metallilevyjen kautta. Eläin otetaan pois testauslaitteesta, ja koe suoritetaan uudelleen 24 tunnin kuluttua, jolloin testataan hiiren kykyä muistaa 5 sähköisku.
Jos eläimelle annetaan skopolamiinia, antikoliner-gistä ainetta, jonka tiedetään aiheuttavan muistin heikkenemistä, ennen kuin se laitetaan ensimmäisen kerran koe-häkkiin, se menee pimeään osastoon hyvin pian sen jälkeen, 10 kun se on laitettu koehäkkiin 24 tuntia myöhemmin. Tämä skopolamiinin aiheuttama vaikutus estetään aktiivisella koeyhdisteellä, mikä johtaa siihen, että aika, joka kuluu ennen kuin eläin menee uudelleen pimeään osastoon, pite-nee.
15 Koetulokset ilmoitetaan prosentuaalisena määränä eläin ryhmästä, jossa skopolamiinin vaikutus estetään eläimissä, ja ne ilmaistaan pidentyneenä aikavälinä, ajanlaskun alkaessa siitä, kun eläin laitetaan häkkiin, ja loppuessa siihen, kun eläin menee uudelleen pimeään osas-20 toon. Tulokset "Pimeän välttely" -kokeesta, jotka tehtiin tätä keksintöä edustavilla yhdisteillä sekä fysostigmii-nillä (vertailuyhdiste), esitetään taulukossa 2.
5 <39478
Pimeän välttely -koe
Taulukko 2 5 %-määrä eläimiä, joissa skopol-amiinilla aiheu-
Annos (mg/kg ruu- tettu muistin miinpainoa, ihon heikkeneminen 10 Yhdiste alle) kumoutui N-fenyylimetyleeni- 1,2,3,4-tetrahydro-9- 0,31 27 % akridiiniamiini 5,0 60 % 15 (Vertailuyhdisteet)
Takriini 0,63 13 %
Pilokarpiini 5,0 13 % 20
Tehokkaat määrät keksinnön mukaisia yhdisteitä voidaan antaa potilaalle kaikilla eri menetelmillä, esimerkiksi suun kautta kapseleissa tai tableteissa, ruoansulatuskanavan ulkopuolelle steriilien liuosten tai suspen-25 sioiden muodossa, sekä joissakin tapauksissa suonensisäisesti steriilien liuosten muodossa. Vapaasta emäksestä muodostuvat lopputuotteet, jotka ovat samanaikaisesti itse tehokkaita, voidaan formuloida ja antaa niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen muodossa näi-30 den stabiilisuuden, tarkoituksenmukaisuutensa, kiteytyvyy- tensä, parantuneen liukenevuutensa sekä muiden vastaavien ominaisuuksiensa vuoksi.
Happoja, jotka ovat käyttökelpoisia valmistettaessa farmauseuttisesti hyväksyttäviä, esillä olevan keksinnön 35 mukaisia happoadditiosuoloja, ovat epäorgaaniset hapot.
6 89478 kuten kloorivety-, bromivety-, rikki-, typpi-, fosfori- ja perkloorihapot, kuin myös orgaaniset hapot, kuten viini-, sitruuna-, etikka-, meripihka-, maleiini-, fumaari-ja oksaalihapot.
5 Esillä olevan keksinnön mukaiset aktiiviset yhdis teet voidaan antaa esimerkiksi yhdessä reagoimattoman lai-mentimen tai syötäväksi kelpaavan kantaja-aineen kanssa, tai ne voidaan sulkea gelatiinikapseleihin tai puristaa tableteiksi. Annettaessa suun kautta, keksinnön mukaiset 10 aktiiviset yhdisteet voidaan antaa apuaineihin yhdistettynä tablettien, keilamaisten tablettien, kapselien, eliksiirien, suspensioiden, siirappien, kiekkomaisten tablettien, purukumien tai vastaavien muodossa. Valmisteiden tulee sisältää vähintään 0,5 % aktiivista yhdistettä, mut-15 ta määrä voi vaihdella riippuen kyseessä olevasta muodosta, ja tarkoituksenmukaisesti se voi olla 4 % - noin 70 % painosta yksikköä kohti. Aktiivisen aineosan määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että lopputulokseksi saadaan sopiva annostus. Keksinnön mukaiset edulliset 20 koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että suun kautta annettava yksikköannostus sisältää 1,0 - 300 mg aktiivista yhdistettä.
Tabletit, pillerit, kapselit, keilamaiset tabletit ja vastaavat muodot voivat sisältää myös seuraavia aine-25 osia: sideaineen, kuten mikrokiteistä selluloosaa, tra- ganttikumia tai gelatiinia; apuainetta, kuten tärkkelystä tai laktoosia, hajottavan aineen, kuten algiinihappoa, Primogeliä, maissitärkkelystä ja vastaavaa apuainetta; voiteluaineen, kuten magnesiumstearaattia tai Sterotexiä; 30 liukumista edistävän aineen, kuten kolloidista silikonidi-oksidia; ja voidaan lisätä makeutusainetta, kuten sakkaroosia tai sakariinia, tai makua antavaa ainetta, kuten piparminttua, metyylisalisylaattia tai appelsiiniaromia. Kun yksikköannostusmuoto on kapseli, se voi sisältää edel-35 lä lueteltujen aineiden kaltaisten aineiden lisäksi, nes- 7 89478 temäisen kantaja-aineen, kuten rasvaöljyä. Muut annostus-yksikkömuodot voivat sisältää muita erilaisia aineita, jotka muuntavat annostusyksikön fysikaalista muotoa, ja tällaisia aineita ovat esimerkiksi päällysteet. Tabletit 5 tai pillerit voidaan päällystää sokerilla, sellakalla tai muilla suoleen tarkoitetuilla päällystysaineilla. Siirappi voi sisältää aktiivisten yhdisteiden lisäksi sakkaroosia makeutusaineena ja tiettyjä säilöntäaineita, väriaineita ja makua antavia aineita. Aineiden, joita käytetään mai-10 nittujen erilaisten koostumusten valmistamisessa, tulee olla farmaseuttisesti puhtaita ja myrkyttömiä käytettävinä määrinä.
Annettaessa ruoansulatuskanavan ulkopuolelle, keksinnön mukaiset yhdisteet voidaan sekoittaa liuoksiksi tai 15 suspensioiksi. Valmisteiden tulisi sisältää vähintään 0,1 % aktiivista yhdistettä, mutta määrä voi vaihdella välillä 0,5 - noin 30 %. Aktiivisen yhdisteen määrä tällaisissa koostumuksissa on sellainen, että saavutetaan sopiva annostus. Edulliset esillä olevan keksinnön mukai-20 set koostumukset ja valmisteet valmistetaan siten, että ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettava annostus sisältää 0,5 - 100 mg aktiivista yhdistettä.
Liuokset ja suspensiot voivat sisältää myös seuraa-via komponentteja: steriilin laimentimen, kuten vettä in-25 jektiota varten, suolaliuosta, rasvaöljyjä, polyeteenigly- koleja, glyseriiniä, propyleeniglykolia tai muita synteettisiä liuottimia; antibakteerisia aineita, kuten bentsyy-lialkoholia tai metyyliparabeeneja; antioksidantteja, kuten askorbiinihappoa tai natriumbisulfiittia; kelaatin 30 muodostavia aineita, kuten etyleenidiamiinitetraetikkahap-poa; puskureita, kuten asetaatteja, sitraatteja tai fosfaatteja, sekä aineita, joilla säädetään jänteyttä, kuten natriumkloridia tai dekstroosia. Ruoansulatuskanavan ulkopuolelle annettavat valmisteet voidaan laittaa kertakäyt-35 töruiskeisiin tai moniannoslääkepulloihin, jotka on valmistettu lasista tai muovista.
β o 9 478
Esimerkkejä esillä olevan keksinnön mukaisista yhdisteistä: N-( fenyylimetyleeni )-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini; N-[(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-5 diiniamiini; N-[(3-fluorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-diiniamiini; N-[(2-fluorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-diiniamiini; 10 N-[(2-kloorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akri- diiniamiini; N-[(4-kloorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-diiniamiini; N- [ ( 2,4-dikloorifenyyli )metyleeni ] -1,2,3,4-tetrahydro-9-15 akridiiniamiini; N- [ ( 4-metoksifenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini ; N- [ (2-metyylifenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-diiniamiini; 20 N-[ (4-metyylifenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akri- diiniamiini, N- [ (4-nitrofenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini; N- [ (4-syanofenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akri-25 diiniamiini; N- [(2-hydroksifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini; N- [(4-hydroksifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini; 30 1,2,3,4-tetrahydro-N-[(4-trifluorimetyylifenyyli)metylee- ni]-9-akridiiniamiini; N-[(1-naftyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini; N-[ ( 2-naftyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini-- 35 amiini.
5 /-9 4-8
Seuraavien esimerkkien tarkoituksena on valaista tätä keksintöä.
Esimerkki 1 N-fenyylimetyleeni-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiini- 5 amiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) liuotettiin 400 ml:aan lämmintä tolueenia, ja sitten lisättiin morfoliinia (3,5 g) ja bentsaldehydiä. Bentsaldehydi oli juuri pesty K2C03:n vesiliuoksella (2,65 g) ja reaktioseos 10 lämmitettiin palautusjäähdytyslämpötilaan laitteistossa, joka oli varustettu Dean-Stark -vedenerottimella. Sen jälkeen, kun liuosta oli kuumennettu palautusjäähdytyslämpö-tilassa yön yli, siihen lisättiin vielä 2,65 g bentsaldehydiä ja kuumennusta palautusjäähdytyslämpötilassa jatket-15 tiin vielä viisi (5) tuntia. Tämän jälkeen haihtuvat aineet poistettiin redusoidussa paineessa ja jäännös puhdistettiin tuikekromatografiällä (EtOAc), jolloin saatiin Et20:ssa kuivaksi jauhamisen jälkeen 3,18 g puhdasta tuotetta. Analyyttisesti puhdasta ainetta saatiin uudelleen-20 kiteyttämällä tuote sykloheksaanista, sp. 168 - 169 °C.
Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H18N2:
83,88 % C 6,33 % H 9,78 % N Saadut arvot: 83,99 % C 6,34 % H 9,64 % N
25 Esimerkki 2 N-[ ( 2-metyylifenyyli )metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) sus-pendoitiin 400 ml:aan tolueenia, johon lisättiin peräkkäin 30 morfoliinia (3,5 g) ja o-tolualdehydiä (3,0 g). Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli ja sitten lisättiin vielä 1,5 g aldehydiä. Kuumennusta palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin vielä kuusi (6) tuntia, ja sitten reaktioseos väkevöitiin ja puhdistettiin 35 tuikekromatograf iällä (CH2C12, sitten 20 % EtOAC/CH2Cl2).
ίο '6 9 4 78
Puhdasta tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin bentseeni/pentaanista, jolloin saatiin 3,32 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 160 -162 °C.
5 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C2iH2oN2 :
83,96 % C 6,71 % H 9,33 % N Saadut arvot: 83,77 % C 6,78 % H 9,24 % N
Esimerkki 3 10 N-[(4-fluorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 400 ml:ssa to-lueenia, jossa oli 3,5 g morfoliinia ja 3,10 g 4-fluori- 15 bentsaldehydiä, joka oli juuri pesty K2C03:lla. Reaktio- seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi (2) tuntia ja sitten se väkevöitiin, puhdistettiin tuike-kromatografiällä (20 % Et0Ac/CH2Cl2) ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/pentaanista, jolloin saatiin 2,20 g 20 analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 161 - 163 °C. Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H17FN2:
78,91 % C 5,63 % H 9,20 % N Saadut arvot: 79,06 % C 5,66 % H 9,19 % N
25 Esimerkki 4 N-[(2-kloorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) sus-pendoitiin 400 ml:aan tolueenia, johon lisättiin peräkkäin 30 morfoliinia (3,4 g) ja 2-klooribentsaldehydiä (3,5 g).
Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli ja sitten lisättiin vielä 1,7 g aldehydiä. Kuumennusta palautusjäähdytyslämpötilassa jatkettiin vielä kuudentoista (16) tunnin ajan, ja sitten reaktioseos väkevöi-: 35 tiin ja puhdistettiin tuikekromatografiällä (CH2C12), sit- U -i 9 4.' 8 ten 20 % EtOAc/CH2Cl2). Tuotetta sisältävät fraktiot väke-vöitiin ja uudelleenkiteytettiin Et20/pentaanista, jolloin saatiin 2,10 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 165 -166 °C.
5 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H17C1N2:
74.87 % C 5,34 % H 8,73 % N
Saadut arvot: 74,75 % C 5,34 % H 8,57 % N
Esimerkki 5 10 N-[(4-kloorifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 400 ml:ssa to-lueenia, jossa oli 3,5 g morfoliinia ja 3,5 g 4-kloori-15 bentsaldehydiä, joka oli juuri pesty K2C03:lla. Reaktio-seosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa kaksi (2) yötä, sitten se väkevöitiin, puhdistettiin tuikekroma-tografiällä (20 % Et0Ac/CH2Cl2) ja uudelleenkiteytettiin dikloorimetaani/pentaanista, jolloin saatiin 1,95 g ana-20 lyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 169 - 170 °C.
Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H17C1N2:
74.87 % C 5,34 % H 8,73 % N
Saadut arvot: 74,78 % C 5,37 % H 8,65 % N
25 Esimerkki 6 N-[ ( 2,6-dikloorifenyyli )metyleeni]-1,2,3,4-tetra-hydro-9-akridiiniamiini .1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia (3,23 g) sus-pendoitiin 400 ml:aan tolueenia, johon lisättiin peräkkäin 30 morfoliinia (2,8 g) ja 2,6-diklooribentsaldehydiä (3,5 g). Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli ja sitten lisättiin vielä 1,7 g aldehydiä. Kuumennusta palautusjäähdytyksellä jatkettiin vielä kuusitoista (16) tuntia, ja sitten reaktioseos väkevöitiin ja puhdis-35 tettiin tuikekromatografiällä (CH2C12, sitten 20 % 12 -39 478
EtOAc/CH2Cl2). Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin bentseeni/heksaanista, jolloin saatiin 2,18 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 200 -202 °c.
5 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H16C12N2:
67,61 % C 4,54 % H 7,89 % N Saadut arvot: 67,47 % C 4,47 % H 7,73 % N
Esimerkki 7 10 N- [ ( 4-metoksifenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa yön yli 400 ml:ssa tolueenia, jossa oli 3,5 g morfoliinia ja 3,4 g 15 metoksibentsaldehydiä. Sitten lisättiin vielä 1,7 g alde- hydiä ja kuumennusta jatkettiin kuusi (6) tuntia. Reaktio-seos väkevöitiin sitten ja puhdistettiin tuikekromatogra-fiaa (CH2C12, sitten 10 % EtOAc/CH2Cl2). Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin bentseeni/-20 pentaanista, jolloin saatiin 3,37 g analyyttisesti puhdasta ainetta, sp. 160 - 162 °C.
Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C21H20N2O:
79,72 % C 6,37 % H 8,85 % N 25 Saadut arvot: 79,78 % C 6,43 % H 8,82 % N
Esimerkki 8 N- [ (4-trif luorimetyylifenyyli )metyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,00 g) kuu-30 mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 24 tuntia 400 ml:ssa tolueenia, jossa oli morfoliinia (3,50 g) ja 4-tri-fluorimetyylibentsaldehydiä (4,35 g). Sitten lisättiin vielä 2,0 g aldehydiä ja kuumennusta palautusjäähdytyksellä jatkettiin vielä kuusitoista (16) tutnia. Tämän jälkeen 35 reaktioseos väkevöitiin ja jäännös puhdistettiin tuikekro- 13 0 9 478 matografiällä (CH2C12, sitten 20 % EtOAc/CH2Cl2). Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin bentseeni/pentaanista, jolloin saatiin 3,46 g analyyttisesti puhdasta tuotetta, sp. 203 - 205 °C.
5 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C21H17F3N2:
71,18 % C 4,84 % H 7,90 % N Saadut arvot: 71,57 % C 4,88 % H 7,94 % N
Esimerkki 9 (ei keksinnön mukainen yhdiste) 10 9-amino-N- [ ( 2-hydroksifenyyli Jmetyleeni] -1,2,3,4- tetrahydroakridiini, hemifumaraatti
Seosta, jossa oli takriinia (4,0 g), salisyylialde-hydiä (3,3 ml) ja morfoliinia (3,6 ml), kuumennettiin palautus jäähdytyksellä, samanaikaisesti vettä poistaen, kak-15 si (2) tuntia. Liuottimet väkevöitiin pois ja yhdisteen annettiin kulkea pylvään läpi, jossa oli florisilia (DCM), ja näin saatiin 2,7 g keltaista kiinteää ainetta, sp.
173 - 183 °C.
Fumaarihappo-additiosuola muodostettiin isopropano-20 lissa ja uudelleenkiteytettiin isopropyylieetteri/metano-lista, jolloin saatiin 1,2 g keltaista jauhetta, sp. 217 -219 °C.
Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H18N2O*O, 5 C4H404:
25 73,31 % C 5,59 % H 7,77 % N
Saadut arvot: 73,03 % C 5,77 % H 7,76 % N
Esimerkki 10 N- [ ( 4-nitrofenyyli )metyleeni ] -1,2,3,4-tetrahydro-. 9-akridiiniamiini 30 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) kuu mennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 400 ml:ssa to-lueenia, jossa oli morfoliinia (3,5 g) ja 4-nitrobentsal-dehydiä (3,78 g). 48 tunnin kuluttua lisättiin vielä 3,78 g aldehydiä ja kuumennusta palautusjäähdytyksellä 35 jatkettiin vielä 24 tuntia. Tämän jälkeen reaktioseos vä- 14 *9478 kevöitiin ja puhdistettiin tuikekromatografiällä. Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin CH2Cl2/pentaanista, jolloin saatiin 3,38 g tuotetta, sp. 237 - 238 °C.
5 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C20H17N302:
72,49 % C 5,17 % H 12,68 % N Saadut arvot: 72,60 % C 5,12 % H 12,44 % N
Esimerkki 11 10 N- [ (4-syanofenyyli Jmetyleeni] -1,2,3,4-tetrahydro- 9-akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (3,2 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 300 ml:ssa to-lueenia, jossa oli morfoliinia (2,8 g) ja 4-syanobentsal- 15 dehydiä (2,60 g). 24 tunnin kuluttua reaktioseos väkevöi tiin ja puhdistettiin tuikekromatografiällä. Tuotetta sisältävät fraktiot väkevöitiin ja uudelleenkiteytettiin CH2Cl2/pentaanista, jolloin saatiin 2,30 g tuotetta, sp. 204 - 205 °C.
20 Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C21H17N3:
81,00 % C 5,50 % H 13,49 % N Saadut arvot: 81,00 % C 5,48 % H 13,53 % N
Esimerkki 12 25 N-[(1-naftyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydro-9- akridiiniamiini 1.2.3.4- tetrahydro-9-akridiiniamiinia (4,0 g) kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilassa 400 ml:ssa to-lueenia, jossa oli 3,5 g morfoliinia ja 3,10 g 1-naftalde- 30 hydiä. Reaktioseosta kuumennettiin palautusjäähdytyksellä kaksi (2) tuntia, ja sitten se väkevöitiin ja puhdistettiin tuikekromatografiällä (20 % Et0Ac/CH2Cl2), jolloin saatiin 2,30 g analyyttisesti puhdasta tuotetta bentsee-ni/pentaanista uudelleenkiteyttämisen jälkeen, sp. 229 -35 231 °C.
« y94'8
Analyysi
Lasketut arvot yhdisteelle C24H20N2:
85,70 % C 6,00 % H 8,30 % N Saadut arvot: 85,59 % C 5,88 % H 8,35 % N
Claims (3)
1. Menetelmä kaavan (I) mukaisten, terapeuttisesti käyttökelpoisten N-[substituoitu alkylideeni]-1,2,3,4- 5 tetrahydro-9-akridiiniamiinien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi, H
10 J. __ (ί^Χ."Χ-νΗ212 (i) 15 jossa Rx on fenyyli, C1.6-alkyylifenyyli, halogeeni f enyyli, dihalogeenifenyyli, C1.6-alkoksifenyyli, hydroksifenyyli, trifluorimetyylifenyyli, nitrofenyyli, syanofenyyli tai naftyyli, tunnettu siitä, että saatetaan kaavan (II) mukainen yhdiste 20 nh2 I ^JCH2)2 (II) 25 reagoimaan kaavan RjCHO mukaisen aldehydin kanssa, jossa Rx on edellä määritelty.
2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, t u n-30 n e t t u siitä, että valmistetaan N-(fenyylimetyleeni)- 1,2,3,4-tetrahydro-9-akridiiniamiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola.
3. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan 9-amino-N-[(2-hydrok- 35 sifenyyli)metyleeni]-1,2,3,4-tetrahydroakridiini tai sen farmaseuttisesti hyväksyttävä happoadditiosuola. 17 9 4.-8
Applications Claiming Priority (4)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US9393587A | 1987-09-08 | 1987-09-08 | |
| US9393587 | 1987-09-08 | ||
| US22384688 | 1988-07-25 | ||
| US07/223,846 US5013741A (en) | 1987-09-08 | 1988-07-25 | N-[substituted alkylidene]-1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal |
Publications (4)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI884104A0 FI884104A0 (fi) | 1988-09-06 |
| FI884104A FI884104A (fi) | 1989-03-09 |
| FI89478B true FI89478B (fi) | 1993-06-30 |
| FI89478C FI89478C (fi) | 1993-10-11 |
Family
ID=26788073
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI884104A FI89478C (fi) | 1987-09-08 | 1988-09-06 | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara n-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer |
Country Status (16)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US5013741A (fi) |
| EP (1) | EP0306825B1 (fi) |
| JP (1) | JP2641915B2 (fi) |
| KR (1) | KR890005058A (fi) |
| AU (1) | AU620043B2 (fi) |
| CA (1) | CA1334669C (fi) |
| DE (1) | DE3889043T2 (fi) |
| DK (1) | DK167251B1 (fi) |
| ES (1) | ES2053652T3 (fi) |
| FI (1) | FI89478C (fi) |
| HU (1) | HU201017B (fi) |
| IE (1) | IE63027B1 (fi) |
| IL (1) | IL87679A0 (fi) |
| NO (1) | NO883986L (fi) |
| NZ (1) | NZ226054A (fi) |
| PT (1) | PT88444B (fi) |
Families Citing this family (7)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4868177A (en) * | 1988-11-09 | 1989-09-19 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | 1,2,3,4-tetrahydro-1,9-acridinediamines, pharmaceutical compositions and use |
| JPH02180871A (ja) * | 1988-11-16 | 1990-07-13 | Hoechst Roussel Pharmaceut Inc | ヒドロキシ―１，２，３，４―テトラヒドロアミノアクリジンおよびその製造法 |
| FR2640508B1 (fr) * | 1988-12-19 | 1994-07-01 | Dietlin Francois | Nouvelles compositions et nouveaux produits pharmaceutiques assurant la regeneration de leucocytes et leur emploi pour le traitement du syndrome immuno-deficitaire |
| US5175172A (en) * | 1988-12-19 | 1992-12-29 | Francois Dietlin | Method of alleviating AIDS symptoms and compositions therefor |
| US5149813A (en) * | 1989-06-26 | 1992-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | Process for (1,2,3,4-tetrahydro-9-acridinimino)cyclohexane carboxylic acid and related compounds |
| WO1995003052A1 (en) * | 1993-07-22 | 1995-02-02 | Warner-Lambert Company | Controlled release tacrine drug delivery systems and methods for preparing same |
| CN108047202B (zh) * | 2017-12-20 | 2021-06-11 | 东南大学 | 一种铝离子响应型化合物及其制备方法与应用 |
Family Cites Families (23)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (fi) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
| US4575553A (en) * | 1984-06-18 | 1986-03-11 | Bristol-Myers Company | Antitumor m-AMSA analog |
| US4631286A (en) * | 1984-10-25 | 1986-12-23 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| US4695573A (en) * | 1984-10-25 | 1987-09-22 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds |
| EP0179383B1 (en) * | 1984-10-25 | 1991-05-29 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated | 9-amino-1,2,3,4-tetrahydroacridin-1-ol and related compounds, a process for their preparation and their use as medicaments |
| US4816456A (en) * | 1986-10-01 | 1989-03-28 | Summers William K | Administration of monoamine acridines in cholinergic neuronal deficit states |
| DK569087A (da) * | 1986-10-31 | 1988-05-01 | Sumitomo Pharma | Quinolin-derivater, deres fremstilling og anvendelse |
| US4762841A (en) * | 1987-03-30 | 1988-08-09 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | Substituted 9-amino-spiro(cycloalkyl(b)quinoline-2,1'cycloalkanes) |
| US4851536A (en) * | 1987-05-07 | 1989-07-25 | American Home Products Corporation | Cyclohexylquinolines as inhibitors of interleukin 1 |
| MX13270A (es) * | 1987-10-05 | 1993-06-01 | Pfizer | Procedimiento para la preparacion de derivados de 4-aminopiridina |
| IL87861A0 (en) * | 1987-10-05 | 1989-03-31 | Pfizer | 4-aminopyridine derivatives |
| DE3889302T2 (de) * | 1987-12-03 | 1994-10-20 | Mitsubishi Chem Ind | 9-(Acylamino)tetrahydroacridinderivate und wahrnehmungssteigernde Mittel davon als aktiver Wirkstoff. |
-
1988
- 1988-07-25 US US07/223,846 patent/US5013741A/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 EP EP88114248A patent/EP0306825B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-01 DE DE3889043T patent/DE3889043T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-01 ES ES88114248T patent/ES2053652T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1988-09-06 FI FI884104A patent/FI89478C/fi not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 IL IL87679A patent/IL87679A0/xx not_active IP Right Cessation
- 1988-09-06 NZ NZ226054A patent/NZ226054A/xx unknown
- 1988-09-07 NO NO88883986A patent/NO883986L/no unknown
- 1988-09-07 DK DK497888A patent/DK167251B1/da not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 CA CA000576693A patent/CA1334669C/en not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-07 KR KR1019880011521A patent/KR890005058A/ko not_active Application Discontinuation
- 1988-09-07 AU AU21936/88A patent/AU620043B2/en not_active Ceased
- 1988-09-07 IE IE270388A patent/IE63027B1/en not_active IP Right Cessation
- 1988-09-07 JP JP63222590A patent/JP2641915B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 1988-09-07 PT PT88444A patent/PT88444B/pt not_active IP Right Cessation
- 1988-09-08 HU HU884630A patent/HU201017B/hu not_active IP Right Cessation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| DE3889043T2 (de) | 1994-10-06 |
| IL87679A0 (en) | 1989-02-28 |
| IE882703L (en) | 1989-03-08 |
| FI884104A (fi) | 1989-03-09 |
| PT88444A (pt) | 1989-07-31 |
| HU201017B (en) | 1990-09-28 |
| DK497888A (da) | 1989-03-09 |
| NO883986D0 (no) | 1988-09-07 |
| PT88444B (pt) | 1992-10-30 |
| JP2641915B2 (ja) | 1997-08-20 |
| AU620043B2 (en) | 1992-02-13 |
| DK497888D0 (da) | 1988-09-07 |
| FI89478C (fi) | 1993-10-11 |
| EP0306825A1 (en) | 1989-03-15 |
| US5013741A (en) | 1991-05-07 |
| AU2193688A (en) | 1989-03-09 |
| NZ226054A (en) | 1991-08-27 |
| HUT49332A (en) | 1989-09-28 |
| FI884104A0 (fi) | 1988-09-06 |
| NO883986L (no) | 1989-03-09 |
| CA1334669C (en) | 1995-03-07 |
| DK167251B1 (da) | 1993-09-27 |
| EP0306825B1 (en) | 1994-04-13 |
| JPH01131160A (ja) | 1989-05-24 |
| ES2053652T3 (es) | 1994-08-01 |
| KR890005058A (ko) | 1989-05-11 |
| DE3889043D1 (de) | 1994-05-19 |
| IE63027B1 (en) | 1995-03-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI91401B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten substituoitujen 9-aminotetrahydroakriinien ja niille läheisten yhdisteiden valmistamiseksi | |
| FI86299C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara -alkyl-4-amino-3-kinolinmetanoler. | |
| EP0892796B1 (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| FI89478B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara N-/substituerad alkyliden/-1,2,3,4-tetrahydro-9-akridinaminer | |
| DK168011B1 (da) | 4-amino-quinolinderivater, en fremgangsmaade til fremstilling deraf, farmaceutisk praeparat indeholdende disse derivater samt deres anvendelse til fremstilling af et laegemiddel | |
| JPH0378858B2 (fi) | ||
| FI89801C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva kinolinderivat | |
| FI90871B (fi) | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3a,4,5,6-tetrahydro-(3H)-pyrimidino/4,5,6-k,l/akridiinien valmistamiseksi | |
| US5037833A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene quinolinamines useful for enhancing the cholinergic function in a mammal | |
| AU609872B2 (en) | N-(substituted alkylidene)fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| US6248750B1 (en) | 9-hydroxyamino tetrahydroacridine and related compounds | |
| US6100276A (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| US5232927A (en) | N-[substituted alkylidene]fused-bicycloalkylidene and heteroalkylidene quinolinamines | |
| US3947447A (en) | 5H-aminoacetamido-10,11-dihydrodibenz-[b,f]azepines and immediate precursors | |
| AU716997C (en) | Isatin derivatives as acetylcholinesterase inhibitors and analgesics | |
| FI90872B (fi) | Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten 1,2,3a,4,5,6-heksahydro/1,3/oksatsino/6,5,4-kl/akridiinijohdannaisten valmistamiseksi | |
| EP0288852A1 (en) | 9-Hydroxyamino tetrahydro-acridines, a process for their preparation and their use as medicaments | |
| PH27109A (en) | N-Úsubstituted alkylidine¾ fused-bicycloalkyldine and hetero-alkylidine quinolinamides a process for their preparation and their use as medicaments |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| BB | Publication of examined application | ||
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL, INC. |
|
| FG | Patent granted |
Owner name: HOECHST MARION ROUSSEL INC., INC. |
|
| PC | Transfer of assignment of patent |
Owner name: AVENTIS PHARMACEUTICALS INC. |
|
| MA | Patent expired |