PT88443B

PT88443B - Processo para a preparacao de n-(alquilideno substituido)-biciclo-alquilideno fundido e hetero-alquilideno-quinolinaminas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT88443B
Application number: PT88443A
Authority: PT
Inventors: Gregory Michael Shutske; Kevin James Kapples
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-09-08
Filing date: 1988-09-07
Publication date: 1992-10-30
Also published as: HUT49333A; AU2193588A; EP0306826A1; IL87678A; NO883987L; NO883987D0; PT88443A; AU609872B2; NZ226055A; IL87678A0; KR890005059A; JPH01131161A; HU203536B; FI884105A0; FI884105A; DK497788D0; DK497788A

Description

A presente invenção refere-se a com postos que têm a fórmula na qual, n é 1 - 4;

ê hidrogénio, alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, naftilo.

furilo, tienilo, piridinilo ou pirrolilo;

A ê uma ligação directa ou (CHR^)^, sendo m um número de 1 - 3; X é hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, aleoxi inferior, halogêneo, hidroxi, nitro, trifluormetilo, formilo, alquilo inferior-carbonilo, aril-carbonilo, -SH, alquiltio inferior, -NHCOR^ ou -NRgRg, sendo hidrogénio ou alquilo in ferior e sendo R^ e Rg, independentemente um do outro, hidro gênio, alquilo inferior ou cicloalquilo;

Y ê CH₂, 0, S ou NR^; e cada símbolo R₂ e cada símbolo R^ e R^ são, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior ou aril-alquilo inferior ou, tomados dois simultaneamente, formam uma ponte de metileno ou de etileno que constitui uma parte de um anel pentagonal ou com um maior número de átomos, com a condição de que, quando Y for CH₂, R₂ e R^ têm de, conjuntamente, constituir uma ponte de metileno ou de etileno;

os seus estêreo-isõmeros, isómeros ópticos e geométricos e os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis, que são apropriados para melhorar a memória.

Através da presente Memória Descritiva e das reivindicações anexas, uma dada fórmula química ou um dado nome abrangem todos os estêreo-isõmeros e isómeros ópticos respectivos, no caso de esses isómeros existirem, assim como os seus sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis e os respectivos solvatos, como por exemplo hidratos.

As seguintes definições aplicam-se através de toda a presente Memória Descritiva e das reivindicações anexas.

A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo alquilo refere-se a um grupo alqui lo linear ou ramificado, tendo entre um e dezoito átomos de carbono. Os exemplos do referido grupo alquilo incluem metilo, n-propilo, isobutilo, heptilo, decilo, dodecilo, hexadecilo e octadecilo.

A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo alquilo inferior refere-se a um grupo alquilo linear ou ramificado, tendo um a seis átomos de carbono. Os exemplos do mencionado.grupo alquilo inferior incluem metilo, etilo, n-propilo, isobutilo, pentilo e hexilo.

A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo cicloalquilo refere-se a um anel saturado contendo três a sete átomos de carbono. Os exemplos de citado grupo ciclo-alquilo incluem ciclopropilo, ciclo-hexilo e ciclo-heptilo.

A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo halogéneo significa fluor, cloro ou bromo ou iodo.

A não ser que se afirme ou indique outra significação, o termo arilo significa um grupo fenilo não substituido, um grupo fenilo substituído por um, dois ou três substituintes, cada um dos quais é, independentemente, alquilo inferior, alcoxi inferior, halogéneo, hidroxi, trifluormetilo, fenoxi ou benziloxi.

A expressão cada R₂ que aparece na definição do grupo refere-se ao facto de que, quando n ê maior do que 1, hã mais do que um grupo R₂ na molécula, caso em que estes radicais podem ser iguais ou podem não ser iguais.

De maneira semelhante, a expressão cada R₃, que aparece na definição do grupo R₃, refere-se ao facto de que, quando n for maior do que 1, hã mais do que um gru po R₃ na molécula, caso em que estes radicais podem ser ou podem não ser iguais.

Os compostos de acordo com a presen te invenção preparam-se utilizando o esquema de síntese que se descreve mais adiante.

Com o fim de simplificar a descrição do esquema de síntese, a descrição apresenta-se fazendo refe rência específica ao caso em que A ê CHR₃, Y é CH₂, (CHR₂)_n.é CHR₂CH₂ e R₂ e R₃, em conjunto, formam uma ponte de metileno mas compreende-se facilmente que o esquema de síntese pode também ser aplicado a outras situações, fazendo as modificações óbvias, sempre que necessário.

Λ

Esquema de Síntese

Os compostos de fórmula Ia podem preparar-se fazendo reagir uma l,4-metano-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina de fórmula (II) com um aldeído de fórmula (III), em que as definições de X e são como se mencionou anteriormen te. Tipicamente, a referida reacção realiza-se no seio de um di£ solvente apropriado, tal como benzeno, tolueno ou xileno, a uma temperatura compreendida entre cerca de 80 - 1509, na presença de uma base tal como piperidina, morfolina, dietilamina ou di-isopropilamina:

Os compostos de fórmula (I) de acor do com a presente invenção são uteis para o tratamento de varias perturbações da memória caracterizadas por uma função colinêrgica diminuída, tal como doença de Alzheimer.

Esta utilidade ê manifestada pela capacidade de estes compostos inibirem a enzima colinesterase e, dessa forma, aumentarem os níveis de acetilcolina presentes no cérebro. Além disso, os compostos de acordo com a presente inven ção são, em geral, menos tóxicos e têm uma abertura terapêutica mais larga do que os compostos atê agora conhecidos, tais como tacrina e fisostigmina, tornando-os terapeuticamente mais aceita veis.

A capacidade para inibir a acetilco linesterase foi determinada pelo método fotomêtrico de Ellman e col., Biochem. Pharmacol., 7, 88 (1961). Os resultados dos ensaios de inibição de acetilcolinesterase de alguns compostos de acordo com a presente invenção são indicados na Tabela 1, juntamente com a dos compostos de referência.

TABELA 1

Ensaio de Inibição de Acetil-colinesterase

Composto Inibição de Acetil-coli nesterase. CI₅₀ (Molar)

1,4-Metano-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4—5

-tetra-hidro-9-acridinamina 1,2 x 10

1-4-Metano-N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-5

-acridinamina 2,2 x 10 (Compostos de referência)

Tacrina(9-Amino-l,2,3,4-tetra-hidro -acridina)

Fisostigmina

3,1 x 10

6,0 x 10

Esta utilidade ê ainda demonstrada pela capacidade destes compostos restaurarem a memória deficiente colinergicamente no Ensaio de Fuga à Escuridão, em que eles são, em geral, activos ao longo de um intervalo de doses mais largo do que o dos compostos atê agora conhecidos, o que constitui uma nítida vantagem terapêutica. Neste ensaio, os ratos são ensaiados relativamente à sua capacidade de recordação de um estimulo desagradável durante um periodo de vinte e quatro horas.

O rato ê colocado numa câmara que contêm um compartimento escuro; uma luz incandescente forte atrai-o para o compartimento escuro, no qual se lhe aplica um choque eléctrico através de chapas metálicas montadas no pavimento. O animal ê retirado do aparelho de ensaio e ensaiado novamente vinte e quatro horas depois₍relativamente â capacidade de recordar o choque eléctrico.

Se a escopolamina, um agente antico linêrgico que se sabe provocar a diminuição da memória, for administrada antes de uma exposição inicial do animal na câmara de ensaio, o animal volta a entrar no compartimento escuro muito ra pidamente depois de ter sido colocado na câmara de ensaio vinte e quatro horas depois. Este efeito da escopolamina ê bloqueado por um composto de ensaio activo, resultando num maior intervalo antes da re-entrada do rato no compartimento escuro.

Os resultados do ensaio sao expressos como percentagem de um grupo de animais em que o efeito da escopolamina ê bloqueado, como manifestado por um aumento do intervalo entre o momento em que o rato ê colocado na câmara de en saio e volta a entrar no compartimento escuro. Os resultados do Ensaio de Fuga â Escuridão para um composto representativo de acordo com a presente invenção e a fisostigmina (composto de referência) são indicados na Tabela 2.

TABELA 2

Ensaio de Fuga â Escuridão.

Composto

Dose (mg/kg de peso corporal, s.c.)

Percentagem de Animais com Inversão de Falta de Memória Provocada pela Escopolamina

1,4-Metano-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro

-9-acridinamina 0,31 27 % (Composto de referência)

Fisostigmina 0,31 20 %

As quantidades eficazes dos compostos de acordo com a presente invenção podem ser administradas a um paciente por qualquer de vários métodos, por exemplo, por via oral sob a forma de capsulas ou de comprimidos, por via parentêrica sob a forma de soluções ou de suspensões esterilizadas e, em alguns casos, intravenosamente, sob a forma de soluções esterilizadas. Os produtos sob a forma de base livre, embora sejam eficazes em si próprios, podem ser formulados e administrados sob a forma de seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente ·» f

aceitáveis, por uma questão de estabilidade, conveniência de crstalização, aumento de solubilidade e razões semelhantes.

Os ácidos úteis para a preparação dos sais de adição de ácido farmaceuticamente aceitáveis de acor do com a presente invenção incluem ácidos inorgânicos, tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nitri co, ácido fosfórico e ácido perclõrico, assim como ácidos orgâni cos, tais como ácido tartãrico, ácido cítrico, ácido acético, ácido succínico, ácido maleico, ácido fumãrico e ácido oxálico.

Os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser administrados por via oral, por exemplo, com um diluente inerte ou com uma substância veicular comestível ou podem ser encerrados em cápsulas de gelatina ou po dem ser transformados em comprimidos. Cora a finalidade da administração terapêutica por via oral, os compostos activos de acor do com a presente invenção podem ser incorporados em excipientes e usados sob a forma de comprimidos, pastilhas, cápsulas, elixires, suspensões, xaropes, hóstias, goma de mascar e semelhantes. Estas preparações podem conter, pelo menos, 0,5% de compostos ac tivos mas a proporção destes compostos pode variar dependendo da forma particular e pode convenientemente estar compreendida entre cerca de 4 e cerca de 70% em peso da unidade. A quantidade de composto activo existente nessas composições ê tal que se obtêm uma forma de dosagem apropriada. As composições e preparações preferidas de acordo com a presente invenção são preparadas de modo a que uma unidade de dosagem oral contenha entre 1,0 - 300 mg de composto activo.

Os comprimidos, pílulas, cápsulas, hóstias e semelhantes podem também conter os seguintes ingredien tes: um agente ligante como, por exemplo, celulose microcristali na, goma de tragacanto ou gelatina; um excipiente, tal como amido ou lactose; um agente desintegrante, tal como ácido algínico, Primogel, amido de milho e semelhantes; um agente lubrificante, tal como estearato de magnésio ou Sterotex; um agente deslizante, tal como dióxido de silício coloidal; e pode adicionar-se um a• gente edulcorante, tal como sacarose ou sacarina ou um agente •

. apaladante, tal como hortela-pimenta, salicilato de metilo ou aroma de laranja. Quando a forma de unidade de dosagem ê uma cãg. sula, esta pode conter, além dos materiais do tipo acima mencionado, um veiculo líquido, tal como um óleo gordo. Outras formas de unidades de dosagem podem conter diversas outras substâncias que modificam a forma física da unidade de dosagem, por exemplo, com a forma de revestimento. Assim, os comprimidos ou as pílulas podem ser revestidos com açúcar, goma-laca ou outros agentes de revestimento entéricos. Um xarope pode conter, além dos compostos activos, sacarose como agente edulcorante e certos agentes preservantes, corantes, pigmentos e agentes apaladantes. As subs. tâncias usadas na preparação destas várias composições devem ser farmaceuticamente puras e não tóxicas nas quantidades empregadas,

Com o fim de serem administrados por via parentêrica para fins terapêuticos, os compostos activos de acordo com a presente invenção podem ser incorporados numa so lução ou numa suspensão. Estas preparações devem conter, pelo me nos, 0,1% de composto activo, mas a sua quantidade pode variar entre 0,5 e cerca de 30% do respectivo peso. A quantidade de com posto activo presente nestas composições ê tal que se obtenha uma dosagem apropriada. As composições e as preparações preferidas de acordo com a presente invenção preparam-se de modo a que uma unidade de dosagem por via parentêrica contenha entre 0,5 e 100 mg de composto activo.

As soluções ou suspensões podem tam bêm incluir os seguintes componentes: um agente diluente esterilizado tal como ãgua para injecções, solução fisiológica de cloreto de sódio, óleos fixos, polietileno-glicóis, glicerina, propileno-glicol ou outros dissolventes sintéticos; agentes antibac terianos, tais como álcool benzilico ou metil-parabenes; agentes anti-oxidantes, tais como acido ascôrbico ou bissulfito de sódio; agentes quelantes, tais como ácido etileno-diamino-tetracêtico; agentes tampões, tais como acetatos, citratos ou fosfatos; e ager tes para ajustamento da tonicidade, tais como cloreto de sódio ou dextrose. As preparações parentêricas podem ser encerradas em seringas descartáveis ou em frascos de doses múltiplas, de vidro ou de plástico.

Os exemplos dos compostos de acordo com a presente invenção incluem:

N-(fenil-metileno)-3,4-di-hidro-lH-tiopirano/4,3-b/quinolin-lO-amina;

N-etilideno-3,4-di-hidro-lH-tiopirano/'4,3-b/quinolin-10-amina;

N-(fenil-metileno)-3,4-di-hidro-lH-pirano/Ã,3-b/quinolin-lO-amina;

N-decilideno-3,4-di-hidro-lH-tiopirano,/^ ,3-b/quinolin-10-amina; N-/7 4-fluorfenil)-metileno/-3,4-di-hidro-lH-pirano/4,3-b/quinolin-10-amina;

N-hexilideno-3,4-di-hidro-lH-pirano/4,3-b/quinolin-10-amina;

N-(fenil-metileno)-2,3-di-hidro-tieno/3,2-b/quinolin-9-amina; N-/72-tienil) -metilenç>7-2,3-di-hidro-tieno/3,2-b/quinolin-9-amina;

N-dodecilideno-2,3-di-hidro-tieno/3,2-b/quinolin-9-amina;

N-(fenil-metileno)-1,3-di-hidro-tieno/3,4-b/quinolin-9-amina;

1.4- metano-6-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acri dinamina;

1.4- metano-N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;

N-/*(4-piridinil) -metileno/-l,3-di-hidro-tieno/3,4-b7quinolin-9-amina;

N-tetradecilideno-l,3-di-hidro-tieno/3,4-b7quinolin-9-amina;

1- fenil-metil-N- (fenil-metileno) -2,3-di-hidro-2H-pirrolo/3,2-b/⁷quinolin-9-amina;

N-(fenil-metileno)-2,3-di-hidro-lH-pirrolo/3,2-b/quinolin-9-amina;

2- fenil-metil-N-(fenil-metileno)-l,3-di-hidro-2H-pirrolo/3,4-b/quinolin-9-amina;

N-(fenil-metileno)-l,3-di-hidro-2H-pirrolo/3,4-b7quinolin-9-amina;

1.4- metano-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-etilideno-1,4-metano-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina; N-hexadecilideno-1,4-metano-l,2,3,4-tetra-hidro-9-aoridinamina;

1.4- etano-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina;

1.4- etano-N-/74-fluorfenil)-metilenq7-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acri dinamina; e

N-decilideno-1,4-etano-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina.

Os seguintes Exemplos sao apresenta dos com o fim de ilustrar a presente invenção:

EXEMPLO 1

1.4- Metano-N-(fenil-metileno)-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina

Aqueceu-se a refluxo 1,4-metano-l,

2.3.4- tetra-hidro-9-acridinamina (8,40 gramas) no seio de 300 ml de tolueno que continham 7,0 gramas de morfolina e 6,4 gramas de benzaldeído que tinha sido recentemente lavado com solução aquosa de I^CO^. Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite e, em seguida, concentrou-se e purificou-se por cromatogra fia rápida (20% de acetato de etilo/CH₂Cl₂) para se obterem 9,51 gramas de produto cromatograficamente puro. Obteve-se material analiticamente puro por recristalização em benzeno/pentano, ponto de fusão 128 - 130? C.

Análise:

Calculada para C₂₁H_lgN₂ : C 84,53%; H 6,08%; N 9,39%

Determinada C 84,49%; H 6,02%; N 9,31%.

EXEMPLO 2

N-(Fenil-metileno)-3,4-di-hidro-tiopirano-lH/4,₃-b7quinolln-10-amina

Suspendeu-se 3,4-di-hidro-tiopirano -1H-/4,3-fe/quinolin-10-amina (8,64 gramas) em 300 ml de tolueno a que se adicionaram então morfolina (7,0 gramas) e benzaldeído (o benzaldeído foi recentemente lavado com solução aquosa de K₂CO₃). Em seguida, aqueceu-se a refluxo esta mistura reaccional durante a noite com a separação de H₂O (trapa de Dean-Stark) e depois concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida (20 % de acetato de etilo/CH₂Cl₂). As fracções contendo o produto fo ram concentradas para originarem 7,30 gramas de produto cromatograf icamente puro, ponto de fusão = 171 - 173? C. Obteve-se mate rial analiticamente puro por recristalização em CH₂Cl₂/pentano, ponto de fusão = 175 - 176? C.

Análise:

Calculada para C^E^g^S: C 74,96%; H 5,30%; N 9,20% Determinada C 74,97%; H 5,25%; N 9,18%.

EXEMPLO 3

1,4-Metano-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina

Aqueceu-se a 509 C durante uma hora uma solução de 2-amino-4-metil-benzonitrilo (16,0 gramas) e de cloreto de zinco (24,7 gramas) em 70 ml de nitrobenzeno. Ã mistu ra reaccional adicionou-se nor-cânfora (20,0 gramas) e agitou-se a mistura a 1309 C durante três horas. Arrefeceu-se a mistura re accional e diluíu-se com êter e filtrou-se o complexo de zinco. Este complexo foi distribuído entre NH₄OH aquosa e 2-butanona (MEK) e extralu-se a fase aquosa com MEK. Lavaram-se as fases or gânicas com água, secaram-se (NaCl saturado, MgSO^) e concentrou -se de maneira a obter-se um oleo que se triturou com êter para originar 12,8 gramas de pô branco, ponto de fusão = 159 - 1629. Recristalizou-se uma fracção com 4,0 gramas em êter isopropílico e obtiveram-se 2,5 gramas de solido branco analiticamente puro, com o ponto de fusão igual a 162 - 1649 C.

Análise:

Calculada para ^C]_5^Hig^N2^{: C} θθ'32%; H 7,19%; N 12,49%

Determinada C 80,29%; H 7,05%; N 12,52%.

EXEMPLO 4

1,4-Metano-6-metil-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acri dinamlna

Aqueceu-se a refluxo uma solução . preparada a partir de l,4-metano-6-metil-l,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina (8,6 gramas), benzaldeído (6,3 gramas, recentemente lavado com solução de í^COp, morfolina (6,9 ml) e tolueno (300 ml), com eliminação de água, durante dezoito (18) horas. Nej te momento, adicionaram-se 6,3 gramas de benzaldeído e continuou -se o aquecimento a refluxo durante vinte e quatro horas. Eliminou-se então o dissolvente em vacuo e purificou-se a imina por cromatografia rápida (DCM) para se obterem 7,3 gramas de um sóli do orgânico, com o ponto de fusão igual a 144 - 1479 C. Uma frac ção de 3,5 gramas foi recristalizado em éter isopropílico, para se obterem 2,54 gramas de cristais amarelos pálidos com o ponto de fusão de 149 - 1529 C.

Análise:

Calculada para C₂2^H20^N2^: C 84,58%; H 6,45%; N 8,97%

Determinada C 84,46%; H 6,42%; N 9,00%.

EXEMPLO 5

1.4- Metano-l,2,3,4-tetra-hidro-6-trifluormetil-9-acridinamina

A uma solução de 2-amino-4-trifluor metil-benzonitrilo (12,8 gramas) em 50 ml de nitrobenzeno, adicionou-se ZnCl₂ (14,1 gramas), recentemente fundido e pulverizado. Aqueceu-se a mistura a 509 C durante uma hora e a esta mistu ra adicionou-se nor-cânfora (11,4 gramas). Aqueceu-se depois a mistura reaccional a 1309 C durante três horas, depois do que se arrefeceu, diluiu com êter etílico e se filtrou. Subdividiu-se o solido resultante entre 2-butanona (MEK) e NH^OH aquoso e extraiu -se a fracção aquosa com MEK. Lavaram-se com água os líquidos or gânicos depois de combinados, secou-se NaCl saturado, MgSO^) e concentrou-se de maneira a obter-se um solido que se triturou com êter/hexano, para se obterem 10,3 gramas de um põ branco com o ponto de fusão igual a 174 - 1799 C. Recristalizou-se uma frac ção com 4,0 gramas em metanol/água, para se obterem 3,5 gramas de pó branco analiticamente puro, ponto de fusão 175 - 1789 C.

Análise:

Calculada para C₁₅H₁₃F₃N₂: C 64,74%; H 4,71%; N 10,07%

Determinada C 64,70%; H 4,88%; N 10,09%

EXEMPLO 6

1.4- Metano-N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-adridinamina

Aqueceu-se a refluxo uma mistura preparada a partir de l,4-metano-l,2,3,4-tetra-hidro-6-trifluormetil-9-acridinamina (7,65 gramas), benzaldeído (4,4 gramas, recentemente lavado com KgCOg), morfolina (4,8 ml) e tolueno (300 ml) com eliminação de ãgua durante dezoito (18) horas. Nesse ins tante, juntaram-se 4,4 gramas adicionais de benzaldeído e continuou-se o aquecimento a refluxo durante vinte e quatro (24) horas.

Em seguida, concentrou-se a mistura reaccional atê â obtenção de um solido e cromatografou-se o resí duo (DCM) , para se obterem 8,3 gramas de solido alaranjado, ponto de fusão igual a 120 - 1269 C. Recristalizou-se uma fracção com 4,07 gramas em ciclo-hexano, para se obterem 2,56 gramas de um solido esbranquiçado, com o ponto de fusão de 127 - 1309 C.

Análise:

Calculada para ^<322^H17^F3^N2^: 72,12%; H 4,68%; N 7,65%

Determinada C 72,15%; H 4,83%; N 7,61%.

EXEMPLO 7

3,4“Di-hidro-lH-tiopirano/4,3/quinolin-10-amina

Misturou-se tetra-hidro-tiopiran-4-ona (10,0 gramas) com antranilonitrilo (5,08 gramas) e aqueceu-se a mistura a 609 C, até se ter obtido uma solução homogénea. Adicionou-se então em várias porções ZnClg (8,2 gramas) recentemente fundido e fez-se subir a temperatura da mistura reaccional para 1209 C. Depois de duas (2) horas, arrefeceu-se e distribuiu -se entre solução a 10% de NaOH e 2-butanona. Separou-se a fase orgânica, secou-se e concentrou-se e triturou-se o produto bruto com EtgO e depois passou-se através de uma coluna contendo gel de sílica (5% de EtgN/acetato de etilo. Concentraram-se as fracções contendo o produto e recristalizou-se o produto em tolueno, para se obterem 3,66 gramas, ponto de fusão 214 - 2169 C.

Análise:

Calculada para C Determinada

12^H12^N2^S:

C 66,63%; C 66,74%;

H 5,59%; N 12,95% H 5,71%; N 12,79%.

EXEMPLO 8

N-(Fenil-metileno)-3,4-di-hidro-tiopirano-lH/4,3-b/quinolin-10-amina

Suspendeu-se 3,4-di-hidro-tiopirano -lH-/4,3-l2/quinolin-10-amina (8,64 gramas) em 300 ml de tolueno a que se adicionaram em seguida morfolina (7,0 gramas) e benzaldeído (recentemente lavado com solução aquosa de K₂CO₃, 8,50 gra mas). Aqueceu-se a mistura reaccional a refluxo durante a noite com remoção de água (trapa de Dean-Stark) e, seguidamente, concentrou-se e purificou-se por cromatografia rápida (20% de EtOAc/CE^C^)· Concentraram-se as fracções que contêm o produto para se obterem 7,30 gramas de produto cromatograficamente puro, ponto de fusão 171 - 1739 C. Obteve-se um produto analiticamente puro mediante recristalização em Cl^C^/pentano, ponto de fusão 175 - 176? C.

Anãlise:

Calculada para ^ci9^Hig^N2^S: C 74,96%; H 5,30%; N 9,20%

Determinada C 74,97%; H 5,25%; N 9,18%.

EXEMPLO 9

1,4-Di-hidro-l,4-etano-9-acridinamida

Aqueceu-se a 509 C durante quarenta e cinco minutos uma mistura preparada a partir de antranilonitri lo (4,18 gramas), cloreto de zinco recentemente fundido (7,2 gra mas) e 15 ml de nitrobenzeno. Ã suspensão resultante adicionou-se biciclo 2.2.2 oct-2-eno-5-ona (6,5 gramas) e aqueceu-se a mistura a 1309 C durante 1,5 horas.

Arrefeceu-se a mistura reaccional e tratou-se com éter etílico e filtrou-se o precipitado, lavou-se com êter e, em seguida, distribuíu-se entre 2-butanona (MEK) e solução aquosa de NH^OH. Extraíu-se a fase aquosa com MEK e lava ram-se com agua os extractos orgânicos depois de combinados (NaCl saturado, MgSO^). A eliminação dos dissolvente originou

5,7 gramas de um pó esbranquiçado, que se recristalizou em metano 1/ãgua para originar 4,76 gramas de um sólido esbranquiçado, com o ponto de fusão igual a 218 - 2209 C (decomposição).

Análise:

Calculada para θ!'θ5%; H 6,35%; N 12,60%

Determinada C 80,96%; H 6,34%; N 12,65%.

EXEMPLO 10

1.4- Di-hidro-l,4-etano-N-(fenil-metileno)-9-acridinamina

Aqueceu-se a refluxo uma mistura de

1.4- di-hidro-l,4-etano-9-acridinamina (11,4 gramas), benzaldeído (8,2 gramas, recentemente lavado com soluçãò de K^CO^) e morfoli na (9,0 ml) em 350 ml de tolueno, com separação de agua durante dezoito (18) horas. Juntou-se uma quantidade adicional de 6 gramas de benzaldeído e continuou-se o aquecimento a refluxo durante doze horas (12), com separação de água.

Concentrou-se a mistura reaccional, passou-se através de uma coluna de florisil (DCM) e purificou-se a imina por cromatografia rápida (DCM e depois 5% de EtOAc/DCM), para se obterem 13,4 gramas de um sólido alaranjado. Recristalizou-se uma fracção de 3,0 gramas em metanol/ãgua, para se obterem 2,54 gramas de cristais amarelos-claros, ponto de fusão

Claims

REIVINDICAÇÕES

Processo para a preparação de N-(al quilideno substituído) biciclo-alquilideno fundido e hêtero-alquilideno-quinolinamina de fórmula (I)

R.

na qual n ê 1 a 4;

é hidrogénio, alquilo, arilo, aril-alquilo inferior, naftilo, furilo, tienilo, piridinilo ou pirrolilo; ê uma ligação directa ou (CHR₃)_m, em que m ê 1 a 3; e hidrogénio, alquilo inferior, cicloalquilo, alcoxi inferior, halogêneo, hidroxi, nitro, trifluormetilo, formilo, alquilo inferior-carbonilo, aril-carbonilo, -SH, alquiltio inferior, -NHCOR^ ou -NRj-Rg, sendo hidrogénio ou alquilo inferior e sendo R^ e Rg, independentemente, hidrogénio, alquilo inferior ou cicloalquilo;

Y é CH₂, 0, S ou NR_?;

e cada símbolo R^ e R? são, independentemente, hidrogénio, al quilo inferior ou aril-alquilo inferior ou, considerados dois simultaneamente, formam uma ponte de metileno ou de etileno, que constitui uma parte dum anel pentagonal ou com mais membros, com a condição de que, quando Y for CH^, R₂ e R^ devem, em conjunto, constituir um grupo metileno ou etileno em ponte, um seu estêreo-isómero, isômero õptico ou geométrico ou os seus sais de adição de ãcido farmaceuticamente aceitáveis caracterizado pelo facto de se fazer reagir um composto de fõrmu la (II) na qual A, Υ, X, íb, e n são como se definiu acima, com um aldeído de fórmula

R-jCHO na qual R^ ê como se definiu acima.

- 2- Processo de acordo com a reivindica ção 1, caracterizado pelo facto de A ser -CHRg, Y ser -CH₂, o ra dical - (CH) - ser -CH-CH - e R„ e R_, em conjunto formarem um i n | £» íi j ^R2 ^R2 grupo metileno em ponte.

- 3- Processo de ção 1, caracterizado pelo facto de A ser hidrogénio e n ser 2.

acordo com a reivindica -CH₂, Y ser S, R₂ ser

Processo de acordo com as reivindicações 1 a 3, caracterizado pelo facto de ser arilo.

- 5- Processo de reivindicações 1 a 4, caracterizado pelo nio, alquilo inferior ou trifluormetilo.

acordo com qualquer das facto de X ser hidrogê- 6- Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter

1,4-metano-N-(fenil-metileno)-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina,

- 7- Processo de acordo com a reivindica ção 2, caracterizado pelo facto de, como produto final, se obter

1,4-metano-N-(fenil-metileno)-6-trifluormetil-1,2,3,4-tetra-hidro-9-acridinamina.

- 8- Processo para a preparaçao de compo sições farmacêuticas para tratamento de perturbações da memória, caracterizado pelo facto de se incorporar um composto de fórmula (I), preparado pelo processo de acordo com a reivindicação 1, com propriedades anticolinêrgicas, nas substâncias veiculares e/ou auxiliares farmaceuticamente aceitáveis.