PT88576B

PT88576B - Processo para a preparacao de pirrolo{1,2-b}cinolinas e de composicoes farmaceuticas que as contem

Info

Publication number: PT88576B
Application number: PT88576A
Authority: PT
Inventors: Richard Charles Effland; Joseph Thomas Klein; Russell Richard Lee Hamer
Original assignee: Hoechst Roussel Pharma
Priority date: 1987-09-24
Filing date: 1988-09-23
Publication date: 1992-11-30
Also published as: JPH01121289A; DK530388D0; PT88576A; US4800203A; DK530388A; EP0308912A3; EP0308912A2

Description

Des crição

Ã presente invenção refere-se a um pro cesso para a preparação de compostos da fórmula

n em que R^ quando presente é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior ou -CH^CO^Cyi^; R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior, cloro, bromo, iodo, formilo, nitro, -CHsCR^R^» ^ou UU^CHR^R^, podendo R_o e R^ ^ser independe, temente hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferiorj X é oxigénio, amino, alquilamino inferior, arilalquiia mino inferior ou metoxi; e Y é hidrogénio, flúor, cloro, bromo iodo, trifluorometilo ou nitro, e dos seus sais de adição de écido farmaceuticamente aceitáveis que sao dteis como agentes analgésicos e como potenciadores da função colinérgica e portanto para o tratamento das disfunções da memória e das demências senis, tal como a doença de Alzheimer, caracterizadas pela diminuição da função colinérgica.

Ao longo da presente memória descritica e das reivindicações aperias, uma dada formula química ou um dado nome pode englobar todos os respectivos estereoisomeros, isémeros épticos e isémeros geométricos quando tais isémeros exis tem, bem como os seus sais de adição de acido e os seus solvatos, tais como por exemplo hidratos, farmaceuticamente aceitáveis.

As regras gerais seguintes de terminologia serão aplicadas ao longo da presente memória descritiva e das reivindicações apensas.

Se nada em contrario fôr estabelecida ou indicado, a expressão alquilo inferior indica um grupo alquilo linear ou ramificado que tem de 1 a 6 átomos de carbono, Exemplos dos referidos grupos alquilo inferior incluem metilo, eti lo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo e pentilo ou hexilo de cadeia linear ou ramificada.

Se nada em contrario fôr estabelecido ou indicado, a expressão alcoxi inferior indica um grupo alcoxi linear ou ramificado eme tem de 1 a 6 átomos de carbono. Exem-

pios dos referidos grupos alcoxi inferior incluem metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, jsec-butoxi, t-butoxi e pentoxi ou hexoxi de cadeia linear ou ramificada.

Se nada em contrário fôr estabelecido ou indicado, a expressão arilo significa um grupo fenilo que tem 0, 1, 2 ou 3.

substituintes sendo cada um deles independentemente alquilo inferior, alcoxi inferior, halogénio, CP , NO ou CN.

As linhas tracejadas que aparecem na formula I são ligações opcionais e significam os seguintes factos!

Quando R^ está presente, nomeadamente, quando a linha tracejada entre o azoto na posição 5 ® ° grupo

R^ e uma ligação real, a linha tracejada entre o azoto na posição 5 θ ° carbono na posição 3 bem como a linha tracejada entre o carbono Ça e o carbono 10 significarão ligações nulas e a linha tracejada entre o carbono 5a ® ° carbono Ça bem como a linha tracejada entre o carbono 10 e o grupo X serão ligaçoe reais. Inversamente, quando não existe, a linha tracejada entre o azoto 5 θ θ carbono 5 bem como a linha tracejada entre o carbono 9 θ o carbono 10 serão ligações reais, e a linha tracejada entre o carbono 5a e θ carbono Ça bem como a linha tracejada entre o carbono 10 e o grupo X serão ligações nulas

Os compostos da formula I desta invenção podem ser sintetizados por meio da utilização de uma ou de mais fases de síntese descritas a seguir. Ao longo da descrição das fases de sintese, as definições de R^, R^, R^, R^,

X e Y são as dadas anteriormente na ausência de outras especificamente indicadas.

F.-íoE À

Paz-se reagir um composto da formula II em

- 3 que Hal é fliíor ou cloro com utn composto da fórmula III (ftalimidopirrolo) para dar um composto da fórmula IV ₀

(II) (III) (IV)

As reacções anteriores são normalmente con duzidas num seio adequado tal como 1,2-dicloroetano e na presença de um catalisador adequado tal como argila montmoriloni te ou Zn Cl e agitando a mistura reaccional a uma temperatura d de cerca de 25°C ató à temperatura de refluxo do meio reaccio nal. â preferivei o refluxo do meio reaccional.

FAaF B

Faz-se reagir o composto IV com metilamina para dar um composto da fórmula V.

IV + CH_NI-I_O -->

J ·-

(V)

- 4 k reacção anterior é normalmente conduzida por meio da preparaçao de uma suspensão do composto IV num meio adequado, tal como etanol, adicionando à suspensão uma solução de metilamina e agitando a mistura resultante a uma temperatura de cerca de 25°C até 80°C.

FrobB C

Faz-se reagir o composto V corn cloroforaiato de etilo para dar um composto da fórmula VI.

v + cico₂c₂h

â reacção anterior é realizada normalmente num solvente adequado tal como diclorometano na presença de um aceitador de ácido, tal como bicarbonato de sódio, a uma tems , _K peratura de cerca de 25 C ate a temperatura de refluxo do meio reaccional. $ preferível a condição de refluxo do solvente.

F /· > o jj, D

Faz-se reagir o composto VI com iodeto de um alquilo inferior da fórmula R^I em que é um alquilo infe rior para dar um composto da fórmula VII.

(VII)

Α reacção anterior é realizada normalmente num meio adequado tal como dimetilformamida na presença de um aceitador de ácido, tal como carbono de potássio, carboneto de sódio ou um aceitador de ácido semelhante, a uma temperatura de 25 até 80°G.

FASE E

Cicliza-se um composto da formula VIII em que é hidrogénio ou alquilo inferior obtido a partir da fase C ou D para dar um composto da fórmula IX.

__ ⁱ*~· '“^ίϊ:··, **4

A reacção anterior ó normalaiente conduzida com a ajuda de uma base inorgânica tal como hidróxido de potás sio ou hidróxido de sódio num meio adequado tal como mistura d etanol/agua a uma temperatura de 25°C ate à temperatura de refluxo do meio reaccional. á preferível trabalhar sob refluxo do meio reaccional.

FASE F

Faz-se reagir E com o composto da fórmula X em ou um arilalquilo inferior e Z e um composto da fórmula XI.

o composto IXa obtido da fase que R? e um alquilo inferior Cl, Br, I ou OSOgCH^ para dar

(iXa) (X) (XI)

A reacção acima e normalmente realizada na presença de um aceitador de acido adequado, tal como carbonato de potássio moido, num meio adequado, tal como dimetilformami# θ da ou 2-butanona, a uma temperatura de cerca de 25 ate 15θ C, de preferência de 5θ ^a 75°C.

FASE G

Faz-se reagir o composto IXa com bromoacetato de etilo para dar um composto da fórmula XII.

« 7 I^a+ BrCH_CO C_OH^ 2 2 2 j ο

(SII)

A reacção anterior é realizada normalmente na presença de um aceitador ácido adequado, tal como carbonato de potássio moído, num meio adequado, tal como metiletilcetona a uma temperatura de cerca de 25 ate 15θ°0, de preferência de 25 até 50°C.

FASE H do das fases S,

Faz-se reagir um composto da formula Ia obt: F ou G- com N-clorosuccinimida (NCS), N-bromosuj cinimida (NBS) ou N-iodosuccinimida (NIS) de acordo com um método de rotina conhecido da especialidade para dar um composto da fórmula lb, Ic ou ld, respectivamente.

Nestas reacçSes, a halogenaçao ocorre na fracção de pirrolo do sistema de três anéis. Os isomeros posicionais podem ser separados pelos métodos conhecidos na especialidade, tal como cromatografia líquida de alta pressão (HPLC).

+ NCS, NBS ou NIS

Br Y ou

FASB I

Paz-se reagir o composto Ia com nitrato de prata e cloreto de acetilo para dar uíl composto da fórmula le, Os isómeros posicionais podem ser separados por métodos conhecidos na especialidade tal como HPLC.

Ia + AgNO₃ + CH^CO Ο-

ΝΟ, (le)

A reacção anterior e realizada normalmente num meio adequado tal como acetonitrilo a uma temperatura de cerca de 0° ate 80°C.

FASE J

Faz-se reagir o composto Ia com oxicloreto de fosforo e dimetilformcimida para dar um composto da fórmula If (reacção de Vilsmeier). Os isómeros posicionais podem ser separados por métodos conhecidos na especialidade tal como HPLC.

Ia + POCl^ + H-C-N

(If)

A reacção anterior pode ser realizada sob condições normalmente usadas para levar a efeito reacções de Vilsmeier, Normalmente a reacção ó realizada num solvente adequado tal como um hidrocarboneto halogenado a urna temperatura de cerca de 20 a 100°C.

FAoS k

Submete-se o composto If a uma reacção de Vittig com um ileto da fórmula (CgH^)^P=CR_qR^ em que R^ e R^ possuem os significados definidos anteriormente para dar um composto da fórmula Ig.

If

- (ο₆η₅)₃ρ=οε₃ε_(ι

GH=GlE á reacção acima pode ser realizada sob condições normalmente usadas para realizar reacções de Vittig. Assim, o ileto é preparado por um processo de rotina preparando

primeiro um sal de fosfónio a partir de um halogeneto da fórmula WCHR^íijj em que v.^r=BR, Cl ou I e trifenilfosfina e a seguir fazendo reagir o sal de fosfónio com uma base adequada tal como hidreto de sódio, butóxido terciário de potássio ou n-butil -litio num solvente adequado tal como eter anidro. Seguidamer te, adiciona-se uma solução do composto If num solvente adeqúe do tal como eter anidro ã solução de hileto preparada de fresco e agita-se a mistura a uma temperatura entre cerca de -1Q°C e 80° C.

FASE L

Submete-se o composto Ig a uma hidrogenação catalítica por um processo adequado conhecido da especialidade para dar um composto da fórmula Ih.

Ig + h₂

CH₂CHR₃3&₄ (Ih)

FASE M

Faz-se reagir um composto da fórmula li obtido através de uma das fases anteriores com diazometano

Normalmente, prepara-se uma solução de diazc metano em éter por um processo de rotina conhecido na especialidade e adiciona—se a solução à mistura do composto Ii num meio adequado tal como tetra-hidrofurano. Realiza-se a reacçãc agitando a mistura resultante a uma temperatura de cerca de 0 a 50°C.

FASE N

Faz-se reagir o composto Ij com um composto da fórmula H^NRg em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior para dar um composto da formula Ik₀

Ij + H NR_O2 8

R,

Esta reacção e realizada normalmente num meio adequado tal como benzeno anidro e em presença de um catalisador adequado tal eomo acetato de mercúrio (ll) a urna temperatura de 25 até 80°0.

Os compostos da fórmula I da presente invenção são úteis como agentes analgésicos devido à sua capacidade de aliviar dores em mamíferos. Â actividade dos compostos esté demonstrada pelo ensaio de contorsão induzida pela 2-fenil-l,4-benzoquinona (BCIFQ) no rato, um ensaio padrão para analgesia /Proc. Soc. Bxptl. Biol. Med., 95, 729 (195717·

Os resultados de alguns dos compostos desta invenção são apresentados no Quadro 1 em comparação com um composto de referência.

QUADRO 1 aCTIVID.<,DE ANàLGÉSI&a ECIEQ

Inibição da

Composto Contorsao em % Dose, mg/kg sc

5-Ketilpirrolo/l,2-b/~

cino lina-10 ( 511)-ona	30	20
3- CLoro-5-metilpirrolo/1,2-b7cinolina-10(5H)-ona	33	20
Éster etílico do acido 10-oxopirrolo^L,2-b7cinolina-a cético	51	20
5-Benzilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(5H)-ona	49	20
(Composto de referência)
Propoxifeno	50	3-

Os compostos da fórmula I da invenção são também dteis para o tratamento de varias disfunçSes da memória caracterizadas pela diminuição da função colinergica, tal como a doença de Alzheimer.

Esta utilidade ó demonstrada pela capacidad destes compostos para restaurarem colinergicamente a memória deficiente no Ensaio de Repulsão ao Escuro, oncle sao geralmente activos nutr.a gama de doses mais larga do que os compostos anteriormente conhecidos, o que constitui uma vantagem terapêutica importante,·

Ensaio de Repulsão ao Eascuro (referência: Z. Bohdanecky & Μ. E, Jarvik, Int. J. Neuropharmacol. 217 (19Ô7))·

Neste ensaio os ratos sao testados pela sua capacidade de se lembrarem dum estímulo desagradável durante um periodo de 24 horas. Ooloca-se um rato num quarto que tem um compartimento escuro; faz-se entrar uma luz incandescente forte no compartimento escuro, enquanto se provoca um choque eléctrico através das placas metálicas do chão. Setira-se o ensaio do aparelho de ensaio e testa-se de novo 24 horas mais tarde para avaliar a capacidade de se lembrar do choque elétrico .

Se se administra escopolamina, um anticolinérgico que é conhecido por causar deterioração de memória, antes da exposição inicial do animal ao compartimento do teste o animal torna a entrar no compartimento escuro logo a seguir de ter sido colocado na câmara de teste 24 horas mais tarde, liste efeito da escopolamina é comprovado por um composto de teste activo, resultando num maior intervalo antes de voltar a entrar no compartimento escuro.

Os resultados para o composto activo são expressos como percentagem de um grupo de animais nos quais o efeito da escopolamina é comprovado, conforme manifestado por um aumento do intervalo entre ser colocado na câmara de teste e tornar a entrar no compartimento escuro.

Os resultados de um composto representativo desta invenção são apresentados no Quadro 2 ao lado com os de fisostigmina, um composto de referência.

— 14 «

QUADRO / de Animais com

Dose Defeito de Memória

Composto mg/kg de peso corporal Induzido pela

s.c. Sscopolamina Inver. tid o físter etílico do acido 10-oxopirrolo /Ϊ,2-b/cinolina-acético 1,25 20/ (Composto de Referência)

Fisostigmina 0,31 20/

Uma evidência adicional da actividade coli nérgica (colinomimetica) é proporcionada pela capacidade do composto de produzir uma contracção numa preparação isolada de ileo de cobaia (referência: J.P. Long and C. Y. Chiou, J. Pharmaceutical Sei., 59 133 (ΐ97θ)· método e descrito seguidamente.

MÉTODO

São utilizadas cobaias do sexo masculino pesando 35θ g ou mais (o peso ou privação de alimento não são criticos para os resultados da experiência). 0 animal e ator doado por um golpe na cabeça e sangrado. Abre-se o abdómen e remove-se um segmento de íleo (10 a 15 o®) próximo da funçã ileocecal (A.P. Munro, J. Physiology, 112 84 (l95l), cocloca-se numa placa de cultura e mergulha-se em solução de Krebs. Cortam-se então secções do ileo de 3 cm na direcção do compri mento e enxaguam-se cuidadosamente.

StjMgjSHgg

segmento enxaguado é introduzido na parte mais grossa de uma pipeta de Pasteur. Usando um Q-tip húmido com solução de Krebs, o tecido é golpeado tangencialmente no bordo do mesentério ao longo do comprimento do segmento. Gradualmente, o másculo fino cinzento longitudinal separa-se. Continua-se a golpear tangencialmente à volta do segmento. 0 másculo longitudinal separa-se por completo facilmente. Se houver alguma resistência, cortar ao longo do bordo do mesentério. A tira é então colocada em solução de Krebs limpa. Á cada extremidade fixa-se um segmento de seda quatro-0 de modo a obter-se uma tira de 1,5 a 2 cm. À tira está então pronta para ser suspensa no banho em que se faz borbulhar uma mistura de 95% d® 0₉ θ 5% de CO . Mantém-se a temperatura do banho ε 37 C· Aplica-se uma tensão de 0,5 a 1,0 gramas e deixa-se o tecido equilibrar durante uma hora.

Para a análise de compostos colinérgicos, os tecidos são provocados com cloreto de acetilcolina a 2,7 x “5 z

M apos uma hora. A resposta deve ser maior que sete decigramas. Não se pode usar um tecido se a resposta á acetilcolina é igual ou menor que sete decigramas. Tecidos com N=3 serão reconhecidos como tendo sido colhidos de uma ou mais coba ias.

A solução de bicarbonato de Krebs é feita do modo descrito seguidamente e adiciona-se clorofeniramina para antagnnizar a histamina endógena:

Composto	Concentração Final	Sol. Mãe 4 L
NaCl	118 mM	276 gramas
KC1	4,7 mM	14,0 gramas
Ca Cl₂	2,54 mM	l4,8 gramas
kh₂po₄	1,2 mM	6,4 gramas
MgSO₄.7H₂O	1,2 mM	5,6 gramas
NaHCO	25,θ nir-t
Glucose	11,5 mM
Cl orfeniramina	1,25 X 1Q~⁶M	1,92 mg

* A cada 100 ml de solução mãe adicione 2,0 gramas de glucose e 2,1 gramas de NalICO^ e q.b. para 1000 ml com água destilada .

No quadro 3 apresentam-se os resultados de compostos representativos desta invenção.

QUADRO 3 íleo de cobaia

Compo sto

5-Metilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(510 -ona c'

Sn de Contracgão na conoentração /~M 7

-4_T„ % a 7,2 x ΙΟ”^

3-Cloro-5-metilpirrolo JJl , 2-b7cinolina-l0( 5Ii) -ona

Ester etilico do ácido 10-oxopirrolo/I,2-b7cinolina

7-Cloro-5-propilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(5H) -ona (Composto de Referência) carba chol /a a 1,2 x 10 % a 2,4 x 10~⁵ % a 8,1 x 10“⁵ % a 1,3 x 10

Exemplos de compostos desta invenção incluems pirrolo/ϊ, 2-b^7cinolina-10H(5H)-ona;

7-cloropirrolo/ϊ,2-b7cinolina-10(5H)-ona;

5-metilpirrolo/l, 2~b/cinolina-10(5h)-ona i 7-cloro-5~metilpirrol02(l, 2-b.7cinolina -10 (5H) -ona 7-ο1οΓο-5-ρϊορ11ρΐΓΓο1ο/ΐ,2-b/cinolina-10(5H)-ona

5-benzilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(5H)-ona;

5-benzil-7-cloropirrolo/I, 2-b^7cinolina-10(5H)-ona;

éster etílico do ácido 10-oxopirrolo/l,S-b/cinolina acético; 3-cloro~5-metilpirrolo/l, 2-b7cinolina-lC(5H)-ona $

3,7-dicloro-5-metilpirrolo/ϊ,S-b/cinolina-10(5H)-ona; 5-benzil-3,7-dicloropirrolo/l,2-b.7cinolina-10(5E)-ona; 3-bromo-5~metilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(5H)-ona; 3-bromo~7-cloro-5-metilpirrolo2l,2-b7cinolina-10(5H)-ona; 5-benzil-3-bromo-7“cloropirrolo_ii/l, 2-b7cinolina-l0(5E)-ona;

5-:ηβίί1-3“ηϋΓορίΓΓο1ο/ϊ, 2-b7ci«olina-10(5H)-ona;

7-cloro-lO-metoxipirrolo/l,2-b7cinolina; e

N-benzil-7«cloropirrolo/l, 2-b7cinolina-10-amina.

Apresentam-se os exemplos seguintes no sentido de ilustrar esta invenção.

Exemplo 1

2-(2,4-Diclorobenzoílo)-l-ftalimidopirrolo

Adicionaram-se 707,3 g de argila Montmorillonite E-10 a uma suspensão de ftalimidopirrolo (748,6 g) e cloreto de 2,4-diclorobenzoilo (ll09,l g) em 3,5 L de diclo· roetano. Agitou-se a mistura resultante sob refluxo durante 48 horas, depois filtrou-se e concentrou-se até se obter um semi-sólido. Triturou-se o semi-sólido com uma grande quantidade de éter e recuperou-se para dar 1112,5 g de um pó. Concentrou-se o éter de lavagem para dar 162,0 de resíduo. P_ rií‘icou-se este por cromatografia liquida de alta eficiência (seguidamente designada por HPLC, sílica, diclorometano) e recristalizou-se a partir do etanol absoluto para dar 37,26 g de cristais, pf 152-153°θ· <-* 18 *»

Analisei

Calculado para ^G19^H1O^C12^N2^O3^Í 59,24 % C 2,62 % H 7,27 % N Determinado: 59,25 % C 2,74 % H 7,4l % N

Exemplo 2

Cloridrato de l-amino-2-(2,4-diclorobenzoil)-pirrolo

Tratou-se uma suspensão de 2-(2,4-diclorobenzoil)-1-ftalimidopirrolo (1112,5 g) em 3 L de etanol a 95% com .1,5 L de uma solução aquosa a 40% de metilamina e agitou-se à temperatura ambiente durante 4 horas. Diluiu-se a mistura reaccional com 5 D de E^O e extraiu-se com três porções de 500 ml de diclorometano. Lavaram-se com água os extratos de diclorometano reunidos, secaram-se (MgSO^), filtraram-se e concentraram-se ate se obter um óleo côr de laranja. Destilou -se o áleo laranja para dar um óleo ameirelo que cristalizou pa. ra dar 448,6 g de cristais não completamente brancos. Em seguida purificou-se uma porção de 71,θ g de cristais por HPLC (sílica, diclorometano) e concentrou-se para dar 5θ,2 g de um óleo amarelo que se retomou em éter e se tratou com eter saturado com HC1. Verificou-se o aparecimento de um precipitado de um pó leve castanho amarelado na solução, o qual foi recris talizado do etanol para dar 22,1 g de microcristais castanho amarelados, pf 164 - l67°G.

Análise:

Calculado para C^^HgClgN^O.HC1: Determinado:

45,31 % C 3,11 % H 9,61 % N 45,24 %C 3,12 % H 9,62 % N

Exemplo 3

JÍster etílico do ácido /2-(2-,4-diclorobenzoil)-IH-pirrolilo-l)-carbãtnico

A uma suspensão de l-amino-2-(2,4-dicloroben zoil)-pirrolo (377,6 g) e bicarbonato de sódio (286,0 g) em 2,0 L de diclorometano adicionou-se com agitação cloroformiato de etilo (ΐ76,9θ g) durante 10 minutos. Aqueceu-se a mistura reaccional sob refluxo durante 4 horas e depois diluiu-se com água. Lavou-se a camada orgânica com salmoura, secou-se (MgSO^), tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se atê à formação de um óleo castanho avermelhado. Purificou-se este óleo por cromatografia instantânea (silica, diclorometano) e concentrou-se até dar um pó verde que se recristalizou-do éter para dar 171,8 g de cristais brancos, pf ll4 - ll6°C.

Análise ϊ

Calculado para ^α1Ι_!.^Η12^ΰ12¹'^Τ2^Ο3^{ί 51)39 C 3)7}° ^{H 8)56 N}Determinado: 51,4-9 # C 3,82 % H 8,55 7 N

Exemplo 4 iSster etílico do ácido /2-(2,4-άϊο1θΓοΡθηζοϊΐ)-1Η-ρχηΓο1±1-3₁7-metil-carbâmico

Adicionou-se iodeto de metilo (56,78 g) durante 15 minutos a uma suspensão em agitação de éster etilico do ácido /2-(2,4-diclorobenzoil)~lH-pirrolil-l7-carbâmico (64,50 g) e carbonato de potássio (55,28 g) em 15° ^ml de dimetilformamida (seguidamente designada por DMP)· Agitou-se a mistura reaccional à temperatura ambiente durante 4 horas depois do que se verificou que a reacção estava completa por C.G. Em seguida diluiu-se com H₂0 e extraiu-se com diclorometano. Lavou-se a fase orgânica com H^O e salmoura, secou-se sobre íígSO^, tratou-se com carvão, f'iltrou-se e concentrou-se β 0 óleo amarelo resultante cristalizou durante toda a noite e foi triturado com hexano para dar 5θ,79 g de cristais brancos, pf 79-80°C.

analise i

Calculado para C_ lí , CISO:

14 2 2 3

Determinado:

Exemplo 5

52,80

52,72

C 4,14 # H 8,21 #N C 4,16 # H 8,07# N

Pirrolo/I,2-b7cinolina-10(5K)-ona

Tratou-se uma solução de éster etilico do ácido /2-(2-fluorobenzoil)-lH-pirrolil-l_L7-oarbâmico, (60,0 g preparado a partir de l-amino-2-(fluorobenzil)pirrol e de cloroformiato de etilo essencialmente da mesma maneira que no Bxemplo 3) em 25O ml de etanol com uma solução de hidroxido de potássio {51 g) ec 150 ml de água e depois aqueceu-se a mistura sob refluxo durante 1 hora. Bva.porou.-se o etanol e lavou-se a fase aquosa com 3 x 5®θ ml de eter. Ajustou—se então o pH da fase aquosa a 5 com HC1 6 U e separou-se o produto por filtração. Por secagem em estufa deu 20 g de um pó amarelo, pf>300°C.

Exemplo 6

7-Cloropirrolo/l,2-b/cinolina-10(5H)-ona

Tratou-se uma solução de éster etilico do ácido /2-(2,4-diclorobenzoil)-llí-pirrolil-l/«carbãmico (102,4 g) em 5OO ml de etanol com uma solução de hidróxido de potássio (84 g) em 200 ml de água e depois agitou-se a mistura sob refluxo durante uma hora. Bvaporou-se o etanol e lavou-se a fase aquosa com 3 ^x 500 ml de éter. Ajustou-se então o pH da fase aquosa a 5 com KOI 6 N e separou-se o produto por filtração. Por secagem em estufa deu 68 g de um pó amarelo esverdeado, pf ^30C°C.

Sxemplo 7 • 5-bíetilpirrolo/l·, 2-b7cinolina-lQ( 5U)-cna

Manteve-se sob refluxo sob durante 16 horas unia solução contendo o ester etílico do ácido /2-fluorobenzoil)~lH-pirro-l7~metilcarbâmico (23,5 g, preparado a partir do estex¹ etílico do ácido /2-(2-fluorobenzoil)-IK-pirrolil -17 -carbâmico e de iodeto de metilo essencialmente da mesma ma neira que no Exemplo 4) e hidróxido de sódio (l2,0 g) em 140 ml de etanol aquoso a 5θ %>· A evaporação dos voláteis produziu um solido amarelo brilhante que se diluiu com 3θθ ml de água e se extraiu com 2 porções de 200 ml de diclorometano.

Os extratos orgânicos foram secos (MgSO^), filtrados e concentrados. Recristalizou-se o resíduo a partir do diclorometano para dar 8,0 g de cristais amarelo brilhante, pf 154 - 156°C_O

Análise:

Calcul&do para <\₂ ^Η10^Ν2°^! 72,70 % 0 5,08 $ H 14,13 4 N Determinado! 72,36 $ C 5,33 % ^H 14,00 % N

Exemplo 8

7Cloro-5->netilpirrolo/l, 2-b/cinolina~l0( 5H) -ona

Adicionou-se a uma suspensão sob refluxo de óster etilico do ácido 2(2—(2,4—diclorobenzoil)-3iH—pirrolil— -l7~metilcarbâmico (25,11 g) em 5θ0 ml de etanol uma solução de hidróxido de potássio (68,3 g) em 68 ml de água. Agitou-se a mistura sob refluxo durante 5 horas e depois concentrou-se a tá se obter um óleo laranja. Adicionou-se então água ao óleo produzindo um precipitado amarelo. Separou—se este po e recri talizou-se a partir do metanol e depois a partir do etanol para dar 6,63 g de microcristais amarelos, pf 172-173°C°

Análise i

Calculado para C^H ΟΙΝ,,Ο: 61,67 % C 4,31 % H 11,99 % N

62,67 % G 3,97 % H 12,12 <?° N

Determinado i

Exemplo 9

7-CloiO-5-propilpirrolo/T·, 2-b7cinolina-10( 5H)~ona

Tomou-se 7-cIoropirrolo/l,2-b7cinolina-10 (5H)-ona (9,θ g) θπ 100 ml de DIíF e adicionou-se K CO tritura <£ 3 “ do (11,33 g) . Adicionou-se então 1-bromopropano (10,09 g) gota a gota e agitou-se a solução durante 48 horas. âdicionou-se água e extraiu-se a solução com diclorometano, lavou-se várias vezes com H^O e com ácido clorídrico diluído. Secaram-se as fases orgânicas (kgSO^), trataram-se com carvão, filtraram-se e concentraram-se atá se obter um óleo laranja. Purificou-se o áleo por HPLC (sílica, diclorometano) e concentrou-se para dar 6,33 g de um pá laranja que se recristalizou a partir do áter para dar 3,4 g de ,microcristais amarelo laranja, pf 1O7-1O8°C.

Análise:

Calculado para C^íi^ClN^ í 64,49 % C 5,02 % H 10,75 % N Determinado: 64,59 % C 4,99 % H 10,72 % N

Exemplo 10

Ej-Benzilpirrolo/l, 2-b/.cino,lina-l0( 5H)-ona

Tratou-se uma suspensão em agitação contendo pirrolo/I,2-b7cinolina-10(5H)-ona (4,0 g) e carbonato de potássio (ll,2 g) em 100 ml de 2-butanona com brometo de benzilo (4,0 g) e agitou-se a mistura a 60°C. Depois de 4 horas, diluiu-se a mistura com 700 ml de e extraiu-se com duas po, ções de 150 ml de diclorometano. Estes extratos orgânicos foram secos sobre MgSO^, filtrados e concentrados atá dar um ále verde. Este áleo foi purificado por cromatografia instantânea (sílica, diclorometano) para dar um sálido que foi recristalizado a partir do diclorometano para dar 3,5 g de cristais amarelo brilhante, pf l46-l48°C.

Análise:

Calculado para <\₈ ^Η11«^Ν2^0ί 78,80 $ C 5,14 % H 10,21 # N

Determinado: 79,10 # C 5,38 # H 10,40 % N

Exemplo 11

5-Senzil-7-doropirrolo/l, 2-b7cinolina -1θ( 5^) - ona

Adicionou-se brometo de benzilo (44,47 g) a uma suspensão de 7-cloropirro_J/l, 2-l37oinolina-10(51l) (35,0 g) e carbonato de potássio (66,34 g) em 15θ ml de 2-butanona e O agitou-se a mistura durante 2 horas a 5θ 0. Diluiu-se a reacção com 75θ ml de H_o0 e neutralizou-se a mistura com HC1 2 N até pH 8 e extraiu-se com clorofórmio. Lavou-se a fase aquosa sucessivamente com HC1 diluiclo, HgO e salmoura e depois secou-se (UgbO^), tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o residuo amarelo laranja por cromatografia instantânea (sílica, diclorometano) e recristalizou-se a partir do etanol para dar 12,0 g de microcristais amarelos claro, pf 163 - 165°C.

Análise:

z

Calculado para ^8¹¹^⁰¾°⁵ 7θ,02 # C 4,24 # li 9,08 # N Determinado: 7θ,θ7 # 0 4,31 % H 9,15 # N

Exemplo 12

Ester etílico do ácido 10-oxopirrolo/l^2-b/cinolina-acético

A uma solução de pirrolo/l.2~b7cinolina-10(51í)-ona (11,70 g) em 100 ml de metil-etil-cetona adicionou -se ccirbonato de potássio (26,54 g) e depois bromoa cetato de etilo (10,69 g). Agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 3 horas e depois concentrou-se. Dissolveu-se o residuo em 1 L de diclorometano e filtrou-se através de uma camada

de colite para dar uma solução laranja escuro que se lavou com agua e salmoura. Secou-se a fase orgânica (MgSO,), tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se para dar 12,03 g de um po laranja. Uma porção de 3,3 g do pó purificou-se por cromatografia instantânea (sílica, diclorometano) e recristalizou-se a partir do EtOH absoluto para dar 2,2 g de microcristais amarelo, pf 130 - 131°C.

-Análise;

Calculado para θ^^^2₁.'^2θ3 66,65 / C

Determinado:

com

5,22 / H 10,37 / N 66,35 / C 5,36 / H l0,4l / N

Exemplo 13

3-Cloro-5~metilpirrolo/l,2~b7cinolina-10(5U/-ona

Tratou-se uma solução de 5~m®tilpirrolo2(l,2~ -b_7cinolina-10(511)-ona (5,0 g) ®m 180 ml de tetrahidrof urano a 0°C com N-clorosuccinimida (3,4 g) adicionada toda duma vez e agitou-se a mistura ã temperatura ambiente. Depois de 36 horas concentrou-se a solução e retomou-se o resíduo com clorofórmio. Lavou-se esta solução com duas porçSes de 100 ml de água, secou-se sobre íígSO^, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por cromatografia instantânea (silica, diclorometano) para dar 2,83 g de um pó não completamente branco, pf 88,5 - 90,5°C.

/.nálise:

Calculado para C_{q o}h_QClZí_o0:

X- íL. J t-v

Determinado

61,94 / C 3,89 / H 12,04 / N 61,69 / 0 4,05 / H 12,14 / N

Exemplo 14

3,7-Sicloro-5-metilpirrolo/l,2-b7cinolina-lO(5H)-ona

Adicionou-se pouco a pouco N-clorosuccini mida (1,74 g) durante 15 minutos a uma solução contendo 7-cloro-5-metilpirrolo/l,2-b7cinolina-10(5K)-ona (3,0 g) e uma quan tidade catalitica de perosido de dibenzoilo em 5θ ml de THF. Tapou-se o balão com folha de alumínio e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se então a solução e purificou-se o resíduo por HPLC (sílica, diclorometano) para dar 2,43 g dum po amarelo. Eecristalizou-se este

pó a partir do do, pf 129 - 1	etanol para dar 2,23 g 31°C.	de	cristã is	amarelo pál
Análise i
Calculado para	^CX2^K8^Cl2^B£°^{! 53}’^{95 5Í}	C	3,02 K	10,49 N
Determinado	53,96 %	c	2,94 ^c/° H	10,46 % N

Exemplo 15

5-Benzil-3» 7-dlcloropirrolo/l,2-b7cinolina-10(5H)-ona

Suspendeu-se 5~6euzil-7-cloropirrolo/l,2-b.7cinolina-10 (5h)-ona em 50 ml de THF © adicionou-se uma quan tidade catalitica de peróxido de dibenzoilo. Adicionou-se aos poucos N-clorosuccinimida (1,95 g) durante um periodo de 10 minutos. Cobriu-se o baláo com folha de aluminio e agitou-se a mistura â temperatura ambiente durante toda a noite sob azoto. Concentrou-se a mistura reaccional, retomou-se o residuo em clorofórmio e extraiu-se com água e salmoura. Secou-se então a camada orgânica (l-ígSG^), tratou-se com carvão, filtrou -se e concentrou-se ate dar um semi-sólido verde. Purificou-se este por HPLC (sílica, diclorometano) para dar um pó verde luminoso que se recristalizou a partir do etanol para dar 2,3 g de cristais verdes, pf 134 - 136°C.

Análises

Calculado para ^18^19^2^2° ‘ Determinado s

62,80 / C 3,51 % K 8,14 % N 62,99 % G 3,58 $ H 8,13 $ N

“.-xemplo 16

3-Bromo-5~mefilpirrolo/l» 2-b/cinolino-10( 5H) -ona

Adicionou-se gota a gota uma solução de N-bromosuccinimida (3,5 g) 5θ ml de THF a uma solução de 5-metilpirrolo/ϊ, 2-b7cinolina-10(5H)-ona (3,θ g) em 70 ml de THF seco a 0 C. Depois de 16 horas de agitação ã temperatura ambiente, con centrou-se a solução e retomou-se o resíduo en 200 ml de CHCl^. Lavou-se esta solução com H^O, ^secou_se sobre MgSO^, filtrou-se e concentrou-se. Purificou-se o resíduo por HPLC (sílica, diclorometano) para dar 3,8 g de cristais amarelos. Recristalizou-se este produto a partir do éter para dar 3,6 g de cristais amarelo plélido, pf 103 - 105°C.

Análise :

Calculado para Ç^^Q^rN^O 1 Determinado:

C 3,27 / H 10,11 / N 51,61 / C 3,30 / H 10,17 fi

52,00

Pxemplo 17

3-hromo-7-cloro-5-metilpirrolo/l < 2-b7cinolina -10 ( 5H) - ona

Adicionou-se aos poucos N-bromosuccinimida (4,63 g) durante 15 minutos a uma solução de 7“cloro-5“metilpirrolo/ϊ, 2-b_/^/cinolina-10(5E)-ona (6,0 g) e uma quantidade catalítica de peréxido de dibenzoilo em 100 ml de THF. Cobriu -se o baláo com folha de alumínio e agitou-se a solução à temperatura ambiente durante 24 horas. Concentrou-se então a solução e ourificou-se o resíduo por HPLC (sílica, diclorometano para dar 7,10 g de um pé verde claro. Recristalizou-se este partir do etanol para dar 5,7 g dum produto amarelo fibro pé a so, pf 133 - 135 0.

Análise:

Calculado para C^IIgEr C1N ^0: 46,26 H C 2,59 $ H Determinado: 46,31 /ó C 2,81 /0 H

9,03 % N 9,03 ^efi N

Exemplo 18

D-Benzil-g-bromo-V-cloropirrolo/l,g-b/clnolina-lOÍ 5H)°ona

Suspendeu-se 5*'benzil-7-cloropirrolo/l, 2-b./cinolina-10(5H)-ona (4,5 g) θ^ι 5θ ml de THF e adicionou—se urna quantidade catalitica de peróxido de dibenzoílo pouco a pou co durante um período de 10 minutos. Cobriu-se o balão com uma folha de alumínio e agitou-se a mistura à temperatura ambirsn te durante toda a noite sob azoto. Concentrou-se a mistura re aç cional, retomou-se o resíduo em clorofórmio e extraiu-se com agua e salmoura. Secou-se em seguida a fase orgânica (MgSO^), tratou-se com carvão, filtrou-se e concentrou-se ató dar um semi-sólido verde. Purificou-se este por HPLC (silica, diclorometano) para dar um pó amarelo claro que se recristalizou a partir do etanol para dar 3,75 g de um produto fibroso amarelo luminoso, pf 148 - l49°C.

Analisei

Calculado para C^H^Br CINgO i 55,62 f G 3,11 fo H 7,21 f> N Determinado: 55,88 yò θ 3,13 % Η 7,1θ % N

Exemplo 19

5-Iietll-3-nitropirrolo/l, 2-b7cLnolina-10 ( 5H) -ona

Adicionou-se nitrato de prata (2,55 g) a uma solução de 5-metllpirrolo/1,2-b_7cinolina-10(5H)-ona (3,0 g em 50 ml de acetonitrilo e arrefeceu-se a solução a 0°C. Ádicionou-se então gota a gota cloreto de acetilo (l,l8 g)₀ Depo de duas horas adicionou-se a mistura reaccional a 5°0 ml de ge lo água e filtrou-se para dar 4,8 g de um pó amarelo.

LS

Por recristalizaçao do acetonitrilo obtiveram-se 3,0 g de cristais amarelo brilhante, pf Z6^°C.

.análise;

Calculado para C^E^O s 59,2-5 fi Q 3L3 z° H 17,28 $ N Determinados 59,51 % C 3,49 $ H 17,4l $ N

Exemplo 20

7~Cloro-10-metoxipirrolo/l, 2~b7clnolina

Preparou-se diazometano adicionando DiaR zald (21,4 g) em 200 ml de éter a hidróxido de potássio (5,0 g) etn 20 ml de uma solução de etanol/égua a 5θ/° e em seguida destilou-se. Seguiu-se este procedimento três vezes para dar uma solução de diazometano em éter que se adicionou ec; seguida a uma suspensão em agitação de 7~cloropirrolo7l,2-bZ^inolina-lO(3e)-ona (37,θ g) ®m 250 ml de THF. Deixou-se a mistura em repouso â temperatura ambiente durante 48 horas e em seguida eliminaram-se os produtos voláteis. Retomou-se o resíduo em diclorometano e lavou-se várias vezes com água. Secou-se a fase orgânica (MgSO^), filtrou-se e concentrou-se até dar um pó laranja escuro. Purificou-se o pó por cromatografia instantânea (sílica, diclorometano) para dar 18,35 S de um pó laranja. Recristalizou-se uma porção de cinco gramas deste pó a partir do éter para dar 4,3 g de um produto ama. relo fibroso, pf 128 - 129°C.

análise:

Calculado para C^H^ClN^Os 61,94 fi C 3,90 $ H 12,04 fi N Determinado: 6l,9^- 0 3,80 fi H 11,94 fio N

Exemplo 21

N-Benzil-7-cloropirrolo/l,2-b/cinolina-10-amina

Tratou-se uma suspensão de 7-cloro-lO-metoxipirrolo/ϊ, 2-b^7cinolina (8,1 g) e benzilamina (l07 g) em 80 ml de benzeno seco com acetato de mercúrio (li) (l,7 g)

Depois de uma hora aqueceu-se a mistura a 55°C durante 2,5 ho ras e depois concentrou-se sob alto veícuo. Triturou-se o residuo com 50 ml de éter frio e filtrou-se. Re cristalizou-se o pó amarelo assim obtido a partir de eter quente para dar

9,7 g de um pó acareio, pf 184 - l8ó°0.

Análise:

Ca 1 c ul ?> d o para C₁ θΓί C1N, Determinado:

70,24 $ 0 4,58 $ H 13,65 $ N 70,20 % C 4,52 $ H 13,62 $ N

R E I V I R D I C Ã Q 0 3 b

- 1-2· frocesso para a preparação de um composto da fórmula I

p (I) na qual R^_} quando presente, e hidrogénio, alquilo inferior, aril°lquilo inferior ou -®2^θ2^2^5’ ^R2 ® hidrogénio, alquilo inferior, arilalcjuilo inferior, cloro, bromo, iodo, formilo, nitro, -CHssGH^Ei, ou -Cíí GER_OR, , sendo R„ e Ri 34 2 p 4 independentemente um do outro hidrogénio, alquilo inferior, arilo ou arilalquilo inferior; X é oxigénio, amino, alquilamino, inferior arilalquilamino inferior ou metoxi; e Y é hidrogénio, fluor,

cloro, bromo, iodo, trifluorometilo ou nitro, ou de um seu sal de adição de acido farmaceuticamente aceitável, caracterizado por compreender as fases de

a) ciclizar um composto da fórmula VIII

VIII ⁰⁰Λ^Η5 na qual Y tem o significado anteriormente definido, Hal e fluor ou cloro e é hidrogénio ou alquilo inferior, a fim de se obter um composto da fórmula I em que X e oxigénio, Y possui o significado anteriormente definido, e hidrogéni ou alquilo inferior e e hidrogénio,

b) opcionalmente, fazer reagir um composto da fórmula I em que

X é oxigénio, Y possui o significado anteriormente definido e e são hidrogénio, com um composto da fórmula R^-2, em que R? é alquilo inferior ou arilalquilo inferior e Z é

Cl, Br, I ou -030 CH_O a fim de se obter um composto da fór& D mula I em que X, Y e possuem os significados anteriormen te definidos e R^ possui o significado dado para R? acima,

c) opcionalmente, fazer reagir um composto da fórmula I em que X é oxigénio, Y possui o significado anteriormente definido e e são hidrogénio, com bromoacetato de etilo a fim ds se obter um composto da fórmula I em que X, Y e R₂ possuam os significados anteriormente definidos e θ »CH₂C00C₂H <

d) opcionalmente, fazer reagir um composto da fórmula I em que X é oxigénio, Y possui o significado anteriormente definido, R^ é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior ou grupo -CH^COOC^IL· e R„ é hidrogénio, com N-clorosuccinimida cZ c-~ j (Z ~ 31

J¹'

N-bromosuccinimida ou N—iodosuccinimida a fim de se obter um composto da fórmula I em que X, Y e E^ possuem os significados anteriormente definidos e Eg e -NOg,

f) opcionalmente, faaer reagir um composto da fórmula I em que X é oxigénio, Y possui o significado anteriormente definido» é hidrogénio, alquilo inferior, arilalquilo inferior ou o grupo -CH ΰΟΟΟ,,ΙΠ θ R_o ® hidrogénio, com oxicloreto de

Λ (£, 2 fosforo e dimetilformamida a fim de se obter um composto da fórmula I em que X, Y e R^, possuem os significados anterior mente definidos e R„ é -CEO,

g) opcionalmente, submeter um composto da fórmula I conforme obtido na fase f) a umareacção de Uittig com um ilido da for» mula (CgH^)_oP = GR^R^, em que R_o e E^ possuem os significa· dos definidos anteriormente, a fim de se obter um composto da fórmula I em que X, Y e R^ possuemaos significados anteriormente definidos e Rg é o grupo -CHgCHR^R^,

j) fazer reagir um composto da fórmula I em que X é oxigénio,

Y possui o significado anteriormente definido, não esta presente e Rg ó cloro, bromo, iodo, nitro ou um grupo da formula -CH=CR_OR. ou «CHL CHR_OR,,, com diazometano a fim de se op» j 4 2 J 4 ter um composto ds fórmula I em que X é -OCM^ e Y e Rg pos· suem os significados anteriormente definidos,

k) opcionalmente, fazer reagir um composto da fórmula I conforme obtido na fase j) com um composto da fórmula NHgRg em que Rg é hidrogénio, alquilo inferior ou arilalquilo inferior a fim de se obter um composto da fórmula I em que X é o grupo -NHR_O e Y e R_n possuem os significados anteriormente defini» dos .

Claims

Processo de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por X ser oxigénio.
3⁵ Processo de acordo com a reivindicação 1, ser hidrogéni nio, cloro, bromo, iodo ou nitro.

caracterizado por Y ser hidrogénio ou cloro e R„ ser hidrogé2

Iíâ

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 5~^rn®til-pirrolo/l, 2-b/ cinolina-lO(5H)-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceut:. camente aceitável.

Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 3-cloro-5-metil-pirro~ lo/l, 2-Io7cinolina-10( 5h)-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceutieamente aceitável.

- 6& Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 10-oxo-pirrolo/i,2-b/ cinolina~acetato de etilo ou um seu sal de adição de ácido Par· ma ceuti camente a ceitável.

- 73 Processo de acordo com a reivindicação 3, caracterizado por o composto obtido ser 5benzil-pirrolo/l,2-b.7cinolina-lG( 5£()-ona ou um seu sal de adição de ácido farmaceutieamente aceitável.

- 8£ Processo de acordo com a reivindicação 3,

- 33 caracterizado por o composto obtido ser 7~cloro-5~propilpirrolo/l,2-b.7cinolina-10(5K)-ona ou. um seu sal de adição de acido farma ceuticaiiiente aceitável.

- 92- Processo para a preparação de uma composição farmacêutica com actividade analgésica e/ou de melhoria de memória caracterizado por se incorporar como ingrediente activo urn composto da fórmula I quando preparado de acordo com qualquer das reivindicações 1 a 8 em conjunto com uma substância veicular adequada.

.· requerente declara que o primeiro pedido desta patente foi apresentado nos Estados Unidos da America, em 24 de óetembro de 1987, sob o número de série 1ΟΟ,7θθ·