Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych pochodnych 2,3-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu w szcze¬ gólnosci o dzialaniu przeciwbólowym i przeciwzapalnym.Pewna ilosc pochodnych 2,3-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazolu jest juz znana. Tak wiec opisano 2,3-dwuhydro¬ imidazo [2,1-b] tiazole zawierajace w pozycji., 6 grupe fenylowa ewentualnie podstawiona (Chemical Abstracts, tom 64, 1966,2080 h). Niektóre z tych pochodnych byly opisane jako podatne do tworzenia srodków przeciwroba- ^zycowych (Chemical Abstracts, tom 72, 1970, strona 334, 12645p i Chemical Abstracts, tom 78, 1973, strona 413, 159620J).Nowe pochodne "2,3-dwuhydroimidazo [2,1-b] tiazole wytworzone wedlug wynalazku stanowia zwiazki o wzorze 1, w którym R oznacza rodnik o wzorze 2, w którym A oznacza atom wodoru, atom chlorowca, grupe nitrowa, grupe alko¬ ksylowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, grupe fenylowa, grupe fenylowa podstawiona atomem chlorowca, grupe nitrowa lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 4 ato¬ mów wegla, lub grupe o wzorze 3, w którym Rg oznacza atom wodoru lub grupe metylowa zas R7 oznacza atom wodoru lub grupe alkilowa zawierajaca od 1 do 6 atomów wegla, Rx oznacza atom wodoru lub grupe o wzorze 4, w którym B oznacza atom chlorowca lub grupe alkoksylowa zawierajaca od 1 do 4 atomów wegla, zas R2, R3 R4 i R5 które sa takie same lub rózne, oznaczaja atom wodoru, rodnik alkilowy zawierajacy od 1 do 4 atomów wegla lub rodnik fenylowy, jfzy czym R13 R2, R3, R4 i R5 nie oznaczaja jednoczesnie atomu wodoru, jesli R oznacza grupe fenylowa lub grupe fenylowa podstawiona atomem wodoru lub grupa nitrowa, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.Sposród zwiazków o wzorze 1 wyróznia sie zwiazki* w których R oznacza grupe o wzorze 2 zas Rt oznacza grupe o wzorze 4, a w szczególnosci te, w których R i RA oznaczaja grupy p-metoksyfenylowe. Jako zwiazki szczególnie wyróz¬ nione mozna wymienic: 2,3-dwuhydro-5,6- (bis-parametoksyfenylo) -imidazo [2,1- -b] tiazol, 2-metylo-2,3-dwuhydro-5,6-(bis-parametoksyfenylo)-imi- dazo [2,1-b] -tiazol, 3-metylo -2,3-dwuhydro-5,6- (bis-parametoksyfenylo)- -imidazó [2,1-b]-tiazol, 2,3-dwumetylo-2,3-dwuhydro-5,6- (bis-parametoksyfe- nylo)-imidazo-[2,1-b] tiazol, oraz ich sole addycyjne z farmaceutycznie dopuszczalnymi kwasami.Zwiazki o wzorze 1 wytwarza sie przez kondensaqe amino-2A2-tiazoliny o wzorze 5 z ct-bromoketonem o wzorze 6, w którym R, R15 R2, R3, R4 i R5 maja znaczenie podane dla wzoru 1.Reakcje mozna prowadzic w rozpuszczalniku takim jak chloroform, chlorek metylenu lub acetonitryl. W ceju wytworzenia zwiazków nie zawierajacychgrupy alkoksylowej mozna ponadto stosowac jako rozpuszczalnik alkohol.Reakcje korzystnie jest prowadzic w obecnosci akceptora kwasu w celu zobojetnienia wydzielajacego sie kwasu bro- mowodorowego. Akceptorem tym moze byc w szczególnosci 102 603102 603 amina, jak trójetyloamina lub tez amino-2A2-tiazolina w nadmiarze.Amino-2A2-tiazoi3ie mozna stosowac w postaci zasady lub w postaci soli addycyjnej, jak chlorowodorku lub bro- mowodorku, w którym to przypadku stosuje sie zasade w celu wydzielenia amino-2A2-tiazoliny z jej -soli.Reakcje_ mozna prowadzic ogólnie w temperaturach w granicach od temperatury pokojowej do temperatury wrzenia rozpuszczalnika pod chlodnica zwrotna.Ponizsze przyklady objasniaja sposób wytwarzania zwiazków o wzorze 1. W przykladach tych wszystkie tem¬ peratury topnienia oznaczane byly w rurkach kapilarnych.Przyklad I. Wytwarzanie 2,3-dwuhydro-5,6- (bis- -parametoksyfenylo)-imidazo-[2,l-b] tiazolu.R = R± = p-metoksyfenyl; R2 = R3 = R4 = R5 = H Do kolby Erlenmeyera, pojemnosci 500 ml, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i belkotke azotu, zaladowuje sfe 59,7 g (0,178 mola) a-bromodezoksyanizoiny i 180 ml chloroformu. Do roztworu tego dodaje sie przesaczonego, cieplego roztworu 36,5 g (0,356 mola) 2-aminoA2-tiazoliny w 90 ml chloroformu. Obserwuje sie podwyzszenie tempera¬ tury i wytracanie bromowodorku amino-2-tiazoliny. Miesza sie wiec w temperaturze pokojowej i w atmosferze azotu w ciagu 51[2 godzin. Czesci nierozpuszczone odsacza sie i przemywa chloroformem, po czym roztwór chloroformowy przemywa sie 6 x 50 ml wody, 1 x 50 ml wody z dodatkiem kilku kropli kwasu octowego, 2x50 ml wody, 1x50 ml wody z dodatkiem dwuweglanu sodowego do pH alkalicznego i na koniec 2 x 50 ml wody (do odczynu obojetnego).Faze chloroformowa odwadnia sie nad bezwodnym siar¬ czanem sodowym, przesacza, przemywa i odparowuje do sucha w wyparce obrotowej. Otrzymuje sie olej, który pozostawia sie przez noc w temperaturze pokojowej. Otrzy¬ muje sie czesciowo skrystalizowany olej, który rozpuszcza sie w 180 ml etanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlodnica zwrotna w ciagu 1 godziny. Roztwór zateza sie do polowy objetosci w wyparce obrotowej, przy czym zachodzi krystalizacja. Produkt wstawia sie na 4 godziny do chlodziarki, po czym odsacza sie i przemywa jeden raz zimnym etanolem i jeden raz mieszanina etanolu z eterem (50:50). Produkt suszy sie w ciagu nocy pod próznia po czym rozpuszcza sie go w 120 ml acetonitrylu ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. Goracy roztwór saczy sie przez uprzed¬ nio podgrzany saczek szklany. Bezposrednio po przesaczeniu zachodzi krystalizacja. Produkt wstawia sie na 4 godziny do chlodziarki, po czym odsacza sie go, przemywa zimnym acetonitrylem i suszy pod próznia nad weglanem potasowym w temperaturze pokojowej a nastepnie w temperaturze 80°C.Otrzymuje sie 19,4 g produktu. Temperatura topnienia 157°—158 °C.Analiza C H N S Obliczono 67,43 ,36 8,28 9,47 Znaleziono 67,64 ,27 8,40 9,58 Przyklad II. Wytwarzanie 2-metylo-2,3-dwuhydro- •5,6-(bis-parachlorofenylo) -imidazo [2l-b] tiazolu.R = Rt = p-chlorofenyl; R2 = metyl; R3 = ft4 '= Rs = H Do kolby Erlenmeyera, pojemnosci 100 ml, wyposazonej w mieszadlo magnetyczne i belkotke azotu, zaladowuje sie 3,05 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-amino-5-metyloA2- 40 45 50 55 60 -tiazoliny i 10 ml chloroformu, dodaje 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy a nastepnie roztworu 6,88 g ($,02 mola) a-bromo-bis-p-chlorodezoksybenzoiny w 20 ml chlorofor¬ mu.Otrzymuje sie klarowny roztwór o barwie zóltawej.Roztwór ten miesza sie w atmosferze azotu w ciagu 1 godziny.Juz po 5 minutach mieszania obserwuje sie tworzenie bialego osadu. Produkt odsacza sie, przemywa chloroformem i suszy pod próznia. Otrzymuje sie produkt A.Lugi macierzyste i z przemywania zateza sie do sucha i zadaje eterem. Wydzielane w duzej ilosci krysztaly odsacza sie, przemywa 2 x 10 ml eteru, nastepnie 3 x 10 ml wody w celu usuniecia soli trójetyloaminy, a w koncu 2x20 m eteru. Produkt suszy sie pod próznia. Otrzymuje sie pro¬ dukt B.Produkty A i B laczy sie z soba i dysperguje w 140 ml etanolu. Mieszanine ogrzewa sie pod chlodnica zwrotna w ciagu 4 godzin. Otrzymuje sie klarowny roztwór. Roztwór ten zateza sie do polowy objetosci, pozostawia do krystali¬ zacji przez powolne ochlodzenie po czym wstawia na noc do chlodziarki. Produkt odsacza sie, przemywa dwukrotnie etanolem, po czym suszy pod próznia. Otrzymuje sie 2,350 g produktu. Temperatura topnienia 199°—200 °C (w kapi- larce). aliza C H N S Cl Obliczono a 59,838 3,906 7,754 8,875 19,627 Znalezio 60,88 3,77 7,61 8,64 19,27 Przyklad III. Wytwarzanie 2-metylo-2,3-dwuhydro- -5,6- (bis-parametoksyfenylo)-imidazo [2,1-b] tiazolu.R = Rx = p-metoksyfenyl;R2 = metyl;R3 = R4 = Rs = H Do kolby Erlenmeyera, pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej, w mieszadlo magnetyczne, zaladowuje sie 3,05 g (0,02 mola) chlorowodorku 5-metyló-2-aminoA2-tiazoliny, 10 ml chlo¬ roformu i 5,6 ml (0,04 mola) trójetyloaminy po czym dodaje sie roztworu 6,7 g (0,02 mola) a-bromodezoksyanizoiny w 20 ml chloroformu i miesza roztwór w ciagu 5 godzin w temperaturze pokojowej. Roztwór przemywa sie 4x5 ml wody. Faze chloroformowa odwadnia sie nad siarczanem sodowym, saczy, przemywa i odparowuje do sucha w wypar¬ ce obrotowej. Otrzymuje sie olej, który rozpuszcza sie w 40 ml etanolu. Roztwór ogrzewa sie do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu 1 godziny, po czym zateza do polowy objetosci w wyparce obrotowej i zmusza do krystalizacji przez drapanie scianki naczynia. Produkt wstawia sie na noc do chlodziarki, po czym odsacza, przemywa 5 ml zimnego etanolu i suszy pod próznia.Produkt* rozpuszcza sie nastepnie w 11 ml acetonitrylu ogrzewajac pod chlodnica zwrotna. Roztwór zmusza sie do krystalizacji przez ochlodzenie i pozostawia na noc w chlodziarce. Krysztaly odsacza sie, przemywa 2x5 ml zimnego acetonitrylu i suszy pod próznia. Otrzymuje sie 3,3 g produktu. Temperatura topnienia 147°—148 °C (w kapilarce). aliza C H N S i Obliczono 68,155 ,720 7,948 9,097 Znaleziono 68,67 ,59 7^3 8,99102 603 Przyklad IV. Wytwarzanie 3-metylo-2,3-dwuhydro- -5^ (bis-paraiiieLuksyferiylu) -httidazo- f2,l-b} tiazolu.R = Rt = p-metoksyfenyl; R2 = R3 = R5 = H; R4 = metyl Do kolby Erlenmeyera, pojemnosci 100 ml, zaopatrzonej w mieszadlo magnetyczne i belkotke azotu, zaladowuje sie ml chloroformu, 5# ml (0,04 mola) trójetyloaminy i 3,05 g (0,02 mola) chlorowodorku 2-amino-4-metylo- -A-2-tiazoliny. Wymiana chlorowodorku powoduje pow¬ stawanie zelu. Do mieszaniny dodaje sie roztworu 6,7 g (0,02 mola) a-bromodezoksyanizoiny w 20 ml chloroformu.Otrzymuje sie roztwór, który miesza sie w temperaturze pokojowej przepuszczajac przez belkotke azot w ciagu godzin.Roztwór przemywa sie nastepnie 5x6 ml wody. Faze organiczna odwadnia sie nad bezwodnym siarczanem sodowym, przesacza, przemywa i odparowuje do sucha w wyparce obrotowej. Otrzymuje sie olej, który przecho¬ wuje sie przez noc pod azotem. Olej ten rozpuszcza sie w 50 ml octanu etylu ogrzewajac pod chlodnica zwrotna.Lekki osad odsacza sie na goraco, po czym zateza roztwór -do objetosci okolo 20 ml. Zachodzi krystalizacja. Produkt pozostawia sie na 3 godziny w temperaturze pokojowej, po czym odsacza sie, przemywa jeden raz minimalna iloscia octanu etylu i suszy przez noc pod próznia. Otrzymuje sie 1,7 g produktu. Temperatura topnienia 159a— 16Ó°C (w kapilarce).Analiza Obliczono Znaleziono 68,42 ,72 7,98 9,15 Przyklad V. Wytwarzanie 3-metylo-2,3-dwohydro- -5,6- (bis-parachlorofenylo)-imidazo [2,1-b] tiazolu.R = R, = p-chlorofenyl; R4 = metyl; R2 = R3 = R5 = H Postepuje sie jak w przykladzie IV. Temperatura topnienia produktu 218 ° — 219°C.Przyklad VI. Wytwarzanie 2,3-dwuhydro-6-bife- nyliloimidazo [2,1-b] tiazolu.R = bifenyl; Rt = R2 = R3 = R4 - R5 ^ H Postejmje sie jak w przykladzie I. Temperatura topnienia produktu 215° — 216 °C.Przyklad VII. Wytwarzanie 2,3-dwumetylo-2.3- -dwuhydro-5,6-bis (p-metoksyfenylo)-imidazo [2,1-b] tiazolu.R = p-metoksyfenyl; Rx = p-metoksyfenyl; R2 = R4 = = metyl; R3 = R5 = H Do kolby Erlenmeyera, pojemnosci 50 ml, zaladowuje sie 1,8 g (0,010 mola) chlorowodorku 4,5-dwumetylo- -A2-tiazoliny zawierajacego 7,6% wody, 18 ml chloroformu i 2,8 ml (0,020 mola) trójetyloaminy. Po calkowitym rozpuszczeniu sie skladników dodaje sie 3,35 g (0,010 mola) a-bromo-dezoksyanizoiny, po czym miesza sie pod azotem w ciagu 6 godzin w temperaturze pokojowej. Faze chloro¬ formowa przemywa sie 5 x 6 ml wody, odwadnia i odparo¬ wuje do sucha otrzymujac olej. Olej ten rozpuszcza sie nastepnie w 18 ml etanolu i ogrzewa do wrzenia pod chlod¬ nica zwrotna w ciagu l godziny. Produkt nie wykrystali- zowuje, zateza sie wiec roztwór alkoholowy do sucha.Produkt rozpuszcza sie w chlorku metylenu i wprowadza na kolumne wypelniona 50 g krzemionki Florisil, po czym wymywa chlorkiem metylenu. Pierwsze 75 ml eluatu nie zawiera produktu, to tez zbiera sie dopiero nastepne-frakcje po 10 ml. Pierwszych 12 frakcji odparowuje sie do sucha. c H N S 68,155 ,720 7,948 9,097 29 40 45 50 Otrzymuje sie krystalizujacy olej, który zadaje sie eterem i pozostawia na 4 godziny w temperaturze pokojowej.Produkt odsacza sie, przemywa i sussy pod próznia nad bezwodnikiem fosforowym w temperaturze 50 °C. Otrzy-/ muje sie 0,750 g produktu. Temperatura topnienia 120° — —121°C.Analiza Obliczono Znaleziono c H N S 68,82 6,05 7,64 '8,75 68,75 ,84 7,72 8,62 W tablicy 1 podano charakterystyczne cechy zwiazków otrzymanych w przykladach 1—7, jak tez innych zwiazków wytworzonych w analogiczny sposób.Ponizej podano wyniki badan toksykologicznych i far¬ makologicznych wykazujacych dobitnie dzialanie przeciw¬ bólowe i przeciwzapalne zwiazków wedlug wynalazku, co czyni je przydatnymi do celów terapeutycznych.Dzialanie przeciwzapalne oznaczano droga aplikacji doustnej przez obserwacje procentowego dzialania zapobie¬ gajacego obrzekowi wywolanemu karragenina w tylnej lapce szczura po uplywie P/2 godziny.Dzialanie przeciwzapalne róznych zwiazków oceniano zaleznie od ich skutecznosci stawiajac od 1 do 4 krzyzyków w ponizszej tablicy.Dzialanie przeciwbólowe oznaczano klasyczna metoda badawcza zwana „writhing test" („próba wicia sie z bólu") Myszy otrzymywaly jednostkowy zastrzyk dootrzewniowy dawki 0,2 ml kwasu octowego o stezeniu 6°/qo.Badany zwiazek aplikowano droga doustna na pól godziny przed wstrzyknieciem kwasu octowego. W ciagu 15 minut nastepujacych po zastrzyku kwasu octowego notowano liczbe charakterystycznych ruchów wicia sie, zdradzajacych wystepowanie bolesci.Dzialanie analgetyczne róznych zwiazków oceniano za¬ leznie od skutecznosci ich dzialania stawiajac od 1 do 4 krzyzyków w ponizszej tablicy.Ostra toksycznosc oznaczano droga aplikacji doustnej u myszy plci meskiej.Zwiazek z przy¬ kladu I III IV i VII XXII DL50 (mg/kg) per os powyzej 4200 powyzej 2000 powyzej 2000 powyzej 2000 Dzialanie przeciw¬ zapalne (obrzek po karrageninie) + + + + + + + + + + + + + + Dzialanie przeciw¬ bólowe (writhing test) + + + + + + + + + + + + + + + + + + ¦ | 55 W celu okreslenia dzialania farmakologicznego i dobre; tolerancji jednego z wyróznionych zwiazków, to jest 2,3- -dwuhydro-5,6- (bis-parametoksyfenylo)-imidazo [2,1-b] tiazolu, podano tytulem przykladu specyficzne wyniki otrzymane z tym zwiazkiem. 60 A. Dzialanie przeciwzapalne. 1) Obrzek po karrageninie u szczura.Wyniki w ponizszej tablicy sa wyrazone w procentach dzialania zapobiegajacego zapaleniu w grupach zwierzat leczonych w porównaniu z grupa kontrolna i grupa leczona; 65 fenylebutazonem, przyjetym jako substancja zalecana*102 603 Zwiazek z przykladu I Fenylobutazon DA 30 mg/kg ,219 16,112 DA 40 mg/kg 7,780 27,446 | Zwiazek z przykladu I jest aktywny w dawkach powyzej 3,38 mg/kg. 2) Granuloma na bawelnie u szczura.Doswiadczenie wykonano metoda opisana przez G.E: ARTH (J. Am. Soc. 80, 3161, 1958). Szczury pici meskiej podzielono na grupy wybrane losowo, lekko znieczulono, ogolono na grzbiecie po czym wykonano naciecia dlugosci okolo 1 cm wzdluz kregoslupa i wszyto po obu stronach szyi po 2 klebki z czesanej bawelny, o ciezarze jednostko¬ wym 20 mg. Srodki lecznicze aplikowano droga doustna w ciagu 7 dni w postaci zawiesiny w srodowiskuBT. Grupa kontrolna otrzymywala w tych samych warunkach doswiad¬ czalnych samo srodowisko BT. W 24 godziny po ostatnim zazyciu lekarstwa klebki bawelny wycinano i wazono.Zwiazek z przykladu I zapobiega tworzeniu sie granulomy.Aktywnosc tego zwiazku w tej próbie jest dwa razy wieksza niz fenylobutazonu. 3) Rumienpo naswietleniu promieniami ultrafioletowymi u swinki morskiej. 8 Rumien u swinek morskich wywolywano po ich odwlo¬ sieniu przez umieszczenie w odleglosci 25 cm od lampy rteciowej mocy 300 watów. Grzbiety swinek byly przykryte elastycznym plaszczem gumowym w którym wycieto 3 otwory okragle srednicy 8 mm. Oceny rumienia dokonywano losowo po 2 i 5 godzinach po naswietleniu. Srodek leczniczy podawano droga dozoladkowa w dawce 5 ml/kg.Dzialanie ochronne zwiazku z przykladu I jest propor¬ cjonalne do dawki i jest bardzo wyrazne po 3 pierwszych godzinach i utrzymuje sie jeszcze w ciagu 6 godzin po zaaplikowaniu leku. 4) Gosciec po zaaplikowaniu srodka pomocniczegóy Freunda u szczura.W tylna lapke szczura wstrzykuje sie Mycobacterium butyricum, wskutek czego po 10 dniach wystepuja objawy gosccowe, które szybko wzmagaja sie.Dzialanie zapobiegajace rozwojowi goscca wywolanego przez srodek pomocniczy u szczura w przypadku aplikacji zwiazku z przykladu I objawia sie po dawkach powyzej mg/kg. Przyjete kryteria oceny: objetosc „ lapki, badanie radiologiczne stawów lapek wykazujacych stan zapalny, krzywa ciezaru ciala zwierzat.B. Dzialanie przeciwgoraczkowe.Goraczke u szczurów wywolywano przez wstrzykniecie podskórnie drozdzy piwnych w dawce 4 g/kg. Srodki 1 1 2 3 4 6 7 8 9 11 12 13 14 16 17 18 19 21 22 23 24 -25 1 26 1 R 1 ~ p-metoksyfenyl p-chlorofenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl p-chlorofenyl bifenyl p-metoksyfenyl grupa o wzorze 7 grupa o wzorze 8 grupa o wzorze 8 grupa o wzorze 9 p-bromofenyl fenyl Illrz.—butylofenyl p-(metylo-2-propylo)- -fenyl i p-(metylo-1-propylo)- -fenyl p-chlorofenyl p-metoksyfenyl p-nitrobifenylil p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl p-metoksybifenylil grupa o wzorze 10 grupa o wzorze 11 p-chlorofenyl Tablica 1 Rl 1 3 p-metoksyfenyl p-chlorofenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl p-chlorofenyl H p-metoksyfenyl H H H H H p-metoksyfenyl H H ¦H p-chlorofenyl p-metoksyfenyl H p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl p-metoksyfenyl H H H p-chlorofenyl R2 1 ~*~ H CH3 CH3 H H H CH3 H H H H H H H H H CH3 H H.H QH5 H H H H H 1 Ra | 5~~ H H H H H H H H H H H H H H H H • CH3 H H H H H H H H H | R4 1 ~ H H H CH3 CH3 H CH3 H ¦ H H H H H H H H H H H CH3 H H H H H H | Rs 7 H H H H H H H_ H H QH5 CH3 H H H H H H C2H$ H CH3 H H H H H H 1 Sól 1 8 1 HC1 HC1 HC1 HC1 Temperatura topnienia, * 157—158 199—200 147—148 159—160 218—219 215^216 120—121 172—173 228—229 210—212 192—194 293—294 161—162 186—188 186—187 93—95 185—186 165—166 310—312 236—237 176—177 210—212 263—265 248—249 135—137 212—213 |102 603 9 10 lecznicze podawano dozoladkowo po 17 godzinach po wstrzyknieciu drozdzy. Porównywano zmiany temperatury mierzonej w odbycie u szczurów grupy kontrolnej abso¬ lutnej, grupy kontrolnej szczepionej drozdzami i grupy leczonej. 5 Zwiazek z przykladu I jest aktywny w dawkach powyzej 3,38 mg/kg.C. Dzialanie przeciwbólowe.Jak zaznaczono wyzej w próbie „writhing test" z kwasem octowym, zwiazek z przykladu I wykazuje bardzo wyrazne 10 dzialanie przeciwbólowe na bóle otrzewnowa u szczurów.D. Tolerancjau szczura.Badania toksycznosci chronicznej u szczura w dawkach powyzej 40 mg/kg dziennie w przypadku zwiazku z przykla¬ du I nie wykazuje wiekszych efektów ubocznych. Slabe 15 dzialanie powodujace powstawanie owrzodzen u szczurów, którym lek aplikowano na czczo jest tego samego rzedu jak substancji zalecanej. PL PL