FI62313B - Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat - Google Patents
Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat Download PDFInfo
- Publication number
- FI62313B FI62313B FI770759A FI770759A FI62313B FI 62313 B FI62313 B FI 62313B FI 770759 A FI770759 A FI 770759A FI 770759 A FI770759 A FI 770759A FI 62313 B FI62313 B FI 62313B
- Authority
- FI
- Finland
- Prior art keywords
- therapeutic
- methyl
- methoxyphenyl
- solution
- chloroform
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
jggl M et) 'SSZXlXOXSltr 62313 + ¾¾¾ c(45) Patentti ov'inr;:-':,ty 10 12 1922 ^ *--^ (51) Kv.lk.3/fnt.CI.^ C 0*7 D 5^3/0^ SUOMI—FINLAND (11) ρ»«^Λ·ιτ*ι·-ΡΛ·«*»βΐ0»ΐηι 770759 (22) HakamlipUvt — AmBknlnpdaf 09·03·77 (Fl) (13) Alkuptlvt — GI(tl|hM*daf 09·03·77 (41) Tulkit JulklMkal — BllrH effwwtlg 11.09.77
Patentti·)» rekiitarihaIHtu· /44* NShtiv*k>lp*non |« kuuLJulkaliim pvm. — . n __ P»t»nt· och reglsterstyreleen ' AnaOkan utltfd oeh utUkrlfwn publlc*r*d 31 08.82 (32)(33)(31) Prr»*«y «uoMmi».-··*»* prtent·* 10.03.76
Englanti-England(GB) 9517/76 (Tl) Metabio-Joullie, 23-25, avenue Morane-Saulnier, F-92360 Meudon-la-Foret, Ranska-Frankrike(FR) (72) Jacques Louis Edouard Baetz, La Garenne, Ranska-Frankrike(FR) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydroimidatso-/2, l-bjtiat soli johdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för -Pram-ställning av nya terapeutiskt användhara 2,3~dihydroimidazo/2,1-b/-tiazolderivat Tämä keksintö koskee menetelmää uusien 2,3-dihydroimidatso^2,l-b7tiatsolijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on erityisesti kipuja lievittävä ja tulehduksia estävä teho. Näillä uusilla yhdisteillä on kaava (I) __ _ .. Ϊ7 * jossa R ja R1 merkitsevät p- (C^-alkoksi) fenyyliä tai p-halogeenifenyy-liä, R2 on vety, metyyli tai fenyyli, R3 ja R4 merkitsevät vetyä tai metyyliä, ja R,. on vety, metyyli tai etyyli.
2 6231 3
Nykyään tunnetaan jo joukko 2,3-dihydroimidatso/2,l-b7tiatsoli-johdannaisia. Niinpä on jo kuvattu 2,3-dihydroimidatso72,l-b7tiatsole-ja, joiden 6-asemassa on mahdollisesti substituoitu fenyyliryhmä (Chemical Abstacts, Voi. 64, 1966, 2080 h) . Eräät näistä yhdisteistä ovat käyttökelpoisia matolääkkeenä (Chemical Abstracts, Voi. 72, 1970, s. 334, 12645 p ja Chemical Abstracts, Voi. 78, 1973, s. 413, 159620 j) .
Keksinnön mukaisella menetelmällä valmistetuista kaavan (I) mukaisista yhdisteistä ovat edullisia ne yhdisteet, joissa R ja R^ merkitsevät p-metoksifenyyliä. Erityisen edullisia yhdisteitä ovat: 2.3- dihydro-5,6(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso/2,l-b7tiatsoli, 2-metyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso- /2,1-b/tiatsoli 3 metyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso/2,l-b^-tiatsoli, 2.3- dimetyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso-/2,l-b7tiatsoli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävät happoaddi- tiosuolat.
Keksinnön mukaiselle menetelmälle kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistamiseksi on tunnusomaista, että 2-amino-^2-tiatsoliini, jolla on kaava (II) T (ii) «4-f- h _ jossa R2, R3, R4 ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä, kondensoidaan <k- bromiketonin kanssa, jolla on kaava (III) : R-C-CH-R-,
Il I (III) O Br jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Reaktio voidaan suorittaa liuottimessa, esim. kloroformissa, metyleenikloridissa tai asetonitriilissä. Valmistettaessa alkoksiryh-män sisältämättömiä yhdisteitä voidaan liuottimena myös käyttää alkoholia.
Sopivimmin reaktio suoritetaan happoa sitovan aineen läsnäollessa vapautuvan bromivetyhapon neutraloimiseksi. Mainittu happoa sitova aine voi tyypillisesti olla amiini, kuten trietyyliamiini tai 2-amino-,/\2-tiatsoliinin ylimäärä.
2-amino- Δ2 -tiatsoliinia voidaan käyttää emäksenä tai happo-additiosuolana, kuten hydrokloridina tai hydrobromidina, jolloin käytetään emästä 2-amino- Δ2 -tiatsoliinin vapauttamiseksi suolastaan.
6231 3 3
Yleensä reaktio voidaan suorittaa huoneen lämpötilan ja liuottimen palautuslämpötilan välisessä lämpötilassa.
Terapeuttiset kokeet
Toksikologisten ja farmakologisten tutkimusten tulokset osoittavat tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden kipuja lievittävää ja tulehduksia estävää tehoa ja siten ne ovat terapeuttisesti käyttökelpoisia.
Tulehduksenestoteho määritettiin antamalla tutkittavia yhdisteitä suun kautta ja määrittämällä karrageenin aiheuttaman turvotuksen prosentuaalinen esto 1,5 tunnin kuluttua rotan takajalasta. Eri yhdisteiden tulehduksenestoteho arvosteltiin taulukossa I voimakkuutensa mukaan 1-4 plusmerkillä sekä EDg^-arvona.
Kipuja lievittävä teho määritettiin alan tavanomaisen väänte-lehtimiskokeen avulla. Hiirille annettiin yhtenä vatsaontelon sisäisenä ruiskeena 0,2 ml 6 ®/00 etikkahappoa. Koeyhdiste annettiin suun kautta 0,5 tuntia ennen etikkahapporuisketta. Kivun aiheuttamien tunnusomaisten vääntelyjen lukumäärä laskettiin 15 minuuttia etikka-happoruiskeen jälkeen. Eri johdannaisten kipuja lievittävä teho arvosteltiin voimakkuutensa mukaan taulukossa I 1-4 plusmerkillä sekä ED^q-arvona. Akuutti myrkyllisyys määritettiin suun kautta antona koiras-hiirillä .
Vertailuaineena käytettiin US-patentista 3 455 924 tunnettua yhdistettä A.
i!_I__L /—\ a \Oj>—0CHä
Taulukko I
Tulehduksenestoteho Kipuja lievittävä (karrageenin aiheuttama Teho (vääntelehti- turvotus) miskoe)
Yhdiste LD5q plus- EDso plus- EDso mg/kg merk- mg/kg merk- mg/kg
Esim. suun kautta keinä suun kautta keinä suun kautta 1 >2 000 ++++ 7,78 ++++ 3,46 3 >n +++ 35 +++ 9,30 4 >" +++ jatkuu...
4 6231 3
Taulukko I jatkuu
Tulehduksenestoteho Kipuja lievittävä (karrageenin aiheuttama Teho (vääntelehti- turvotus) miskoe) ifhdiste LD50 plus- ED5o plus- EDso mg/kg merk- mg/kg merk- mg/kg
Esim. suun kautta keinä suun kautta keinä suun kautta 6 >2 000 +++ 35 ++++ 5 11 >" ++++ 7,5 ++++ 3,40 ifhdiste A 2 000 >200 390
Erään edullisen yhdisteen, 2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyy-li)-yhdisteen farmakologisen tehon ja hyvän siedettävyyden osoittamiseksi esitetään seuraavassa muita tällä yhdisteellä saatuja tuloksia.
A. Tulehduksenestoteho 1. Karrageenin aiheuttama turvotus rotassa:
Taulukosta II ilmenee käsiteltyjen ryhmien prosentuaalinen tulehduksenesto vertailuryhmän ja vertailuaineena käytetyn fenyylibu-tatsonin suhteen.
Taulukko II
ifhdiste AD30 AD40
Esimerkki 1 5,219 7,780
Fenyylibutatsoni 16,112 27,446
Esimerkin 1 yhdiste tehoaa annoksesta 3,38 mg/kg lähtien.
2. Puuvillan aiheuttama jyväskasvain rotassa
Koe suoritettiin G. E. Arth'in (J. Am. Chem. Soc., 80, 3161, 1958) menetelmän mukaan.
Koirasrotat jaettiin mielivaltaisesti ryhmiksi, nukutettiin kevyesti ja karvat poistettiin selästä. Selkärangan suunnassa tehtiin noin 1 cm pitkä haava ja niskan kummallekin puolelle asetettiin ihon alle kaksi 20 mg kehrätystä puuvillasta valmistettua tablettia. Hoito tapahtui suun kautta seitsemänä päivänä suspensiolla BT-väliaineessa. Samoissa koeolosuhteissa annettiin vertailuryhmälle pelkkää BT väliainetta. Vuorokausi viimeisen annon jälkeen tabletit leikattiin irti ja punnittiin. Esimerkin 1 yhdiste esti jyväskasvaimen kasvun. Tässä kokeessa tämä yhdiste oli kaksi kertaa tehokkaampi kuin fenyylibutatsoni .
5 6 231 3 3. Ultraviolettivalon aiheuttama punoitus marsussa
Karvattomiksi tehtyjen marsujen punoitus aiheutettiin asettamalla eläimet 25 cm etäisyydelle 300 W elohopeahöyrylampusta. Marsujen selkä peitettiin taipuisalla kumilla, jossa oli kolme halkaisijaltaan 8 mm olevaa pyöreää reikää. Punoituksen nollakokeet suoritettiin 2 ja 5 tuntia säteilytyksen jälkeen. Hoito suoritettiin antamalla mahaan 5 mlAg·
Esimerkin 1 yhdisteen suojatehoa on suhteessa annettuun annokseen. Se on selvästi havaittavissa jo kolmen ensimmäisen tunnin aikana ja ilmenee vielä kuusi tuntia annon jälkeen.
4. Preund-apuaineen aiheuttama niveltulehdus rotassa
Ruiskutettiin Mycobacterium butyricumia rotan takajalan korkeudella ja jo kymmenentenä päivänä syntyi niveltulehdus, joka kehittyi „ nopeasti. Esimerkin 1 yhdisteen estoteho apuaineen aiheuttaman moninivel-tulehduksen kehittymiseen on ilmeinen annoksesta 5 mg/kg lähtien. Arvosteluperusteet olivat: jalan tilavuus, tulehtuneiden jalkojen nivelten röntgentutkimus ja eläinten painokäyrä.
B. Kuumetta alentava teho
Rotassa aiheutettiin kuumetta ruiskuttamalla ihon alle 4 g/kg hiivaa. Hoito tapahtui antamalla mahaan 17 tuntia hiivaruiskeen jälkeen. Verrattiin ajan funktiona absoluuttisten vertailueläinten, "hiiva" vertailueläinten ja käsiteltyjen eläinten peräsuolilämpötilaa. Esimerkin 1 yhdiste tehosi annoksesta 3,38 mg/kg lähtien.
C. Kipuja lievittävä teho
Kuten aikaisemmin kerrottiin hiiren etikkahappovääntelehtimis-kokeen yhteydessä esimerkin 1 yhdisteellä on erittäin selvä teho hiiren sisälmyskipuihin.
D. Siedettävyys rotassa
Kroonista myrkyllisyyttä kokeiltiin rotassa annoksena 40 mg/kg/-päivä. Annettaessa esimerkin 1 yhdistettä ei havaittu merkittäviä sivuoireita. Paastovilla rotilla havaittu vähäinen mahahaavavaikutus oli sama kuin vertailueläimillä.
Esimerkit
Seuraavat esimerkit kuvaavat kaavan (I) mukaisten yhdisteiden valmistusta. Kaikissa esimerkeissä sulamispisteet määritettiin kapillaa-riputkessa.
Esimerkki 1
2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso/2,l-b/tiatsolin valmistus R = R^ = p-metoksifenyyli, R2 = R3 “ R4 = R5 = H
500 ml erlenmeyer-kolviin, joka oli varustettu magneettisekoit-timella ja typen kuplitusputkella, lisättiin 59,7 g (0,178 moolia) bromideoksianisoiinia ja 180 ml kloroformia. Liuokseen lisättiin 6 6231 3 haalea, suodatettu liuos, jossa oli 36,5 g (0,356 moolia) 2-amlno-y/\2-tiatsoliinia ja 90 ml kloroformia.
Lämpötila kohosi ja samalla muodostui 2-aminotiatsoliinihydro-bromidisakka. Muodostunutta ainesta sekoitettiin 5,5 tuntia huoneenlämpötilassa typpisuojassa. Sitten liukenematon aines erotettiin suodattamalla. Kloroformipesun jälkeen kloroformiliuosta pestiin 6 x 50 ml:11a vettä, 1 x 50 ml:11a vettä + muutama tippa etikkahappoa, 2 x 50 ml :11a vettä, 1 x 50 ml:11a vettä + natriumbikarbonaattia emäksiseen pH-arvoon ja lopuksi 2 x 50 ml:11a vettä neutraaliksi.
Kloroformifaasi kuivattiin vedettömän natriumsulfaatin päällä, suodatettiin, huuhdeltiin ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa ja saatiin öljy, jota seisotettiin yli yön huoneenlämpötilassa.
Muodostunut aines oli osittain kiteinen öljy, joka liuotettiin 180 ml:aan etanolia. Liuos kuumennettiin palautusjäähdytyslämpötilaan ja kuumennettiin vielä tunnin ajan palautusjäähdyttäen. Liuos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan pyöröhaihduttimessa, jolloin muodostui kiteitä. Tuote asetettiin jääkaappiin neljäksi tunniksi, eristettiin suodattamalla, pestiin kerran jääkylmällä etanolilla ja kerran etanoli-eetterillä (50:50).
Tuote kuivattiin yli yön vakuumissa ja liuotettiin sitten 120 ml: aan palautusjäähdytyslämpötilassa olevaa asetonitriiliä. Kuuma liuos suodatettiin esikuumennetun sintterin läpi. Suodoksessa tapahtui välittömästi kiteytyminen. Tuote asetettiin jääkaappiin neljäksi tunniksi, eristettiin suodattamalla, pestiin jääkylmällä asetonitriilillä kuivattiin vakuumissa huoneenlämpötilassa kaliumhydroksidin läsnäollessa ja sitten 80°C:ssa, jolloin saatiin 19,4 g tuotetta, sp. 157-158°C.
Analyysi Laskettu (%) Saatu (%) C 67,43 67,64 H 5,36 5,27 N 8,28 8,40 S 9,47 9,58
Esimerkki 2 2-metyy li-2,3-dihydro-5,6- (bis-p-kloorifenyyli) -imidatso/2,1-127-
tiatsolin valmistus R = R^ = p-kloorifenyyli, R2 = metyyli, R^ = R4 - R5 * H
Magneettisekoittimella ja typen kuplitusputkella varustettuun 100 ml erlenmeyer-kolviin lisättiin 3,05 g (0,02 moolia) 5-metyyli-2-amino^/\2-tiatsolinihydrokloridia, 10 ml kloroformia ja 5,6 ml (0,04 7 6231 3 moolia) trietyyliamiinia ja tämän jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 6,88 g (0,02 moolia) ö^-bromi-bis-p-kloorideoksibentsoiinia ja 20 ml kloroformia.
Liukeneminen oli täydellinen ja muodostui vaaleankeltainen liuos. Liuosta sekoitettiin tunti typpisuojassa. Sekoitettaessa viisi minuuttia muodostui valkoinen sakka. Tuote eristettiin suodattamalla, pestiin kloroformilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin tuote A.
Emäliuokset ja pesuvedet haihdutettiin kuiviin, ja jäännös liuotettiin eetteriin. Tapahtui runsasta kiteytymistä. Aines eristettiin suodattamalla ja pestiin 2 x 10 ml:11a eetteriä, 3 x 10 ml:11a vettä (trietyyliamiinisuolojen poistamiseksi) ja 2 x 20 ml :11a eetteriä. Muodostunut aines kuivattiin vakuumissa ja saatiin tuote B.
Tuotteet A ja B yhdistettiin ja suspendoitiin 140 ml:aan etanolia. Suspensiota kuumennettiin neljä tuntia palautusjäähdyttäen. Liukeneminen oli täydellinen. Liuos konsentroitiin puoleen tilavuudestaan normaalipaineessa. Tuotteen annettiin kiteytyä jäähdyttämällä hitaasti ja seisotettiin yli yön jääkaapissa. Sitten se eristettiin suodattamalla, pestiin kahdesti etanolilla ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 2,350 g tuotetta, sp. 199-200°C.
Analyysi Laskettu (%) Saatu (%) - 59,838 60,88 H 3,906 3,77 N 7,754 7,61 S 8,875 8,64
Cl 19,627 19,27
Esimerkki 3 2-metyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso/2,l-fc7" tiatsolin valmistus R = R^ = p-metoksifenyyli, Rj = metyyli R3 = R4 =
R5 = H
Magneettisekoittimella varustettuun 100 ml erlenmeyerkolviin lisättiin 3,05 g (0,02 moolia) 5-metyyll-2-amino7|/\^-tlatsolilnlhydro-kloridia, 10 ml kloroformia ja 5,6 ml (0,02 moolia) trietyyliamiinia. Lisättiin liuos, jossa oli 6,7 g (0,02 moolia) O^-bromideoksianisoiinia ja 20 ml kloroformia.
Liuosta sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa. Sitten liuosta pestiin 4x5 ml:11a vettä. Kloroformifaasi kuivattiin natrium-sulfaatin päällä, suodatettiin, huuhdeltiin ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa, jolloin saatiin öljy, joka liuotettiin 40 ml:aan etanolia. Liuos kuumennettiin tunti palautusjäähdyttäen. Sitten se 8 6231 3 konsentroitiin puoleen tilavuudestaan pyöröhaihduttimessa ja kiteytymistä edistettiin raaputtamalla. Tuote asetettiin yöksi jääkaappiin, suodatettiin, pestiin 5 ml:11a jääkylmää etanolia ja kuivattiin vakuu-missa.
Saatu tuote liuotettiin 11 ml saan palautusjäähdytyslämpötilassa olevaan asetonitriiliin. Jäähtyminen aiheutti kiteytymistä. Tuote asetettiin yöksi jääkappiin, eristettiin suodattamalla, pestiin 2 x 5 ml: 11a jääkylmää asetonitriiliä ja kuivattiin vakuumissa, jolloin saatiin 3,3 g tuotetta, sp. 147-148°C.
Analyysi Laskettu (%) Saatu (%) C 68,155 68,67 H 5,720 5,59 N 7,948 7,83 S 9,097 8,99
Esimerkki 4 3-metyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-metoksifenyyli)-imidatso£2,l-b7- tiatsolin valmistus R = R^ = p-metoksifenyyli, R2 = R3 = R5 = H, R4 = metyyli
Magneettisekoittimella ja typen kuplitusputkella varustettuun 100 ml erlenmeyer-kolviin lisättiin 10 ml kloroformia, 5,6 ml (0,04 moolia) trietyyliamiinia ja 3,05 g (0,02 moolia) 2-amino-4-metyyli-tiatsoliinihydrokloridia. Hydrokloridin muuttuessa muodostui geeli. Lisättiin liuos, jossa oli 6,7 g (0,02 moolia) öC-bromideoksianisoiinia ja 25 ml kloroformia ja saatiin liuos, jota sekoitettiin viisi tuntia huoneenlämpötilassa typpeä kuplittaen.
Sitten liuosta pestiin 5x6 ml :11a vettä. Orgaaninen faasi kuivattiin kuivan natriumsulfaatin päällä, suodatettiin, huuhdeltiin ja haihdutettiin kuiviin pyöröhaihduttimessa ja saatiin öljy, jota seisotettiin yli yön typpisuojassa.
öljy liuotettiin 50 ml:aan palautuslämpötilassa olevaa etyyliasetaattia. Pieni määrä liukenematonta ainetta poistettiin suodattamalla. Liuos konsentroitiin noin 20 ml:ksi. Tapahtui kiteytymistä. Tuotetta seisotettiin kolme tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, sakkaa pestiin mahdollisimman pienellä määrällä etyyliasetaattia ja kuivattiin yli yön vakuumissa, jolloin saatiin 1,7 g ainesta, sp. 159°-160°C.
Analyysi Laskettu {%) Saatu (%) C 68,155 68,42-.
jatkuu...
9 6231 3
Taulukko jatkuu edelliseltä sivulta.
Analyysi Laskettu (%) Saatu (%) H 5,720 5,72 N 7,948 7,98 S 9,097 9,15
Esimerkki 5 3-metyyli-2,3-dihydro-5,6-(bis-p-kloorifenyyli)-imidatso^J,l-£/- tiatsolin valmistus R = R^ = p-kloorifenyyli, R^ = metyyli, R2 =
R3 = R5 = H
Käytettiin esimerkissä 4 kuvattua menetelmää, tuotteen sp. 218- 219°C.
Esimerkki 6 2,3-dimetyyli-2,3-dihydro-5,6-bis-(p-metoksifenyyli)-imidatso- /2,l-b7tiatsolin valmistus R = p-metoksifenyyli, R^ = p-metoksi-
fenyyli, R2 = R4 = metyyli, R3 = R5 = H
50 ml:aan erlenmeyer-kolviin lisättiin 1,8 g (0,010 moolia, solvataatiovettä 7,6 %) 2-amino-4,5-dimetyyli- Δ2 -tiatsoliinihydroklo-ridia, 18 ml kloroformia ja 2,8 ml (0,020 moolia) trietyyliamiinia. Liukenemisen päätyttyä lisättiin 3,35 g (0,010 moolia) C< -bromideoksi-anisoiinia. Muodostunutta seosta sekoitettiin kuusi tuntia typpisuojas-sa. Kloroformifaasia pestiin 5x6 ml :11a vettä, kuivattiin, haihdutettiin kuiviin ja saatiin öljy. Tämä liuotettiin 18 ml:aan etanolia ja kuumennettiin pystyjäähdyttäen tunti. Aines ei kiteytynyt. Alkoholi-liuos haihdutettiin kuiviin. Aines liuotettiin metyleenikloridiin ja adsorboitiin pylvääseen, jossa oli 50 g Florisilia. Eluointi suoritettiin metyleenikloridilla. Ensimmäiset 75 ml eivät sisältäneet tuotetta ja tämän jälkeen eristettiin 10 ml fraktioita. Ensimmäiset 12 fraktiota haihdutettiin kuiviin ja saatiin kiteytyvä öljy. Ainesta käsiteltiin eetterillä ja seisotettiin neljä tuntia huoneenlämpötilassa, suodatettiin, pestiin ja kuivattiin vakuumissa 50°C:ssa fosforipentoksidin päällä, jolloin saatiin 0,750 g tuotetta, sp. 120-121°C.
Analyysi Laskettu (%) Saatu (%) C 68,82 68,75 H 6,05 5,84 N 7,64 7,72 S 8,75 8,62 6231 3 10
Esimerkkien 1-6 yhdisteiden ja muiden vastaavalla tavalla valmistettujen yhdisteiden ominaisuudet on esitetty taulukossa III.
Taulukko III
r~*------ ----- — — — 1 - —---- ----— - —-—
Esim. R R^ R2 R3 R^ Rg Suola Sp. °C
1 p-metoksifenyyli p-metoksifenyyli H H H H 157-158 2 p-kloorifenyyli p-kloorifenyyli CH^ " " " 199-200 3 p-metoksifenyyli p-metoksifenyyli " " " " 147-148 4 " H " CH3 " 159-160 5 p-kloorifenyyli p-kloorifenyyli ” " " " 218-219 6 p-metoksifenyyli p-metoksifenyyli CH3 ” " " 120-121 7 p-kloorifenyyli p-kloorifenyyli " CH3 H " 185-186 8 p-metoksifenyyli p-metoksifenyyli H H " 165-166 9 " " " " CH3 CH3 236-237 10 " , " CgH5 " H H 176-177 11 " " H " " " HC1 210-212 12 p-kloorifenyyli p-kloorifenyyli " " " " 212-213
Claims (2)
11 6231 3 Patenttivaatimus Menetelmä uusien terapeuttisesti käyttökelpoisten 2,3-dihydro-imidatso/2,l-b7tiatsolijohdannaisten, joilla on kaava (I) *3 2 1 | (I) r -·2—-a Π Ni, i!·, jossa R ja R1 merkitsevät p-(C1_4~akoksi)fenyyliä tai p-halogeenifenyy-liä, R2 on vety, metyyli tai fenyyli, R^ ja R4 merkitsevät vetyä tai metyyliä ja on vety, metyyli tai etyyli, sekä niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuolojen valmistamiseksi, tunnet-t u siitä, että 2-amino^\^-tiatsoliini, jolla on kaava (II) R-, ^ JTj Nil- R3-/V/ 2 3. ii (II) r4--In r5 jossa R2, R3, R4 ja R,. merkitsevät samaa kuin edellä, kondensoidaan -bromiketonin kanssa, jolla on kaava (III) R-C-CH-R, Il I 1
0 Br jossa R ja R^ merkitsevät samaa kuin edellä.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB951776 | 1976-03-10 | ||
| GB9517/76A GB1541321A (en) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| FI770759A FI770759A (fi) | 1977-09-11 |
| FI62313B true FI62313B (fi) | 1982-08-31 |
| FI62313C FI62313C (fi) | 1982-12-10 |
Family
ID=9873507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| FI770759A FI62313C (fi) | 1976-03-10 | 1977-03-09 | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110460A (fi) |
| JP (1) | JPS5927357B2 (fi) |
| AT (1) | AT352716B (fi) |
| AU (1) | AU503912B2 (fi) |
| BE (1) | BE852259A (fi) |
| BG (1) | BG28262A3 (fi) |
| CA (1) | CA1074324A (fi) |
| CH (1) | CH598267A5 (fi) |
| CS (1) | CS190341B2 (fi) |
| DE (1) | DE2709639A1 (fi) |
| DK (1) | DK144702C (fi) |
| ES (1) | ES456575A1 (fi) |
| FI (1) | FI62313C (fi) |
| FR (1) | FR2343748A1 (fi) |
| GB (1) | GB1541321A (fi) |
| HU (1) | HU172685B (fi) |
| IE (1) | IE44280B1 (fi) |
| IL (1) | IL51581A (fi) |
| LU (1) | LU76879A1 (fi) |
| NL (1) | NL7702446A (fi) |
| NO (1) | NO150884C (fi) |
| PL (1) | PL102603B1 (fi) |
| PT (1) | PT66278B (fi) |
| RO (1) | RO71301A (fi) |
| SE (1) | SE431653B (fi) |
| SU (1) | SU629882A3 (fi) |
| YU (1) | YU61977A (fi) |
| ZA (1) | ZA771303B (fi) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4204067A (en) * | 1976-09-24 | 1980-05-20 | Adhikary Parimal K | Derivatives of imidazo[2,1-b] thiazole |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| US4153706A (en) | 1978-02-13 | 1979-05-08 | Smithkline Corporation | 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| PL221188A1 (fi) * | 1979-01-05 | 1980-12-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US4364942A (en) * | 1979-06-21 | 1982-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,3-Dihydro-imidazo (2,1-b)benzothiazoles compositions useful as anti-parkinsonism agents |
| FR2463774A1 (fr) * | 1979-08-21 | 1981-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole |
| FR2479831A1 (fr) * | 1980-04-08 | 1981-10-09 | Synthelabo | Derives de thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4327221A (en) * | 1980-10-15 | 1982-04-27 | American Home Products Corporation | 2-Substituted-3-hydroxythiazolo(2,3-8)-thiazolium salts and mesoionic didehydro derivatives thereof |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| US5630014A (en) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Nec Corporation | Gain controller with automatic adjustment using integration energy values |
| US6127387A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-03 | Thomas Jefferson University | Use of CD4-binding small molecules to inhibit immune responses |
| WO2007034282A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (fi) * | 1964-05-11 | |||
| US3455924A (en) * | 1967-02-08 | 1969-07-15 | Upjohn Co | Dianisylimidazoles |
| NL164285C (nl) * | 1968-01-09 | 1980-12-15 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat. |
-
1976
- 1976-03-10 GB GB9517/76A patent/GB1541321A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-02 IL IL51581A patent/IL51581A/xx unknown
- 1977-03-02 CH CH259777A patent/CH598267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 LU LU76879A patent/LU76879A1/xx unknown
- 1977-03-03 IE IE467/77A patent/IE44280B1/en unknown
- 1977-03-04 US US05/774,497 patent/US4110460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-04 CA CA273,239A patent/CA1074324A/en not_active Expired
- 1977-03-04 FR FR7706434A patent/FR2343748A1/fr active Granted
- 1977-03-04 ZA ZA00771303A patent/ZA771303B/xx unknown
- 1977-03-05 DE DE19772709639 patent/DE2709639A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-07 ES ES456575A patent/ES456575A1/es not_active Expired
- 1977-03-07 NL NL7702446A patent/NL7702446A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-07 SE SE7702503A patent/SE431653B/xx unknown
- 1977-03-08 BG BG7735610A patent/BG28262A3/xx unknown
- 1977-03-08 YU YU00619/77A patent/YU61977A/xx unknown
- 1977-03-08 PT PT66278A patent/PT66278B/pt unknown
- 1977-03-09 RO RO7789635A patent/RO71301A/ro unknown
- 1977-03-09 HU HU77ME00002049A patent/HU172685B/hu unknown
- 1977-03-09 NO NO770841A patent/NO150884C/no unknown
- 1977-03-09 CS CS771589A patent/CS190341B2/cs unknown
- 1977-03-09 DK DK104677A patent/DK144702C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 BE BE175621A patent/BE852259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 PL PL1977196539A patent/PL102603B1/pl unknown
- 1977-03-09 FI FI770759A patent/FI62313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 AU AU23156/77A patent/AU503912B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 JP JP52026581A patent/JPS5927357B2/ja not_active Expired
- 1977-03-10 SU SU772459651A patent/SU629882A3/ru active
- 1977-03-10 AT AT164477A patent/AT352716B/de not_active IP Right Cessation
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| FI62313B (fi) | Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)tiazolderivat | |
| SU1681728A3 (ru) | Способ получени производных N-(бензтиазолил-2)амидов бензойной или тиазол-4-карбоновой кислоты | |
| CA1150253A (en) | Dibenzoimidazoazepines, -oxazepines and -thiazepines and pharmaceutical compositions containing them | |
| HU217623B (hu) | Eljárás kondenzált tieno- és pirrolo [3,2-c]piridin-2-karbonsav-származékok valamint e vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| PL116532B1 (en) | Process for preparing novel derivatives of amides of 2-methoxy-4-amino-5-alkylsulfonylbenzoic acid | |
| DE1954584A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen | |
| JPS59137469A (ja) | 複素環式化合物，その製法およびそれらを含有する中枢神経系薬物 | |
| US4088647A (en) | Pyrazino (1,2,3-ab)-β-carboline derivatives and salts thereof and method of preparing same | |
| US4242348A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkyl-carboxylic-acid esters | |
| DK164551B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af cyclohexylthienyleddikesyreamider eller fysiologisk taalelige syreadditionssalte deraf | |
| US3853872A (en) | 2,3,4,5-substituted thiazoles | |
| FI81788C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt anvaendbara fenotiazinfoereningar. | |
| NO824331L (no) | Fremgangsmaate ved fremstilling av 2-fenylimidazo(2,1-b)benzothiazolforbindelser | |
| Leonard et al. | 2-thenyl substituted diamines with antihistaminic activity | |
| US3708490A (en) | Imidazothiazolium compounds,preparation and method of use | |
| US3694450A (en) | 2-substituted-4,5,6,7-tetrahydrobenzothiazole-4-carboxylic acids and their alkyl esters | |
| PT87426B (pt) | Processo para a preparacao de derivados de imidazol | |
| JPS5849548B2 (ja) | ピリミジン化合物誘導体の製造法 | |
| SU1205771A3 (ru) | Способ получени производных хиназолина или их солей с основани ми | |
| FI74456C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av terapeutiskt aktiva cystinderivat. | |
| US4224334A (en) | Antiinflammatory imidazothiazoles and thiazolopyrimidines | |
| KR800001630B1 (ko) | 벤질아민의 제조방법 | |
| US4044023A (en) | Novel basic substituted-alkylidenamino-oxylalkylcarboxylic-acid esters | |
| CS203934B2 (en) | Process for preparing new derivatives of 1,3 thiazino/ /3,4-b/isoquinolines | |
| AU614690B2 (en) | Tricyclic triazolopyrimidine derivatives |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM | Patent lapsed |
Owner name: METABIO-JOULLIE |