DK144702B - Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)thiazolderivater - Google Patents
Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)thiazolderivater Download PDFInfo
- Publication number
- DK144702B DK144702B DK104677AA DK104677A DK144702B DK 144702 B DK144702 B DK 144702B DK 104677A A DK104677A A DK 104677AA DK 104677 A DK104677 A DK 104677A DK 144702 B DK144702 B DK 144702B
- Authority
- DK
- Denmark
- Prior art keywords
- dihydro
- imidazo
- methoxyphenyl
- chloroform
- derivatives
- Prior art date
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D513/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00
- C07D513/02—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for in groups C07D463/00, C07D477/00 or C07D499/00 - C07D507/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D513/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
Description
i tf™ 1 (19) DANMARK \fl/
|p (12) FREMLÆGGELSESSKRIFT ud 144702 B
DIREKTORATET FOR PATENT- 06 VAREMÆRKEVÆSENET
(21) Ansøgning nr. 1046/77 (51) IntCI.* C 07 P 513/04 (22) Indleveringsdag 9 · mar · 1 977 (24) Løbedag 9· mar. 1977 (41) Aim. tilgængelig 1ί· sep. 1977 (44) Fremlagt 1 7 · maj 1 982 (86) International ansøgning nr. -(86) International indleveringsdag -(85) Videreførelsesdag -(62) Stamansøgning nr. -
(30) Prioritet 10. mar. 1 916, 951 7/76* GB
(71) Ansøger METABI0-J0ULLIE, 92360 Meudon-1 a-Foret, FR, (72) Opfinder Jacques Louis Edouard Baetz, FR.
(74) Fuldmægtig Firmaet Chas. Hude.
(54) Analogifremgangsmåde til fremstilling af 2) 5-dihydro-imida35 zo(2,1-b)-thiazoIderivater.
Den foreliggende opfindelse angår en analogifrangangsmåde til franstilling af hidtil ukendte 2,3-dihydro-imidazo£2,l-b]-thiazolderivater, der især har analgetisk og antiinflammatorisk virkning.
Der kendes allerede flere 2,3-dihydro-imidazo£2,l-b]-thiazolderiva-j ter. Der er således allerede beskrevet 2,3-dihydro-imidazot2,l-b]- j thiazoler, som i 6-stilling bærer en eventuelt substitueret phenyl- 3 gruppe (Chemical Abstracts, bind 64, 1966* 2080 h). Nqgle af disse f! forbindelser har været hævdet at være anthelmintiske midler (Chemical f Abstracts, bind 72, 1970, side 334, 12645 p og Chemical Abstracts, bind 78, 1973, side 413, 159620J).
t 2 144702
Fra beskrivelsen til dansk fremlæggelsesskrift nr. 131.940 kendes endvidere et 2,3-dihydro-imidazo-[2,l-b]-thiazolderivat, som har antiviral virkning. Forbindelserne fremstillet ifølge den foreliggende opfindelse adskiller sig herfra ved at have to phenyl= substituenter i 5- og 6-stillingen og ved som nævnt at have anal-getisk og antiinflammatorisk virkning.
De hidtil ukendte 2,3-dihydro-imidazo[2,1-b]-thiazolderivater fremstillet efter fremgangsmåden ifølge opfindelsen har formlen r3 , * 41 5
Rk -l--N-(I) 5 r1 R? hvor R er phenyl, p-halogenphenyl eller p-(C.-C. alkoxy)phenyl, R^ 1 4 2 3 4 5 er p-halogenphenyl eller p-(C^-C^'alkoxy)phenyl, R , R , R og R er hydrogen, alkyl eller phenyl eller deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.
Blandt forbindelserne af formlen (I) foretrækkes de, hvori R og R1 er p-methoxyphenylgrupper. Særligt foretrukne forbindelser indbefatter : 2,3-dihydro-5,6- (bis-jjparamethoxyphenyl) imidazo [2,1-b] = ‘ thiazol, 2-methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-paramethoxyphenyl)imidazo [2.,,1-b] thiazol, 3-methyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-paramethoxyphenyl) -imidazo[2,1-b]thiazol, 2,3-dimethyl-2,3-dihydro-5,6-(bis-parame= thoxyphenyl)imidazo[2,1-b]thiazol og deres farmaceutisk anvendelige syreadditionssalte.
Fremgangsmåden ifølge opfindelsen er ejendommelig véd, at en 2-aminoA2-thiazolin med formlen R2
r3—(ID
R4__H · R3 kondenseres med en α-bromeret keton med formlen R - C - CH - R1 (III) « 1 0 Br 3 144702
Ί Ο ~ί U C
hvor R, R , R , R , R og R^ har den ovenfor anførte betydning.
Reaktionen kan udføres i et opløsningsmiddel såsom chloroform, methy= lenchlorid, eller acetonitril. Til fremstilling af forbindelser, der ikke indeholder nogen alkoxygruppe, kan også anvendes en alkohol som opløsningsmiddel.
Reaktionen udføres med fordel i nærværelse af-et syrebindende middel for at neutralisere den frigjorte brombrintesyre. Dette syrebindende middel kan typisk omfatte en amin såsom triethylamin eller et overskud af 2-aminoA2-thiazolin.
2-aminoA2-thiazolinen kan anvendes som basen eller som et additionssalt såsom hydrochloridet eller hydrobromidet, i hvilket tilfælde der anvendes en base til at uddrive 2-aminoA2-thiazolinen af dens salt.
Reaktionen kan i almindelighed udføres ved en temperatur mellem stuetemperatur og opløsningsmidlets tilbagesvalingstemperatur.
De følgende eksempler anføres for at illustrere fremgangsmåden ifølge opfindelsen. I alle eksemplerne blev smeltepunkterne bestemt med kapillarrør.
Eksempel 1
Fremstilling af 2.5-dlhvdro-5.6-(bis-naramethoxvphenvl)-imldazo [2,1-b]-thlazol
R = R3" = p-methoxyphenyl, R^ = R^ = R^ = R^ = H
I en 500 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrører og nl-trogenboblerør anbringes 59,7 g a-bromdeoxyanisoin (0,178 mol) og 180 ml chloroform. Til denne opløsning sættes en lunken filtreret opløsning indeholdende 36,5 g 2-aminoA2-thiazolin (0,356 mol) og 90 ml chloroform.
Der viser sig at ske en temperaturstigning sammen med dannelsen af et bundfald af 2-amino-thiazolin hydrobromid. Det fremkomne materiale omrøres ved stuetemperatur og under en nitrogenåtmosfære i 5½ 4 144702 time.Det uopløselige stof frafiltreres så. Efter vask med chloroform vaskes chloroformopløsningen med 6 x 50 ml vand, 1 x 50 ml vand + nogle få dråber eddikesyre, 2 x 50 ml vand, 1 x 50 ml vand + natriumbicarbonat til alkalisk pH-værdi og til slut med 2 x 50 ml vand til neutralitet.
Chloroformfasen tørres over vandfrit natriumsulfat, hvorefter den filtreres, skylles og inddampes til tørhed i en roterende fordamper til dannelse af en olie, som henstilles natten over ved stuetemperatur.
Det fremkomne materiale er en delvis krystallinsk olie, som opløses i 180 ml ethanol. Den opvarmes så til tilbagesvaling og tilbagesvales i 1 time. Opløsningen koncentreres til 50% af sit rumfang i en roterende fordamper, hvorefter der sker krystallisation. Produktet anbringes i et køleskab i 4 timer, hvorefter det sugefiltreres, vaskes én gang med iskold ethanol og én gang med ethanol-ether (50:50).
Produktet tørres natten over i vakuum og opløses så i 120 ml aceto= nitril under tilbagesvaling. Den varme opløsning filtreres gennem forvarmet sintret glas. Der sker straks krystallisation af filtra tet. Produktet anbringes i køleskab i 4 timer, hvorefter det sugefiltreres, vaskes med iskold acetonitril, tørres i vakuum i nærværelse af kaliumhydroxid ved stuetemperatur og derpå ved 80°C og ' giver 19,4 g produkt med et smeltepunkt på 157-158°C.
Analyse Beregnet Fundet C 67,45 67,64 H 5,36 5,27 N 8,28 8,40 S 9,47 9,58 5
Eksempel 2 144702
Fremstilling af 2-methyl-2,3-dihydro-5,6-Cbls-parachlorphenyl)-imidazoL2,l-b]-thiazol
R = R1 = p-Cl-phenyl, R2 = methyl, R3 = = R5 = H
I en 100 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrører og nitrogenbobler ør anbringes 3,05 g 5-methyl-2-aminoA2-thiazolin hydro= chlorid (0,02 mol), 10 ml chloroform, 5,6 al triethylamih (0,04 aol), hvorefter der tilsættes en opløsning indeholdende 6,88 g a-brom-bis-p-chlor-desoxybenzoin (0,02 mol) og 20 ml chloroform.
Der sker fuldstændig opløsning. Opløsningen er svagt gul. Den omrøres så i 1 time under en nitrogenatmosfære. Efter omrøring i 5 minutter forekommer der et hvidt bundfald.
Produktet sugefiltreres, vaskes med chloroform og tørres i vakuum til dannnelse af produkt A.
Modervæskerne og vaskevandet bringes til tørhed. Remanensen optages i ether. Der sker rigelig krystallisation. Materialet, stigefiltreres, vaskes med 2 x 10 ml ether, 3 x 10 ml vand (fjernelse af fri-ethylaminsalte) og derpå med 2 x 20 ml ether. Det fremkomne materiale tørres i vakuum og giver produkt B.
Produkterne A og B forenes og suspenderes i 140 ml ethanol. Suspensionen opvarmes under tilbagesvaling i 4 timer. Der sker fuldstændig opløsning. Opløsningen koncentreres til 50# af sit rumfang ved atmosfæretryk. Produktet får lov at krystallisere ud ved langsom afkøling og henstilles så natten over i et køleskab. Det bliver så sugefiltreret og vasket to gange med ethanol, hvorefter det tørres i vakuum og giver 2,350 g produkt med et smeltepunlt på 199-200°C.
6 144702
Analyse Beregnet Fundet C 59.838 60.88 H 3.906 3.77 N 7.754 7.61 S 8.875 8.64
Cl 19.627 19.27
Eksempel 3
Fremstilling af 2-methyl-2,3-dihvdro-5.6-(bis-paramethoxyphenyl)-imidazo[2,1-6]-thiazol
R = R1 = p-methoxyphenyl, R2 = methyl, R^ = R^ = R^ = H
I en 100 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrører anbringes 3,05 g 5-methyl-2-aminoA2-thiazolin hydrochlorid (0,02 mol), 10 ml chloroform, 5,6 ml triethylamin (0,04 mol). Derefter tilsættes en opløsning indeholdende 6,7 g oc-brom-desoxyanisoin (0,02 mol) og 20 ml chloroform.
Opløsningen omrøres i 5 timer ved stuetemperatur og vaskes med 4 x 5 ml vand. Chloroformfasen tørres over natriumsulfat, filtreres, skylles, inddampes til tørhed i en roterende fordamper og giver en olie, der opløses i 40 ml ethanol. Opløsningen opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Den koncentreres så til 50% af sit rumfang i en roterende fordamper, og krystallisation fremmes ved skrabning. Produktet anbringes natten over i køleskab, hvorefter det sugefil-• treres, vaskes med 5 ml iskold ethanol og tørres i vakuum.
Produktet opløses så i 11 ml acetone under tilbagesvaling. Der sker krystallisation ved afkøling. Produktet anbringes natten over i køleskab, sugefiltreres, vaskes med 2 x 5 ml iskold acetonitril og tørres i vakuum og giver 3,3 g materiale med smeltepunkt 147-148°C.
Analyse Beregnet Fundet C 68.155 68.67 H 5.720 5.59 N 7.948 7.83 S 9.097 8.99
Eksempel 4 7 144702
Fremstilling af 3-methyl-2.3-dihvdr0-5.6-(bis-paramethoxyphenyl)-imidazo[2,1-b1-thiazol R = R1 = p-methoxyphenyl, R2 = R^ = R^ = H, R^ = methyl I en 100 ml Erlenmeyer kolbe forsynet med magnetisk omrører og nitrogenrør anbringes 10 ml chloroform, 5,6 ml triethylamin (0,04 mol) og 3,05 g 2-amino-4-methylA2-thiazolin hydrochlorid (0,02 mol).
Omdannelse af hydrochloridet giver en gel. En opløsning af 6,7 g oc-brom-desoxyanisoin (0,02 mol) og 25 ml chloroform tilsættes til dannelse af en opløsning, som omrøres ved stuetemperatur under gen-nembobling af nitrogen i 5 timer.
Opløsningen vaskes så med 5 x 6 ml vand. Den organiske fase tørres over tør magniumsulfat, filtreres, skylles og bringes til tørhed i en roterende fordamper og giver en olie, som holdes natten over under en nitrogenatmosfære.
Olien opløses i 50 ml ethylacetat under tilbagesvaling. En ringe mængde uopløseligt stof frafiltreres. Opløsningen koncentreres til ca. 20 ml, hvorefter der sker krystallisation. Produktet henstilles i 3 timer ved stuetemperatur, hvorefter det sugefiltreres, vaskes med en minimal mængde ethylacetat og tørres natten over i vakuum og giver 1,7 g af et materiale med et smeltepunkt på 159-l60°C.
Analyse Beregnet Fundet C 68.155 68.42 H 5.720 5.72 N 7.948 7.98 S 9.097 9.15
Eksempel 5
Fremstilling af 3-methvl-2.3-dlhvdro-5.6-(bls-parachlorphenvl)-imidazo[2,1-b1-thiazol
R = R·*· = p-Cl-phenyl, R^ = methyl, R2 = R^ = R^ = H
Der anvendes fremgangsmåden, som er beskrevet i eksempel 4. Smeltepunkt 218-219°C.
Eksempel 6 8 144702
Fremstilling af 2.3-dimethyl-2,3-dihvdro-5.6-bis(p-methoxvphenvl)-imidazo[2,1-bl-thiazol 1 ? 4 3 R = p-methoxyphenyl, R = p-methoxyphenyl, R = R = methyl, R =
R5 = H
I en 50 ml Erlenmeyer kolbe anbringes 1,8 g 2-amino-4,5-dimethylA2-thiazolin hydrochlorid (solvatisering med 7,6% vand, 0,010 mol), 18 ml chloroform og 2,8 ml triethylamin (0,020 mol). Når der sker fuldstændig opløsning, tilsættes 3,35 g a-brom-desoxyanisoin (0,010 mol). Den fremkomne blanding omrøres i 6 timer ved stuetemperatur under en nitrogenatmosfære. Chloroformfasen vaskes med 5 x 6 ml vand og tørres så og bringes til tørhed og giver en olie.
Denne olie opløses i 18 ml ethanol og opvarmes under tilbagesvaling i 1 time. Materialet krystalliserer ikke. Alkoholopløsningen bringes til tørhed.
Materialet opløses i methylenchlorid og adsorberes på en søjle af 50 g "Florisil" (et syntetisk analytisk adsorbent). Der foretages eluering med methylenchlorid. De første 75 ml indeholder intet produkt, og derefter opsamles 10 ml fraktioner.
De første 12 fraktioner bringes til tørhed, hvorved fås en olie, som krystalliserer. Materialet behandles med ether og henstilles så ved stuetemperatur i 4 timer, hvorefter det sugefiltreres, vaskes og tørres i vakuum i nærværelse af phosphorsyreanhydrid ved 50°C til dannelse af 0,750 g produkt, smeltepunkt 120-121°C.
Analyse Beregnet Fundet C 68,82 68,75 H 6.05 5.84 N 7.64 7.72 s 8.75 8.62 9 144702
TABEL I
Eks_R__R1 T__R2 B? R5 Salt Smp.°C
1 p-methoxyphenyl p-me thoxypheny1 Η Η Η H 157-158 2 p-chlorphenyl p-chlorphenyl CH^ Η Η H 199-200 3 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl CH^ Η Η H 147-148 4 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl Η H CH^ H 159-160 5 p-chlorphenyl p-chlorphenyl Η H CH^ H 218-219 6 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl H CH^ H 120-121 7 phenyl p-methoxyphenyl Η Η Η H 161-162 8 p-chlorphenyl p-chlorphenyl CH^ Η H 185-186 9 p-metoxyphenyl pr-methoxyphenyl Η Η H C2H5 165-166 10 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl Η H CH3 CH^ 236-237 11 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl CgH^ Η Η H 176-177 12 p-methoxyphenyl p-methoxyphenyl Η Η Η H HC1 210-212 13 p-chlorphenyl p-chlorphenyl Η Η Η H 212-213·
Egenskaberne af forbindelserne i eksempel 1-7 er opført i tabel 1 sammen med egenskaberne af andre forbindelser fremstillet på analog måde.
Resultaterne af toksikologiske og farmakologiske undersøgelser er anført nedenfor. Disse resultater viser den analgetiske og antiinflam-matoriske virkning af forbindelserne fremstillet ifølge opfindelsen, som gør dem terapeutisk værdifulde.
Den antiinflammatoriske virkning blev bestemt oralt ved at notere den procentiske hæmning af carragenininduceret ødem på bagbenet af rotter efter li time.
Den antiinflammatoriske virkning af de forskellige forbindelser er gradueret efter intensitet fra 1 + til 4 + i følgende tabel.
Den analgetiske virkning blev bestemt ved de sædvanlige afprøvningsmetoder for denne virkning: vridningsprøven. Mus gives en enkelt in-traperitoneal injektion på 0,2 ml 6°/oo eddikesyre.
Forsøgsforbindelsen administreres oralt i time før eddikesyreinjektionen. Antallet af karakteristiske vridningsbevægelser induceret af smerte noteres i 15 minutter, som følger efter eddikesyreinjektionen.
10 144702
Den analgetiske virkning af de forskellige derivater gradueres efter intensitet fra 1 + til 4 + i følgende tabel.
Akut toksicitet blev bestemt oralt på hanmus.
Forbin- LDj-q (mg/kg) Antiinflammatorisk Analgetisk virkning delse 5Uper os virkning (carragee- (vridningsprøve) nininduceret ødem)
Eks.1 ^ 4.200 ++++ ++++
Eks· 3 ^ 2.000 + + + + + +
Eks. 4 2.000 + + +
Eks .6 + + + + + + +
Eks. 12 ^ 2.000 + + + + + + + +
For yderligere at demonstrere den farmakologiske virkning og den gode tolerance af en af de foretrukne forbindelser, 2,3-dihydro-5,6-(bispar amethoxyphenyl) imidazo(2,l-b)thiazol, er de særligt gode resultater opnået med denne forbindelse anført nedenfor.
A. Antiinflammatorisk virkning 1. Garrageenininduceret_ødem hos rotte:
Resultaterne i nedenstående tabel er udtrykt i procent hæmning af inflammation af de behandlede grupper i forhold til sammenligningsgruppen og i forhold til phenylbutazon som sammenligningsmateriale.
_AD30 ^ __mg/kg__mg/kg_
Eks. 1 5.219 7.780
Phenylbutazon 16.112 27.446
Forbindelsen i eksempel 1 er aktiv fra en dosis på 3,38 mg/kg.
144702 11 2. Bomuldsinduc er et_gr anul oma_ho s_.ro tt
Forsøget udføres med teknikken ifølge G. E. Arth (J. Am. Chem. Soc., 80, 3161, 1958).
Hanrotterne fordeles i forskellige tilfældige grupper, anæstetiseres svagt og får håret fjernet på et område på ryggen. Der foretages en indskæring på ca. 1 cm langs rygraden, og to kugler af kartet bomuld, der hver vejer 20 mg, anbringes under huden på begge sider af halsen.
Behandlingerne administreres oralt i 7 dage som suspensioner i BT medium. (BT medium er et blanose-tween medium, hvor blanose er en al== kylcellulose). Sammenligningsgruppen får administreret BT medium alene under samme forsøgsbetingelser. 24 timer efter den sidste indtagelse udskæres kuglerne og vejes.
Forbindelsen i eksempel 1 hindrer udviklingen af granuloma. Ved denne prøve er denne forbindelse dobbelt så aktiv som phenylbutazon.
3. Ultraviolet induceret erythem i marsvin
Erythem induceres i afhårede marsvin anbragt i en afstand af 25 cm fra en 300 watt kviksølvdamplampe.
Marsvinenes ryg dækkes med en belægning af bøjeligt gummi, hvori der foretages tre cirkulære perforeringer 8 mm i diameter. Blindbedømmelse af erythemet udføres 2 og 5 timer efter bestråling.
Behandlingen administreres ad den intragastriske vej under et rumfang på 5 ml/kg.
Beskyttelsesvirkningen af forbindelsen i eksempel 1 er proportional med den administrerede dosis. Den er meget udtalt så tidligt som de første 3 timer og er stadig bevaret 6 timer efter administrationen.
4. Arthritis, i rotter^induc^ret^m^d^Fremd-adJuvant^
Injektion af Mycobacterium butyricum udføres ved bagbenet på rotter 144702 12 og giver tidligt som på 10. dagen en arthritis, som udvikler sig hurtigt.
Hæmningsvirkningen af forbindelsen i eksempel 1 på udviklingen af adjuvantinduceret polyarthritis i rotter er synlig fra en dosis på 5 mg/kg. De anvendte kriterier er: rumfanget af lemmet, røntgenundersøgelsen af ledforbindelsen af de led, som udviser inflammation, og dyrenes vægtkurve.
Bo Antipyretisk virkning
Hyperthermi induceres i rotter ved subkutan injektion af ølgær i en dosis på 4 g/kg.
Behandlingerne administreres ad den intragastriske vej 17 timer efter gærinjektionen.
Ændringen i rectaltemperatur hos rotter sammenlignes som funktion af tiden hos de absolutte kontroldyr, ølgær-kontroldyrene og de behandlede dyr. ·.
Forbindelsen i eksempel 1 er aktiv fra en dosis på 3,38 mg/kg.
C. Analgetisk virkning,
Som tidligere nævnt har forbindelsen i eksempel 1 ved eddikesyrevridningsprøven på mus en meget udtalt analgetisk virkning på indvoldssmerte hos mus.
D. Tolerance hos rotter.
De kroniske toksicitetsprøver udført på rotter i doser fra 40 mg/kg/ dag gav ikke noget bevis på nogen større bivirkninger ved administration af forbindelsen i eksempel 1.
Den lave ulcerogene virkning, som blev fundet hos fastende rotter, er ækvivalent med virkningen af sammenligningsmaterialerne.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GB9517/76A GB1541321A (en) | 1976-03-10 | 1976-03-10 | 2,3-dihydroimidazo(2,1-b)thiazole derivatives and process for their preparation |
| GB951776 | 1976-03-10 |
Publications (3)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| DK104677A DK104677A (da) | 1977-09-11 |
| DK144702B true DK144702B (da) | 1982-05-17 |
| DK144702C DK144702C (da) | 1982-10-11 |
Family
ID=9873507
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| DK104677A DK144702C (da) | 1976-03-10 | 1977-03-09 | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo(2,1-b)-thiazolderivater |
Country Status (28)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4110460A (da) |
| JP (1) | JPS5927357B2 (da) |
| AT (1) | AT352716B (da) |
| AU (1) | AU503912B2 (da) |
| BE (1) | BE852259A (da) |
| BG (1) | BG28262A3 (da) |
| CA (1) | CA1074324A (da) |
| CH (1) | CH598267A5 (da) |
| CS (1) | CS190341B2 (da) |
| DE (1) | DE2709639A1 (da) |
| DK (1) | DK144702C (da) |
| ES (1) | ES456575A1 (da) |
| FI (1) | FI62313C (da) |
| FR (1) | FR2343748A1 (da) |
| GB (1) | GB1541321A (da) |
| HU (1) | HU172685B (da) |
| IE (1) | IE44280B1 (da) |
| IL (1) | IL51581A (da) |
| LU (1) | LU76879A1 (da) |
| NL (1) | NL7702446A (da) |
| NO (1) | NO150884C (da) |
| PL (1) | PL102603B1 (da) |
| PT (1) | PT66278B (da) |
| RO (1) | RO71301A (da) |
| SE (1) | SE431653B (da) |
| SU (1) | SU629882A3 (da) |
| YU (1) | YU61977A (da) |
| ZA (1) | ZA771303B (da) |
Families Citing this family (20)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4204067A (en) * | 1976-09-24 | 1980-05-20 | Adhikary Parimal K | Derivatives of imidazo[2,1-b] thiazole |
| US4263311A (en) * | 1976-09-27 | 1981-04-21 | Smithkline Corporation | 5,6-Phenyl-2,3-dihydroimidazo [2,1-b] thiazoles |
| LU77703A1 (de) * | 1977-07-07 | 1979-03-26 | Ciba Geigy Ag | Verfahren zur herstellung von bicyclischen thia-diaza-verbindungen |
| US4153706A (en) | 1978-02-13 | 1979-05-08 | Smithkline Corporation | 6-Hydroxy-5,6-phenyl-2,3,5,6-tetrahydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| US4175127A (en) * | 1978-09-27 | 1979-11-20 | Smithkline Corporation | Pyridyl substituted 2,3-dihydroimidazo[2,1-b]thiazoles |
| PL221188A1 (da) * | 1979-01-05 | 1980-12-01 | Ciba Geigy Ag | |
| US4364942A (en) * | 1979-06-21 | 1982-12-21 | Janssen Pharmaceutica N.V. | 2,3-Dihydro-imidazo (2,1-b)benzothiazoles compositions useful as anti-parkinsonism agents |
| FR2463774A1 (fr) * | 1979-08-21 | 1981-02-27 | Yamanouchi Pharma Co Ltd | Derives du 2-phenylimidazo(2,1-b)benzothiazole |
| FR2479831A1 (fr) * | 1980-04-08 | 1981-10-09 | Synthelabo | Derives de thiazole, leur preparation et leur application en therapeutique |
| US4327221A (en) * | 1980-10-15 | 1982-04-27 | American Home Products Corporation | 2-Substituted-3-hydroxythiazolo(2,3-8)-thiazolium salts and mesoionic didehydro derivatives thereof |
| US4719218A (en) * | 1985-12-12 | 1988-01-12 | Smithkline Beckman Corporation | Pyrrolo[1,2-a]imidazole and pyrrolo[1,2-a]pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitor |
| US5002941A (en) * | 1985-12-12 | 1991-03-26 | Smithkline Beecham Corporation | Pyrrolo(1,2-a)imidazole and imidazo(1,2-a)pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US5145858A (en) * | 1985-12-12 | 1992-09-08 | Smithkline Beecham Corp. | Pyrrolo [1,2-a] imidazole and imidazo [1,2a] pyridine derivatives and their use as 5-lipoxygenase pathway inhibitors |
| US4751310A (en) * | 1985-12-12 | 1988-06-14 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US5134150A (en) * | 1985-12-12 | 1992-07-28 | Smithkline Beecham Corporation | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| ZW24186A1 (en) * | 1985-12-12 | 1987-07-08 | Smithkline Beckman Corp | Inhibition of the 5-lipoxygenase pathway |
| US4794114A (en) * | 1986-08-19 | 1988-12-27 | Smithkline Beckman Corporation | Inhibition of interleukin-1 production by monocytes and/or macrophages |
| US5630014A (en) * | 1993-10-27 | 1997-05-13 | Nec Corporation | Gain controller with automatic adjustment using integration energy values |
| US6127387A (en) * | 1996-12-10 | 2000-10-03 | Thomas Jefferson University | Use of CD4-binding small molecules to inhibit immune responses |
| WO2007034282A2 (en) * | 2005-09-19 | 2007-03-29 | Pfizer Products Inc. | Diaryl-imidazole compounds condensed with a heterocycle as c3a receptor antagonists |
Family Cites Families (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL131034C (da) * | 1964-05-11 | |||
| US3455924A (en) * | 1967-02-08 | 1969-07-15 | Upjohn Co | Dianisylimidazoles |
| NL164285C (nl) * | 1968-01-09 | 1980-12-15 | Rhone Poulenc Sa | Werkwijze ter bereiding van een farmaceutisch preparaat, dat een imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat bevat, de gevormde farmaceutische preparaten, alsmede werkwijze voor het bereiden van dit imidazoÿ2.1-bÿthiazoolderivaat. |
-
1976
- 1976-03-10 GB GB9517/76A patent/GB1541321A/en not_active Expired
-
1977
- 1977-03-02 CH CH259777A patent/CH598267A5/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-02 LU LU76879A patent/LU76879A1/xx unknown
- 1977-03-02 IL IL51581A patent/IL51581A/xx unknown
- 1977-03-03 IE IE467/77A patent/IE44280B1/en unknown
- 1977-03-04 FR FR7706434A patent/FR2343748A1/fr active Granted
- 1977-03-04 ZA ZA00771303A patent/ZA771303B/xx unknown
- 1977-03-04 US US05/774,497 patent/US4110460A/en not_active Expired - Lifetime
- 1977-03-04 CA CA273,239A patent/CA1074324A/en not_active Expired
- 1977-03-05 DE DE19772709639 patent/DE2709639A1/de not_active Withdrawn
- 1977-03-07 NL NL7702446A patent/NL7702446A/xx not_active Application Discontinuation
- 1977-03-07 ES ES456575A patent/ES456575A1/es not_active Expired
- 1977-03-07 SE SE7702503A patent/SE431653B/xx unknown
- 1977-03-08 PT PT66278A patent/PT66278B/pt unknown
- 1977-03-08 BG BG035610A patent/BG28262A3/xx unknown
- 1977-03-08 YU YU00619/77A patent/YU61977A/xx unknown
- 1977-03-09 HU HU77ME00002049A patent/HU172685B/hu unknown
- 1977-03-09 NO NO770841A patent/NO150884C/no unknown
- 1977-03-09 DK DK104677A patent/DK144702C/da not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 RO RO7789635A patent/RO71301A/ro unknown
- 1977-03-09 BE BE175621A patent/BE852259A/xx not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 PL PL1977196539A patent/PL102603B1/pl unknown
- 1977-03-09 FI FI770759A patent/FI62313C/fi not_active IP Right Cessation
- 1977-03-09 CS CS771589A patent/CS190341B2/cs unknown
- 1977-03-10 AT AT164477A patent/AT352716B/de not_active IP Right Cessation
- 1977-03-10 AU AU23156/77A patent/AU503912B2/en not_active Expired
- 1977-03-10 JP JP52026581A patent/JPS5927357B2/ja not_active Expired
- 1977-03-10 SU SU772459651A patent/SU629882A3/ru active
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DK144702B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af 2,3-dihydro-imidazo (2,1-b)thiazolderivater | |
| SU1303029A3 (ru) | Способ получени производных цефалоспорина | |
| FI58920C (fi) | Foerfarande foer framstaellning av blodkaerlsutvidgande (omega-1)-oxoalkyl-dialkylxantiner | |
| DK142498B (da) | Analogifremgangsmåde til fremstilling af benzopyridoazepinderivater. | |
| PL105962B1 (pl) | Sposob wytwarzania nowych pochodnych tieno/2,3-c/pirydyny | |
| US2924603A (en) | Aralkylbenzmorphan derivatives | |
| DK158519B (da) | Benzylpenicillinderivat til anvendelse som udgangsmateriale ved fremgangsmaaden til fremstilling af alfa-aminopenicillinestere | |
| DK159114B (da) | Benzyldihydrofuropyridinderivater og praeparater indeholdende disse forbindelser | |
| PT87770B (pt) | Processo de preparacao de derivados substituidos da indolinona | |
| NO762661L (da) | ||
| DK149816B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af tetrahydrothieno(3,2-c)pyridinderivater | |
| NO821266L (no) | Pyrimido(6,1-a)isokinolin-4-on-derivater | |
| DE1954584A1 (de) | Verfahren zur Herstellung von neuen heterocyclischen Verbindungen | |
| PL150841B1 (en) | Purine compounds. | |
| GB2123817A (en) | 4-hydroxy-3-quinoline-carboxylic acid derivatives | |
| US3530137A (en) | Certain alkyl and aryl ethers and thioethers of tropine and derivatives thereof | |
| US3842087A (en) | 1,8-naphthyridine compounds | |
| DK160422B (da) | Fremgangsmaade til fremstilling af svovlholdige isoquinolinderivater eller salte eller cycliske amider deraf | |
| US3729477A (en) | Certain 4-(3-amino-2-hydroxypropoxy)-1,2,5-thiadiazole-3-carboxamides | |
| HU202526B (en) | Process for producing new 4-oh-quinolinecarboxylic acid derivatives and pharmaceutical compositions comprising such compounds | |
| FI68231C (fi) | Analogifoerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt verkande bensimidazol-2-derivat | |
| DK146157B (da) | Analogifremgangsmaade til fremstilling af n-(1-methyl-2-pyrrolidinylmethyl)-2,3-dimethoxy-5-methylsulfamoylbenzamid eller syreadditionssalte, kvaternaere ammoniumsalte, n-oxider eller optisk aktive isomere deraf | |
| EP0093515B1 (en) | Tricyclic triazino compounds, their use and formulation as pharmaceuticals and processes for their production | |
| PL89360B1 (en) | Bis piperazino-androstanes - as muscle relaxants[FR2194434A1] | |
| Gordon | Synthesis of Potential Purine Antagonists. I. 2, 6-Diamino [3', 2'-h]-thiazolinopurines |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| PBP | Patent lapsed |