JPH01121289A - ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン及びその製法 - Google Patents
ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン及びその製法Info
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-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
- C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
- C07D487/04—Ortho-condensed systems
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
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-
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Abstract
(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。
め要約のデータは記録されません。
Description
【発明の詳細な説明】
本発明は、次の式！
＝
Ｃ式中、Ｒ１は存在する場合には、水素、低級アルキル
、アリール低級アルキルまたは−ｃＨ２ｃｏ２ｃ２Ｈ５
でありｅ Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、塩素、臭素、ヨウ素、ホルｉル、二） 口、−
ＣＨ＝ＣＲ５Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＨＲｓＲｓ（ココテ
式中、ジ及び絢は独立して水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール低級アルキルである）であり；Ｘは酸
素、アミノ、低級アルキルアミノ、了り−ル低級アルキ
ルアミノまたはメトキシであり；Ｙは水素、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまたはニトロで
ある）の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩
に関し、これら化合物及び塩は、鎮痛剤及びコ゛リン作
用増強剤として、及びそれゆえに・コリン作用低下を特
徴とする記憶機能不全及びアルツハイマー病のような老
人性痴呆の治療にとって有用である。
、アリール低級アルキルまたは−ｃＨ２ｃｏ２ｃ２Ｈ５
でありｅ Ｒ２は水素、低級アルキル、アリール低級ア
ルキル、塩素、臭素、ヨウ素、ホルｉル、二） 口、−
ＣＨ＝ＣＲ５Ｒａまたは−ＣＨ２ＣＨＲｓＲｓ（ココテ
式中、ジ及び絢は独立して水素、低級アルキル、アリー
ルまたはアリール低級アルキルである）であり；Ｘは酸
素、アミノ、低級アルキルアミノ、了り−ル低級アルキ
ルアミノまたはメトキシであり；Ｙは水素、フッ素、塩
素、臭素、ヨウ素、トリフルオロメチルまたはニトロで
ある）の化合物及び薬学的に許容されうるその酸付加塩
に関し、これら化合物及び塩は、鎮痛剤及びコ゛リン作
用増強剤として、及びそれゆえに・コリン作用低下を特
徴とする記憶機能不全及びアルツハイマー病のような老
人性痴呆の治療にとって有用である。
本明細書および特許請求の範囲を通して、与えられた化
学式又は化学名は、立体、光学及び幾何異性体が存在す
る場合にはそれら全ての異性体を含むものであるばかり
でなくまた薬学的に許容されうるその酸付加塩、及び例
えば水和物のようなその溶媒化合物を含むものとする。
学式又は化学名は、立体、光学及び幾何異性体が存在す
る場合にはそれら全ての異性体を含むものであるばかり
でなくまた薬学的に許容されうるその酸付加塩、及び例
えば水和物のようなその溶媒化合物を含むものとする。
以下の用語の一般的定義は、本明細書全体および特許請
求の範囲を通して適用されるものとする。
求の範囲を通して適用されるものとする。
特に断りがない限り、用語「低級アルキル」は、炭素数
１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。低級
アルキルの例としては、メー１ 〇− チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｉ−ブチル並
びに直鎖及び分枝鎖状のペンチル並びにヘキシルが含ま
れる。
１〜６の直鎖または分枝鎖状のアルキル基を示す。低級
アルキルの例としては、メー１ 〇− チル、エチル、ｎ−プロピル、イソ−プロピル、ｎ−ブ
チル、イソ−ブチル、５ｅｃ−ブチル、ｔｉ−ブチル並
びに直鎖及び分枝鎖状のペンチル並びにヘキシルが含ま
れる。
特に断りがない限り、用語「低級アルコキシ」は、炭素
数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示す。こ
れら低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソ−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並び
に直鎖及び分校鎖状のペントキシ並びにヘキソキシが含
まれる。
数１〜６の直鎖または分枝鎖状アルコキシ基を示す。こ
れら低級アルコキシの例としては、メトキシ、エトキシ
、ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、
イソ−ブトキシ、５ｅＣ−ブトキシ、ｔ−ブトキシ並び
に直鎖及び分校鎖状のペントキシ並びにヘキソキシが含
まれる。
特に断りがない限り、用語「アリール」は、各々独立し
て低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３
、ＮＯ２またはＣＮである０、１．２または３個の置換
基を有するフェニル基を意味するものとする。
て低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、ＣＦ３
、ＮＯ２またはＣＮである０、１．２または３個の置換
基を有するフェニル基を意味するものとする。
式Ｉ中の点線は、場合によっての結合手であり、下記の
事実を意味するものである。
事実を意味するものである。
即ち、Ｒ１が存在する場合には、５位の窒素と基Ｒ１間
の点線は、実際の結合であり、５位の窒素と５ａ位の炭
素間の点線並びに９ａ位の炭素と１０位の炭素間の点線
は、結合でなく、５ａ位の炭素と９ａ位の炭素間の点線
並びに１０位の炭素及び基Ｘ間の点線は実際の結合であ
る。一方、Ｒ１が存在しない場合は、５位の窒素と５ａ
位の炭素間の点線及び９ａ位の炭素と１０位の炭素間の
点線は実際の結合であり、５ａ位の炭素と９ａ位の炭素
間の点線及び１０位の炭素と基Ｘ間の点線は結合でない
。
の点線は、実際の結合であり、５位の窒素と５ａ位の炭
素間の点線並びに９ａ位の炭素と１０位の炭素間の点線
は、結合でなく、５ａ位の炭素と９ａ位の炭素間の点線
並びに１０位の炭素及び基Ｘ間の点線は実際の結合であ
る。一方、Ｒ１が存在しない場合は、５位の窒素と５ａ
位の炭素間の点線及び９ａ位の炭素と１０位の炭素間の
点線は実際の結合であり、５ａ位の炭素と９ａ位の炭素
間の点線及び１０位の炭素と基Ｘ間の点線は結合でない
。
本発明の式Ｉの化合物は、下記の合成工程のうち１また
はそれ以上を利用することによって合成することができ
る。合成工程の記載を通して、Ｒ１、Ｒ２、亀、Ｒ４、
ｘ及びＹの定義は、特に断りかない限り、上記定義の通
りとする。
はそれ以上を利用することによって合成することができ
る。合成工程の記載を通して、Ｒ１、Ｒ２、亀、Ｒ４、
ｘ及びＹの定義は、特に断りかない限り、上記定義の通
りとする。
工程 人
次の式■（ここで式中Ｈａｌはフッ素または塩素である
）の化合物と次の弐■の化合物（フタルイミドピロール
）とを反応させて、式■の化合物を得る。
）の化合物と次の弐■の化合物（フタルイミドピロール
）とを反応させて、式■の化合物を得る。
（ＩＶ）
上記反応は、典型的には、Ｒ２−？）クロロエタンのよ
うな適当な媒体及びモンモリロナイト粘土またはＺｎＣ
ｌ２のような適当な触媒中で、攪拌して約２５℃から反
応媒体の還流温度までの温度で行なう。反応媒体の還流
が望ましい。
うな適当な媒体及びモンモリロナイト粘土またはＺｎＣ
ｌ２のような適当な触媒中で、攪拌して約２５℃から反
応媒体の還流温度までの温度で行なう。反応媒体の還流
が望ましい。
工程 Ｂ
化合物■をメチルアミンと反応させて、式■の化合物を
得る。
得る。
な適当な媒体中で化合物■の懸濁液を調製し、その懸濁
液にメチルアミンの水性溶液を加え、得られた混合物を
約２５〜８０℃の温度で攪拌して得られる。
液にメチルアミンの水性溶液を加え、得られた混合物を
約２５〜８０℃の温度で攪拌して得られる。
工程 Ｃ
化合物Ｖをエチルクロロホルメートと反応させて、弐■
の化合物を得る。
の化合物を得る。
上記反応は、典型的には、ジクロロメタンのような適当
な溶媒中で、重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジヤ
ーの存在下で、約２５℃から反応媒体の還流温度で行な
われる。媒体が還流する条件が望ましい。
な溶媒中で、重炭酸ナトリウムのような酸スカベンジヤ
ーの存在下で、約２５℃から反応媒体の還流温度で行な
われる。媒体が還流する条件が望ましい。
工程 Ｄ
化合物■を式ＲｓＩ（ここで式中Ｒ５は低級アルキルで
ある）の低級アルキルヨウ化物と反応させて、式■の化
合物を得る。
ある）の低級アルキルヨウ化物と反応させて、式■の化
合物を得る。
上記反応は、典型的には、ジメチルホルムアミドのよう
な適当な媒体中で、炭酸カリウムまた炭酸ナトリウム等
の酸スカベンジヤーの存在下で、２５〜８０℃の温度で
行われる。
な適当な媒体中で、炭酸カリウムまた炭酸ナトリウム等
の酸スカベンジヤーの存在下で、２５〜８０℃の温度で
行われる。
工程 Ｅ
上記工程ＣまたはＤで得られた式■（ここで式中Ｒ６は
水素または低級アルキルである）の化合物を環化して、
式■の化合物を得る。
水素または低級アルキルである）の化合物を環化して、
式■の化合物を得る。
（Ｍｌ） （ＩＫ）上記反応
は、典型的には水酸化カリウムまたは水酸化す） ＩＪ
ウムのような無機塩基の作用によって、エタノール／水
混合物のような適当な媒体中で、２５℃から反応媒体の
還流温度までの温度において行なわれる。反応媒体の還
流が望ましい。
は、典型的には水酸化カリウムまたは水酸化す） ＩＪ
ウムのような無機塩基の作用によって、エタノール／水
混合物のような適当な媒体中で、２５℃から反応媒体の
還流温度までの温度において行なわれる。反応媒体の還
流が望ましい。
工程 Ｆ
上記工程Ｅで得られた化合物■ａを式Ｘ（ここで式中、
Ｒ７は低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり
、２はＣｔ、Ｂｒ、Ｉまたは０８０２ＣＨｌである）の
化合物と反応させて、式Ｘの化合物を得る。
Ｒ７は低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり
、２はＣｔ、Ｂｒ、Ｉまたは０８０２ＣＨｌである）の
化合物と反応させて、式Ｘの化合物を得る。
（ム） （Ｘ） （ＸＩ）上記
反応は、典型的には、粉砕された炭酸カリウムのような
適当な酸スカベンジヤーの存在下で、ジメチルホルムア
ミドまたは２−ブタノンのような適当な媒体中で、約２
５〜１５０℃、好ましくは５０〜７５℃の温度で行なわ
れる。
反応は、典型的には、粉砕された炭酸カリウムのような
適当な酸スカベンジヤーの存在下で、ジメチルホルムア
ミドまたは２−ブタノンのような適当な媒体中で、約２
５〜１５０℃、好ましくは５０〜７５℃の温度で行なわ
れる。
工程 Ｇ
化合物ＤＣｈとプロそ酢酸エチルとを反応させて、弐刈
の化合物を得る。
の化合物を得る。
１ｌ−
（Ｘｌｌ）
上記反応は、典型的には、粉砕された炭酸カリウムのよ
うな適当な酸スカベンジヤーの存在下で、メチルエチル
ケトンのような適当な媒体中で約２５〜１５０℃、好ま
しくは２５〜５０℃の温度で行なわれる。
うな適当な酸スカベンジヤーの存在下で、メチルエチル
ケトンのような適当な媒体中で約２５〜１５０℃、好ま
しくは２５〜５０℃の温度で行なわれる。
工程 Ｈ
上記工程Ｅ、ＦまたはＧで得られた式１ａの化合物とＮ
−クロロスクシンイミド（ＮＣ８） 、Ｎ −ブロモス
クシンイミ）’ （ＮＢ８）またはＮ−ヨウＰスクシン
イミ）’ （ＸＩ８）とを、当業者には公知の慣用方法
によって反応させて、各々式ＩｂＸＩｃまたはＩｄの化
合物を得る。
−クロロスクシンイミド（ＮＣ８） 、Ｎ −ブロモス
クシンイミ）’ （ＮＢ８）またはＮ−ヨウＰスクシン
イミ）’ （ＸＩ８）とを、当業者には公知の慣用方法
によって反応させて、各々式ＩｂＸＩｃまたはＩｄの化
合物を得る。
これらの反応において、ノ・ロゲン化が３環系のビロー
ル部分において起とる。位置異性体は高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）のような当業者には公知の方法
で分離することができる。
ル部分において起とる。位置異性体は高速液体クロマト
グラフィー（ＨＰＬＣ）のような当業者には公知の方法
で分離することができる。
（Ｉａ）
（Ｉｂ） （Ｉｃ）工程 工
化合物Ｉａと硝酸銀及び塩化アセチルとを反応させて、
式１ｅの化合物を得る。位置異性体は、Ｈｐｒ、ｃのよ
うな当業者には公知の方法で分離することができる。
式１ｅの化合物を得る。位置異性体は、Ｈｐｒ、ｃのよ
うな当業者には公知の方法で分離することができる。
蔦
（Ｉｅ）
上記反応は、典型的には、アセトニトリルのような適当
な媒体中で、約０℃〜８０℃の温度で行なわれる。
な媒体中で、約０℃〜８０℃の温度で行なわれる。
工程 Ｊ
化合物１ａをオキシ塩化リン及びジメチルホルムアミド
と反応させて、式ｉｆの化合物を得るｆｆｉｌｓｍｅｉ
ｅｒ反応）。位置異性体は、ＨＰＬＣのような当業者に
は公知の方法で分離することができる。
と反応させて、式ｉｆの化合物を得るｆｆｉｌｓｍｅｉ
ｅｒ反応）。位置異性体は、ＨＰＬＣのような当業者に
は公知の方法で分離することができる。
（Ｉｆ）
上記反応は、通常Ｖｉｌｓｍｅｉｅｒ反応を実行するの
に用いられる条件下で行なうことができる。典型的には
、ハロゲン化炭化水素のような適当な溶媒中で、約２０
〜１００℃の温度で行なわれる。
に用いられる条件下で行なうことができる。典型的には
、ハロゲン化炭化水素のような適当な溶媒中で、約２０
〜１００℃の温度で行なわれる。
工程 Ｘ
化合物Ｉｆを式（Ｃ６Ｈｓ）３Ｐ＝ＣＲｓＲ４（式中玲
及びへは上記定義の通りである）のイリドと、Ｗｉｔｔ
ｉｇ反応に付して、式１ｇの化合物を得る。
及びへは上記定義の通りである）のイリドと、Ｗｉｔｔ
ｉｇ反応に付して、式１ｇの化合物を得る。
（Ｉｇ）
上記反応は、通常ｗｉｕｉｇ反応を実行するのに用いら
れる条件下で行なうことができる。即ち、最初に式Ｗｃ
ＨＲ３ｕ４ （ここで式中、ＷはＢｒ、ＣＡまたは工で
ある）のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンからホ
スホニウム塩を製造し、その後このホスホニウム塩と水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシＰまたはｎ−ブ
チルリチウムのような適当な塩基とを、無水エーテルの
ような適当な溶媒中で反応させることによる慣用の方法
によってイリドが製造される。その後、無水エーテルの
ような適当な溶媒中の化合物Ｉｆの溶液が製造直後のイ
リド溶液に加えられその混合物を約−１０〜８０℃の温
度において攪拌する。
れる条件下で行なうことができる。即ち、最初に式Ｗｃ
ＨＲ３ｕ４ （ここで式中、ＷはＢｒ、ＣＡまたは工で
ある）のハロゲン化物とトリフェニルホスフィンからホ
スホニウム塩を製造し、その後このホスホニウム塩と水
素化ナトリウム、カリウムｔ−ブトキシＰまたはｎ−ブ
チルリチウムのような適当な塩基とを、無水エーテルの
ような適当な溶媒中で反応させることによる慣用の方法
によってイリドが製造される。その後、無水エーテルの
ような適当な溶媒中の化合物Ｉｆの溶液が製造直後のイ
リド溶液に加えられその混合物を約−１０〜８０℃の温
度において攪拌する。
工程 Ｌ
化合物１ｇを当業者には公知の適当な方法で接触的に水
素化して式Ｉｈの化合物を得る。
素化して式Ｉｈの化合物を得る。
Ｒ１
（Ｉｈ）
工程 Ｍ
上記工程のうちの１つの工程で得られた式１１の化合物
をジアゾメタンと反応させて、式Ｉｊの化合物を得る。
をジアゾメタンと反応させて、式Ｉｊの化合物を得る。
（Ｉｉ） （Ｉｊ）典型的に
は、エーテル中のジアゾメタンの溶液を当業者に公知の
慣用の方法で製造し、その溶液を化合物１１とテトラヒ
Ｐロフランのような適当な媒体との混合物へ加える。反
応は得られた混合物を約０〜５０℃の温度で攪拌するこ
とにより行なわれる。
は、エーテル中のジアゾメタンの溶液を当業者に公知の
慣用の方法で製造し、その溶液を化合物１１とテトラヒ
Ｐロフランのような適当な媒体との混合物へ加える。反
応は得られた混合物を約０〜５０℃の温度で攪拌するこ
とにより行なわれる。
工程 Ｎ
化合物Ｉｊを式Ｈ２ＮＲＩＩ （ここで式中融は水素、
低級アルキルまたはアリール低級アルキルである）の化
合物と反応させて、式１にの化合物を得る。
低級アルキルまたはアリール低級アルキルである）の化
合物と反応させて、式１にの化合物を得る。
（Ｉｋ）
反応は、典型的には無水ベンゼンのような適当な媒体中
で、酢酸水銀（ＩＩ）のような適当な触媒の存在下で２
５〜８０℃の温度において行なわれる。
で、酢酸水銀（ＩＩ）のような適当な触媒の存在下で２
５〜８０℃の温度において行なわれる。
本発明の式Ｉの化合物は、哺乳動物の痛みを軽減する能
力があるので、鎮痛剤として有用である。本化合物の活
性はマウスによる鎮痛薬の標準試験である２−フェニル
−１，４−ペンツキノンで誘発された苦悶（ＰＱＷ）試
験［Ｐｒｏｃ 、 ８ｏｃ 。
力があるので、鎮痛剤として有用である。本化合物の活
性はマウスによる鎮痛薬の標準試験である２−フェニル
−１，４−ペンツキノンで誘発された苦悶（ＰＱＷ）試
験［Ｐｒｏｃ 、 ８ｏｃ 。
Ｅｘｐｔｌ、 Ｂｉｏｌ、、 Ｍｅｄ、、 ９５ 、７
２９ （１９５７） ）で表わされる。
２９ （１９５７） ）で表わされる。
本発明の化合物のうちいくつかのものの結果を、対照化
合物の結果とともに表１に示す。
合物の結果とともに表１に示す。
表 １
豐しりヂじ謹鴇勾９ ３０ ２０
（対照化合物）
プロポキシフェン ５０ ３
．９本発明の式■化合物はまた、アルツハイマー病のよ
うなコリン作用低下を特徴とする種々の記憶機能不全の
治療にも有効である。
．９本発明の式■化合物はまた、アルツハイマー病のよ
うなコリン作用低下を特徴とする種々の記憶機能不全の
治療にも有効である。
この有効性は、これらの化合物が暗所回避試験において
コリン作用不全記憶を取り戻す能力によって示されてお
り、その実験において、これら化合物は従来の公知化合
物よりも広い投与量範囲にわたって活性であり、それは
また別個の治療上の利点となるものである。暗所回避試
験（参考文献： Ｚ、Ｂｏｈｄａｎｅｃｋｙ及びＭ、Ｅ
、 ＪａｒｖｉｋｒＩｎｔ、 Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 Ｊ ６ 、２１７ （１９６７）
）この試験では、マウスが２４時間不快な刺激を覚えて
いる能力について調べる。マウスを暗いコンパートメン
トを含む部屋へ入れ；強い白熱光によってその暗いコン
パートメントへ追いやり、そこで床上の金属板を通して
電気ショックを与える。動物を試験装置から外し、２４
時２６一 間抜に、電気ショックを思い出す能力について再び試験
する。
コリン作用不全記憶を取り戻す能力によって示されてお
り、その実験において、これら化合物は従来の公知化合
物よりも広い投与量範囲にわたって活性であり、それは
また別個の治療上の利点となるものである。暗所回避試
験（参考文献： Ｚ、Ｂｏｈｄａｎｅｃｋｙ及びＭ、Ｅ
、 ＪａｒｖｉｋｒＩｎｔ、 Ｊ、 Ｎｅｕｒｏｐｈａ
ｒｍａｃｏｌ、 Ｊ ６ 、２１７ （１９６７）
）この試験では、マウスが２４時間不快な刺激を覚えて
いる能力について調べる。マウスを暗いコンパートメン
トを含む部屋へ入れ；強い白熱光によってその暗いコン
パートメントへ追いやり、そこで床上の金属板を通して
電気ショックを与える。動物を試験装置から外し、２４
時２６一 間抜に、電気ショックを思い出す能力について再び試験
する。
記憶障害の原因となることが公知の抗コリン作用薬であ
るスコポラさンを、動物を最初に試験用の部屋へ入れる
前に投与した場合、動物は、２４時間後に試験用の部屋
へ入れられた後直ぐに、暗いコンパートメントへ再び入
ってしまう。
るスコポラさンを、動物を最初に試験用の部屋へ入れる
前に投与した場合、動物は、２４時間後に試験用の部屋
へ入れられた後直ぐに、暗いコンパートメントへ再び入
ってしまう。
このスコポラミンの効果は、活性試験化合物によって抑
制され、暗いコンパートメントへ再び入るようになるま
でにより長い間隔を要するよ５になる。
制され、暗いコンパートメントへ再び入るようになるま
でにより長い間隔を要するよ５になる。
活性化合物についての結果を試験用の部屋へ入れられて
から暗いコンパートメントへ再び入るまでの間隔が長く
なることで明らかとなるスコポラミンの効果が抑制され
た動物群の百分率で示す。
から暗いコンパートメントへ再び入るまでの間隔が長く
なることで明らかとなるスコポラミンの効果が抑制され
た動物群の百分率で示す。
本発明の代表的化合物の結果を対照化合物であるフイソ
ステイグミンの結果とともに表２に示す。
ステイグミンの結果とともに表２に示す。
表 ２
１０−オキソピロロ［１，２−ｂ）−１，２５２０係シ
ンノリｎエチルエステル （対照化合物） フイソステイグミン ０．３１
２０チコリン作用活性（コリン様作用）のその他の証
明は、分離したモルモットの回腸の標本において、化合
物が収縮をもたらす能力によって与えられる〔参考文献
： Ｊ、Ｐ、 Ｌｏｎｇ及びＣ−Ｙ−Ｃｈｉｏｕによる
ｒ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕも１ｃａｌ Ｓｃｉ、、
Ｊ ５９． ｆ３３（１９７０））。
ンノリｎエチルエステル （対照化合物） フイソステイグミン ０．３１
２０チコリン作用活性（コリン様作用）のその他の証
明は、分離したモルモットの回腸の標本において、化合
物が収縮をもたらす能力によって与えられる〔参考文献
： Ｊ、Ｐ、 Ｌｏｎｇ及びＣ−Ｙ−Ｃｈｉｏｕによる
ｒ Ｊ、 Ｐｈａｒｍａｃｅｕも１ｃａｌ Ｓｃｉ、、
Ｊ ５９． ｆ３３（１９７０））。
以下、その方法について説明する。
方法
３５０ｆまたはそれ以上の体重の雄のモルモットな利用
する（体重または食料の欠乏状態は実験結果に対して重
要ではない）動物の頭へ一撃を与えて気絶させ、放血し
た。腹部を開き、回盲腸機能部の基部の回腸の切片（１
０〜１５画）を取り出しく Ａ、Ｆ、 Ｍｕｎｒｏ 、
ｒ Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｊ １１２ 。
する（体重または食料の欠乏状態は実験結果に対して重
要ではない）動物の頭へ一撃を与えて気絶させ、放血し
た。腹部を開き、回盲腸機能部の基部の回腸の切片（１
０〜１５画）を取り出しく Ａ、Ｆ、 Ｍｕｎｒｏ 、
ｒ Ｊ、 Ｐｈｙｓｉｏｌｏｇｙ Ｊ １１２ 。
８４（１９５１）、培養皿へ入れ、Ｋｒ ｅｂｓ溶液で
食潰させる。回腸の切片をその後３５！の長さに切り、
十分にすすぐ。
食潰させる。回腸の切片をその後３５！の長さに切り、
十分にすすぐ。
すすいだ切片をノスツールピペットの厚い部分にすべり
こませる。Ｋｒｅｂｓで湿らせたＱ−チップを用いて、
切片の長さ方向に沿って、組織を腸間膜縁の方へ接線方
向に打撃を与えた。徐々に、薄い灰色の長手方向の筋が
引き離れる。切片中型る部分を接線方向に打撃を与え続
ける。
こませる。Ｋｒｅｂｓで湿らせたＱ−チップを用いて、
切片の長さ方向に沿って、組織を腸間膜縁の方へ接線方
向に打撃を与えた。徐々に、薄い灰色の長手方向の筋が
引き離れる。切片中型る部分を接線方向に打撃を与え続
ける。
終了時には長手方向の筋が容易に引き離れるようになる
。いくらかの抵抗がある場合には、腸間膜縁に沿って切
断する。細長い片をその後清潔なＫｒｅｂｓ溶液へ入れ
る。各端部をＦｏｕｒ−０の絹糸で締め、１５〜２−の
ストリップとする。その後９５ ％ ０２と５％ＣＯ２
で泡立てた浴中にストリップを下げる準備をする。浴温
度を３７℃に保つ。
。いくらかの抵抗がある場合には、腸間膜縁に沿って切
断する。細長い片をその後清潔なＫｒｅｂｓ溶液へ入れ
る。各端部をＦｏｕｒ−０の絹糸で締め、１５〜２−の
ストリップとする。その後９５ ％ ０２と５％ＣＯ２
で泡立てた浴中にストリップを下げる準備をする。浴温
度を３７℃に保つ。
約０．５〜１．Ｏｆの張力を与え、組織を１時間放置し
て平衡を保たせる。
て平衡を保たせる。
コリン作用化合物について試験を行なう場合、１時間後
に２．７Ｘ１０−５Ｍの塩化アセチルコリンによって組
織を攻撃する。反応は７デシグラムより大きくなければ
ならない。アセチルコリンに対する反応が７デシグラム
と等しいかそれ未満の場合には、組織は用いることがで
きない。Ｎ＝３組織は、１またはそれ以上のモルモット
から摘出すべきものであると認識される。
に２．７Ｘ１０−５Ｍの塩化アセチルコリンによって組
織を攻撃する。反応は７デシグラムより大きくなければ
ならない。アセチルコリンに対する反応が７デシグラム
と等しいかそれ未満の場合には、組織は用いることがで
きない。Ｎ＝３組織は、１またはそれ以上のモルモット
から摘出すべきものであると認識される。
Ｋｒｅｂｓ重炭酸塩溶液は、下記の方法によって製造さ
れ、クロルフェニラミンを内生的ヒスタミンを拮抗する
ために加える。
れ、クロルフェニラミンを内生的ヒスタミンを拮抗する
ために加える。
化合物 最終濃度 ４Ｌストツク溶液ＮａＣｔ
１１８ ｍＭ ２７６ ｔＫＣｌ
４．７ ｍＭ １４．０ ｆＣａＣ
ｔ２ ２．５４ｍＭ １４．８
ｆＰＪｔＰＯ４１２ｍＭ ６．４ ９Ｍｇ
８０４・７Ｈ２０１，２ｍＭ ５．６ ｆ
ＮａＨＣＯｇ ２５．０ ｍＭ
＊グルコース １１５ｍＭ
＊クロルフエニランン １．２５Ｘ１０−’Ｍ
ｔ９２ ダ本発明の代表的化合物の試験結果を下
記！１３に示す。
１１８ ｍＭ ２７６ ｔＫＣｌ
４．７ ｍＭ １４．０ ｆＣａＣ
ｔ２ ２．５４ｍＭ １４．８
ｆＰＪｔＰＯ４１２ｍＭ ６．４ ９Ｍｇ
８０４・７Ｈ２０１，２ｍＭ ５．６ ｆ
ＮａＨＣＯｇ ２５．０ ｍＭ
＊グルコース １１５ｍＭ
＊クロルフエニランン １．２５Ｘ１０−’Ｍ
ｔ９２ ダ本発明の代表的化合物の試験結果を下
記！１３に示す。
表 ３
（対照化合物）
カルバコール ５０チａｔ １．３Ｘ １
０−７本発明の化合物の例として下記のものが含まれる
。
０−７本発明の化合物の例として下記のものが含まれる
。
ピロロ［１，２−ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ）−オン
：７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン； ５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シンノリン−１０（５
Ｈ）−オン： ７−クロロ−５−メチルピロロ［１、２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン； ７−クロロ−５−プロピルピロロ［１、２−１：＋）シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ５−ベンジルピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン； ５−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノ
リン−１０（５Ｈ）−オン； １０−オキソピロロ［１，２−ｂ〕シンノリン酢酸、エ
チルエステル： ３−クロロ−５−メチルピロロＣ１、２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン； ３．７−ジクロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ５−ベンジル−３，７−ジクロロピロロ［１，２−ｂ］
シンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ３−ブロモ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ）シンノリ
ンー１０（５Ｈ）−オン； ３−１Ｏ−ｅ−７−クロロ−５−メｆ ルヒＯ口［１，
２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オン；５−ベンジ
ル−３−ブロモ−７−クロロピロロＣＩ 、 ２−ｂ）
シンノリン−ｊＯ（５Ｈ）−オン；５−メチル−３−二
トロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−
オン： ７−クロロ−１０−メトキシピロロ［１，２−ｂ）シン
ノリン；及び Ｎ−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノ
リン−１０−アミン。
：７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン； ５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シンノリン−１０（５
Ｈ）−オン： ７−クロロ−５−メチルピロロ［１、２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン； ７−クロロ−５−プロピルピロロ［１、２−１：＋）シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ５−ベンジルピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン； ５−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノ
リン−１０（５Ｈ）−オン； １０−オキソピロロ［１，２−ｂ〕シンノリン酢酸、エ
チルエステル： ３−クロロ−５−メチルピロロＣ１、２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン； ３．７−ジクロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ５−ベンジル−３，７−ジクロロピロロ［１，２−ｂ］
シンノリン−１０（５Ｈ）−オン； ３−ブロモ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ）シンノリ
ンー１０（５Ｈ）−オン； ３−１Ｏ−ｅ−７−クロロ−５−メｆ ルヒＯ口［１，
２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オン；５−ベンジ
ル−３−ブロモ−７−クロロピロロＣＩ 、 ２−ｂ）
シンノリン−ｊＯ（５Ｈ）−オン；５−メチル−３−二
トロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−
オン： ７−クロロ−１０−メトキシピロロ［１，２−ｂ）シン
ノリン；及び Ｎ−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノ
リン−１０−アミン。
以下実施例により本発明をさらに詳しく説明する。
実施例 １
２− （２，４−ジクロロベンゾイル）−１−フタルイ
ミドビロール ジクロロエタン３．５ノ中のフタルイミドピロ−ル（７
４８，６Ｆ）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ド（１１０９，１Ｆ）の懸濁液へに一１０モンモリロナ
イト粘土７０７．５９を加えた。得られた混合物を４８
時間還流しながら攪拌しその後濾過し、濃縮して半固体
とした。この半固体を多量のエーテルともに摩砕し、粉
末１１１２．５Ｆを収集した。エーテル洗液を濃縮して
、残存物１６２、（ｌを得た。これを高速液体クロマト
グラフィー（以下ｒＨＰＬｃＪと略記する。シリカ、ジ
クロロメタン）により精製し、無水エタノールから再結
晶して、結晶３７．２６ ｒを得た。融点１５２〜１５
３ ℃。
ミドビロール ジクロロエタン３．５ノ中のフタルイミドピロ−ル（７
４８，６Ｆ）及び２，４−ジクロロベンゾイルクロライ
ド（１１０９，１Ｆ）の懸濁液へに一１０モンモリロナ
イト粘土７０７．５９を加えた。得られた混合物を４８
時間還流しながら攪拌しその後濾過し、濃縮して半固体
とした。この半固体を多量のエーテルともに摩砕し、粉
末１１１２．５Ｆを収集した。エーテル洗液を濃縮して
、残存物１６２、（ｌを得た。これを高速液体クロマト
グラフィー（以下ｒＨＰＬｃＪと略記する。シリカ、ジ
クロロメタン）により精製し、無水エタノールから再結
晶して、結晶３７．２６ ｒを得た。融点１５２〜１５
３ ℃。
元素分析値（ＣＣｌ９Ｈ１０Ｃｔ２Ｎ２０として）Ｃ俤
Ｈチ Ｎチ 計算値 ５９．２４ ２．６２ ７．２７実測値
５９．２５ ２．７４ ７．４１実施例 ２ １−アミノ−２−（２，４−Ｊクロロペンソイル）ピロ
ール塩酸塩 ９５ヂエタノール３１中の２− （２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−１−７タルイミトヒロール（１１１２，５
ｆ）をメチルアミンの４０チ水性溶液１．５！で処理し
、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ５１で急
冷し、ジクロロメタン各回５００−によって３回抽出し
た。合体したジクロロメタン抽出物をＨ２Ｏにより洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、濾過し、次いで濃縮して
橙色の油状物を得た。この橙色の油状物を蒸留して、黄
色の油状物を得、これを結晶化して、オフホワイトの結
晶４４８．６９を得た。この結晶の一部７１．Ｏｆをさ
らにＨＰＬＣ（シリカ、・ジクロロメタン）により精製
し、次いで濃縮すると黄色の油状物５０２ｔが得られ、
これをエーテル中にとＦ）、ＨＣｌで飽和されたエーテ
ルにより処理した。明黄褐色の粉末を溶液からとり出し
、エタノールから再結晶して、黄褐色の微結晶２２．１
ｆを得た。融点１６４〜１６７℃。
Ｈチ Ｎチ 計算値 ５９．２４ ２．６２ ７．２７実測値
５９．２５ ２．７４ ７．４１実施例 ２ １−アミノ−２−（２，４−Ｊクロロペンソイル）ピロ
ール塩酸塩 ９５ヂエタノール３１中の２− （２，４−ジクロロベ
ンゾイル）−１−７タルイミトヒロール（１１１２，５
ｆ）をメチルアミンの４０チ水性溶液１．５！で処理し
、室温で４時間攪拌した。反応混合物をＨ２Ｏ５１で急
冷し、ジクロロメタン各回５００−によって３回抽出し
た。合体したジクロロメタン抽出物をＨ２Ｏにより洗浄
し、乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、濾過し、次いで濃縮して
橙色の油状物を得た。この橙色の油状物を蒸留して、黄
色の油状物を得、これを結晶化して、オフホワイトの結
晶４４８．６９を得た。この結晶の一部７１．Ｏｆをさ
らにＨＰＬＣ（シリカ、・ジクロロメタン）により精製
し、次いで濃縮すると黄色の油状物５０２ｔが得られ、
これをエーテル中にとＦ）、ＨＣｌで飽和されたエーテ
ルにより処理した。明黄褐色の粉末を溶液からとり出し
、エタノールから再結晶して、黄褐色の微結晶２２．１
ｆを得た。融点１６４〜１６７℃。
元素分析値（Ｃ１１ＨｓＣｔ２Ｎ２０・Ｈｃｔとして）
ＣｅｓＨチ Ｉ 計算値 ４５．３１ ３．１１ ９．６１実測値
４５．２４ ＆１２ ９．６２実施例 ３ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１１（−ピロ
ール−１−イル〕カルバミン酸、エチルエステル ジクロロメタン抽出物中の１−アミノ−２−（２，４−
ジクロロベンゾイル）ピロール（３３７６ｆ）及び重炭
酸ナトリウム（２８６，Ｏｆ）の攪拌されたスラリーに
、エチルクロロホルメート（１７６，９Ｏｆ）を１０分
以上かけて加えた。反応混合物を還流温度で４時間加熱
し、その後Ｈ２０で急冷した有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ８０４） 、炭火で焼き、炉遇し、次いで
濃縮すると栗色の油状物となる。この油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によ
り精製し、濃縮して緑色の粉末を得、エーテルから再結
晶したところ、白色の結晶１７１８ｆが得られた。融点
１１４〜１１６℃。
ＣｅｓＨチ Ｉ 計算値 ４５．３１ ３．１１ ９．６１実測値
４５．２４ ＆１２ ９．６２実施例 ３ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１１（−ピロ
ール−１−イル〕カルバミン酸、エチルエステル ジクロロメタン抽出物中の１−アミノ−２−（２，４−
ジクロロベンゾイル）ピロール（３３７６ｆ）及び重炭
酸ナトリウム（２８６，Ｏｆ）の攪拌されたスラリーに
、エチルクロロホルメート（１７６，９Ｏｆ）を１０分
以上かけて加えた。反応混合物を還流温度で４時間加熱
し、その後Ｈ２０で急冷した有機層を食塩水で洗浄し、
乾燥しくＭｇ８０４） 、炭火で焼き、炉遇し、次いで
濃縮すると栗色の油状物となる。この油状物をフラッシ
ュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）によ
り精製し、濃縮して緑色の粉末を得、エーテルから再結
晶したところ、白色の結晶１７１８ｆが得られた。融点
１１４〜１１６℃。
元素分析値（Ｃ１４Ｈ１２ｃｔ２ｙ２ｏ３として）Ｃチ
Ｈチ Ｎチ 計算値 ５１３９ ３．７０ ８．５６実測値 ５
１．４９ Ｋ８２ ８．５５実施例 ４ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イルコメチルカルバミン酸、エチルエステル ジメチルホルムアミド（以下ｒ ＤＭＦＪと略記する）
１５〇−中の［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
１Ｈ−ピロール−１−（ル〕カルバミン酸、エチルエス
テル（６４，５ＯＮ’）及び炭酸カリウム（５５，２８
９）の攪拌されたスラリーにヨウ化メチル（５６，７８
Ｆ）を１５分以上かけて加えた。反応混合物を室温で４
時間攪拌し、その後、反応が終了したことはＧ、Ｃ，に
より確かめた。それをその後Ｈ２ＯＫより急冷し、ジク
ロルメタンにより抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び食塩水
により洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し、木炭で処理し、テ
遇し、濃縮した。得られた黄色の油状物を一晩かけて結
晶化し、ヘキサンとまぜて摩砕して、白色の結晶５α７
９ｆを得た。融点７９〜８０℃。
Ｈチ Ｎチ 計算値 ５１３９ ３．７０ ８．５６実測値 ５
１．４９ Ｋ８２ ８．５５実施例 ４ ［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−１Ｈ−ピロー
ル−１−イルコメチルカルバミン酸、エチルエステル ジメチルホルムアミド（以下ｒ ＤＭＦＪと略記する）
１５〇−中の［２−（２，４−ジクロロベンゾイル）−
１Ｈ−ピロール−１−（ル〕カルバミン酸、エチルエス
テル（６４，５ＯＮ’）及び炭酸カリウム（５５，２８
９）の攪拌されたスラリーにヨウ化メチル（５６，７８
Ｆ）を１５分以上かけて加えた。反応混合物を室温で４
時間攪拌し、その後、反応が終了したことはＧ、Ｃ，に
より確かめた。それをその後Ｈ２ＯＫより急冷し、ジク
ロルメタンにより抽出した。有機層をＨ２Ｏ及び食塩水
により洗浄しＭｇＳＯ４上で乾燥し、木炭で処理し、テ
遇し、濃縮した。得られた黄色の油状物を一晩かけて結
晶化し、ヘキサンとまぜて摩砕して、白色の結晶５α７
９ｆを得た。融点７９〜８０℃。
元素分析値（Ｃ１５Ｈ１４ＣＬ２Ｎ２０３として）Ｃチ
Ｈ％ Ｎｅｓ 計算値 ５２．８０ ４．１４ ８．２１実測値
５２．７２ ４．１６ ８．０７実施例 ５ 一ロロ［”１．２−ｂ〕シンノリン−１０（５Ｈ）−オ
ンエタノール２５０−中のＣ２−（２−フルオロベンゾ
イル）−１Ｈ−ピロール−１−イルツーカルバミン酸、
エチルエステル（６０，Ｏｆ、 １−７ミ／−２−（
２−フルオロベンジル）ピロール及びエチルクロロホル
メートから、上記実施例３と実質的に同様の方法で得ら
れたもの）の溶液を、水１５〇−中の水酸化カリウム（
５１１Ｆ）の溶液で処理し、その後この混合物を還流し
ながら１時間加熱した。工、タノールを蒸発させ、水性
層を各５００−のエーテルで３回洗浄した。
Ｈ％ Ｎｅｓ 計算値 ５２．８０ ４．１４ ８．２１実測値
５２．７２ ４．１６ ８．０７実施例 ５ 一ロロ［”１．２−ｂ〕シンノリン−１０（５Ｈ）−オ
ンエタノール２５０−中のＣ２−（２−フルオロベンゾ
イル）−１Ｈ−ピロール−１−イルツーカルバミン酸、
エチルエステル（６０，Ｏｆ、 １−７ミ／−２−（
２−フルオロベンジル）ピロール及びエチルクロロホル
メートから、上記実施例３と実質的に同様の方法で得ら
れたもの）の溶液を、水１５〇−中の水酸化カリウム（
５１１Ｆ）の溶液で処理し、その後この混合物を還流し
ながら１時間加熱した。工、タノールを蒸発させ、水性
層を各５００−のエーテルで３回洗浄した。
水性相をその後６ＮのＨＣｌによりｐＨ５に調整し、生
成物を濾過により採取した。天火乾燥して黄色の粉末２
０ｆを得た。融点〉３００℃。
成物を濾過により採取した。天火乾燥して黄色の粉末２
０ｆを得た。融点〉３００℃。
実施例 ６
ツークロロピロロ［Ｃ２−ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ
）−オン エタノール５０〇−中の［２−（２，４−ジクロロベン
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−１ル〕−カルバミン酸
、エチルエステル（１０２，４Ｆ）の溶液を、水２０〇
−中の水酸化カリウム（８４Ｆ）の溶液で処理し、次い
でこの混合物を還流下で１時間攪拌した。エタノールを
蒸発させ、水性層をエーテル５００ｄで３回洗浄した。
）−オン エタノール５０〇−中の［２−（２，４−ジクロロベン
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−１ル〕−カルバミン酸
、エチルエステル（１０２，４Ｆ）の溶液を、水２０〇
−中の水酸化カリウム（８４Ｆ）の溶液で処理し、次い
でこの混合物を還流下で１時間攪拌した。エタノールを
蒸発させ、水性層をエーテル５００ｄで３回洗浄した。
水性相をその後６ＮＨＣ１によりｐＨ５に調整し、生成
物をＦ遇により採取した。オーブン乾燥により黄緑色の
粉末６８ｔを得た。融点〉３００℃。
物をＦ遇により採取した。オーブン乾燥により黄緑色の
粉末６８ｔを得た。融点〉３００℃。
実施例 ７
５−メチルピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（５
Ｈ）−オン ５０憾水性エタノール１４０ ｄ中の［２−（２−フル
オロペンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イルコメチル
カルバミン酸、エチルエステル（２五５ｔ）（［２−（
２−フルオロベンゾイル）−４ｌ− １Ｈ−ｔ？ピロール１−イル〕カルバミン酸、エチルエ
ステルとヨウ化メチルから実施例４と実質的に同じ方法
で製造した）と水酸化す） ＩＪウム（１２，Ｏｆ）を
含む溶液を、Ｎ２下で１６時間還流した。揮発性成分を
蒸発させると鮮黄色の固形物を得られ、Ｈ２Ｏ３００ｔ
ｄでこれを希釈し、ジクロロメタン２００ ｄで２回抽
出した。有機抽出物を乾燥しくＭｇ５ｏａ） 、Ｉ’遇
し濃縮した。残存物をジクロロメタンから再結晶して鮮
黄色の結晶８．Ｏ２を得た。融点１５４〜１５６℃。
Ｈ）−オン ５０憾水性エタノール１４０ ｄ中の［２−（２−フル
オロペンゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イルコメチル
カルバミン酸、エチルエステル（２五５ｔ）（［２−（
２−フルオロベンゾイル）−４ｌ− １Ｈ−ｔ？ピロール１−イル〕カルバミン酸、エチルエ
ステルとヨウ化メチルから実施例４と実質的に同じ方法
で製造した）と水酸化す） ＩＪウム（１２，Ｏｆ）を
含む溶液を、Ｎ２下で１６時間還流した。揮発性成分を
蒸発させると鮮黄色の固形物を得られ、Ｈ２Ｏ３００ｔ
ｄでこれを希釈し、ジクロロメタン２００ ｄで２回抽
出した。有機抽出物を乾燥しくＭｇ５ｏａ） 、Ｉ’遇
し濃縮した。残存物をジクロロメタンから再結晶して鮮
黄色の結晶８．Ｏ２を得た。融点１５４〜１５６℃。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ１［ｌＮ２Ｏとして）Ｃチ
Ｈチ Ｎチ 計算値 ７２．７０ ５．０８ １４．１！１実測値
７２．３６ ５．３３ １４．０８実施例 ８ ７−クロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シンノ′
リン−１０（５Ｈ）−オン エタノール５００ｄ中のＣ２−（２，４−ジクロロ（ン
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イルコメチルカル１４
ミン酸、エチルエステル（２５，１１Ｐ）の還流して
いるスラリーへ、Ｈ２０６８ｇＪ中の水酸化カリウム（
６Ｂ、５ ？ ）を加えた。混合物を５時間還流しなが
ら攪拌し、その後濃縮して橙色の油状物を得た。水をこ
の油状物へ加えたところ、黄色の沈殿が生成した。この
粉末を集め、最初にメタノールから、次いでエタノール
から再結晶したところ、黄色の微結晶６．６３ｆを得た
。
Ｈチ Ｎチ 計算値 ７２．７０ ５．０８ １４．１！１実測値
７２．３６ ５．３３ １４．０８実施例 ８ ７−クロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂ］シンノ′
リン−１０（５Ｈ）−オン エタノール５００ｄ中のＣ２−（２，４−ジクロロ（ン
ゾイル）−１Ｈ−ピロール−１−イルコメチルカル１４
ミン酸、エチルエステル（２５，１１Ｐ）の還流して
いるスラリーへ、Ｈ２０６８ｇＪ中の水酸化カリウム（
６Ｂ、５ ？ ）を加えた。混合物を５時間還流しなが
ら攪拌し、その後濃縮して橙色の油状物を得た。水をこ
の油状物へ加えたところ、黄色の沈殿が生成した。この
粉末を集め、最初にメタノールから、次いでエタノール
から再結晶したところ、黄色の微結晶６．６３ｆを得た
。
融点１７２〜１７３℃。
元素分析値（Ｃｌ２ＨｑＣＬＮ２０として）Ｃチ
Ｈ−Ｎチ 計算値 ６ｔ６７４．３１ １１９９実測値 ６
２．０６ ＆９７ １２．１２実施例 ９ ７−クロロ−５〜プロピルピロロ（１，２−ｂ）シンノ
リン−ｊ Ｏ（５Ｈ）−オン ７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（５
Ｈ）−オン（９，Ｏｆ ）をＤＭＦ １００−中にとり
、粉砕されたに２ＣＯｇ （ｊ ｔ３３ｆ）を加えた。
Ｈ−Ｎチ 計算値 ６ｔ６７４．３１ １１９９実測値 ６
２．０６ ＆９７ １２．１２実施例 ９ ７−クロロ−５〜プロピルピロロ（１，２−ｂ）シンノ
リン−ｊ Ｏ（５Ｈ）−オン ７−クロロピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（５
Ｈ）−オン（９，Ｏｆ ）をＤＭＦ １００−中にとり
、粉砕されたに２ＣＯｇ （ｊ ｔ３３ｆ）を加えた。
１−プロモプロノ（ン（１０，０９１りをその後筒部し
、溶液を室温で４８時間攪拌した。水を加え、、溶液を
ジクロロメタン中に抽出し、Ｈ２Ｏ及び希塩酸で数回洗
浄した。有機物をその後乾燥しくＭｇ８０４） 、木炭
で処理し、炉遇し、濃縮して橙色の油状物を得た。この
油状物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製し
、濃縮して、橙色の粉末６．５３ｆを得、エーテルから
再結晶したところ、黄−橙色の微結晶３，４ｆが得られ
た。融点１０７〜１０８℃。
、溶液を室温で４８時間攪拌した。水を加え、、溶液を
ジクロロメタン中に抽出し、Ｈ２Ｏ及び希塩酸で数回洗
浄した。有機物をその後乾燥しくＭｇ８０４） 、木炭
で処理し、炉遇し、濃縮して橙色の油状物を得た。この
油状物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製し
、濃縮して、橙色の粉末６．５３ｆを得、エーテルから
再結晶したところ、黄−橙色の微結晶３，４ｆが得られ
た。融点１０７〜１０８℃。
元素分析値（ＣｌａＨｌｓｃｍ２０として）Ｃチ
Ｈ％ Ｎチ 計算値 ６４．４９ ５．０２ １０．７５実測値
６４．５９ ４．９９ １０．７２実施例 １０ ５−ベンジルピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン ２−ブタノン１０〇−中のピロロ［Ｃ２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン（４，Ｏｆ）と炭酸カリウム（
１１２１Ｆ）を含む攪拌されたスラリーを、臭化ベンジ
ル（４，Ｃ１）で処理し、この混合物を６０℃で攪拌し
た。４時間後に、この混合物をＨ２Ｏ７００ＭＩで急冷
し、ジクロルメタン１５０ｄで２回抽出した。これら有
機抽出物をＭｇＢＯａ上で乾燥し、炉遇し、次いで濃縮
して緑色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、
黄色の固形物を得、ジクロロメタンから再結晶したとこ
ろ、鮮黄色の結晶３．５１を得た。融点１４６〜１４８
℃。
Ｈ％ Ｎチ 計算値 ６４．４９ ５．０２ １０．７５実測値
６４．５９ ４．９９ １０．７２実施例 １０ ５−ベンジルピロロ［１，２−ｂ）シンノリン−１０（
５Ｈ）−オン ２−ブタノン１０〇−中のピロロ［Ｃ２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン（４，Ｏｆ）と炭酸カリウム（
１１２１Ｆ）を含む攪拌されたスラリーを、臭化ベンジ
ル（４，Ｃ１）で処理し、この混合物を６０℃で攪拌し
た。４時間後に、この混合物をＨ２Ｏ７００ＭＩで急冷
し、ジクロルメタン１５０ｄで２回抽出した。これら有
機抽出物をＭｇＢＯａ上で乾燥し、炉遇し、次いで濃縮
して緑色の油状物を得た。この油状物をフラッシュクロ
マトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、
黄色の固形物を得、ジクロロメタンから再結晶したとこ
ろ、鮮黄色の結晶３．５１を得た。融点１４６〜１４８
℃。
元素分析値（Ｃ１ａＨ１４Ｎ２０として）Ｃ憾 Ｈ
チ Ｎチ 計算値 ７Ｂ、８０ ５．１４ １ｏ、２１実測値
７９．１０ ５．３８ １０．４０実施例 １１ ５−ベンジル−７−クロロピロロ［１、２−ｂ）シンノ
リン−１０（５Ｈ）−オン ２−ブタノン１５０ｄ中の７−クロロピロロ［１，２−
ｂ） シン、／ １７ ｙ−１０（５Ｈ）−オｙ（３５
，１ｌｌｌＩＰ）及び炭酸カリウム（６６，３４ｆ）の
スラリーへ、臭化ベンジルＣ４４，４７ｆ）を加え、こ
の混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応物をＨ２
Ｏ７５０ｄにより急冷し、この混合物を２ＮのＨＣｔＫ
より中和してＰＨ８とし、クロロホルムにより抽出した
。有機層を希ＨＣ１、Ｈ２Ｏ及び食塩水により連続的に
洗浄し、その後乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、木炭で処理し
、炉遇し、次いで濃縮した。黄−橙色の残存知なフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で
精製し、エタノールから再結晶したところ、明黄色の微
結晶１２．Ｏｆが得られた。融点１６３〜１６５℃。
チ Ｎチ 計算値 ７Ｂ、８０ ５．１４ １ｏ、２１実測値
７９．１０ ５．３８ １０．４０実施例 １１ ５−ベンジル−７−クロロピロロ［１、２−ｂ）シンノ
リン−１０（５Ｈ）−オン ２−ブタノン１５０ｄ中の７−クロロピロロ［１，２−
ｂ） シン、／ １７ ｙ−１０（５Ｈ）−オｙ（３５
，１ｌｌｌＩＰ）及び炭酸カリウム（６６，３４ｆ）の
スラリーへ、臭化ベンジルＣ４４，４７ｆ）を加え、こ
の混合物を５０℃で２時間攪拌した。この反応物をＨ２
Ｏ７５０ｄにより急冷し、この混合物を２ＮのＨＣｔＫ
より中和してＰＨ８とし、クロロホルムにより抽出した
。有機層を希ＨＣ１、Ｈ２Ｏ及び食塩水により連続的に
洗浄し、その後乾燥しくＭｇ５Ｏ４） 、木炭で処理し
、炉遇し、次いで濃縮した。黄−橙色の残存知なフラッ
シュクロマトグラフィー（シリカ、ジクロロメタン）で
精製し、エタノールから再結晶したところ、明黄色の微
結晶１２．Ｏｆが得られた。融点１６３〜１６５℃。
元素分析値（Ｃ１８Ｈ１ｇＣバ２０として）Ｃチ
Ｈ優 ＮＩｓ 計算値 ７Ｑ、０２ ４．２４ ９．０８実測値
７α０７ ４．３１ ９．１５実施例 １２ １０−オキソピロロ［１，２−ｂ）シンノリン酢酸、エ
チルエステル メチルエチルケトン１００ｇＪ中のピロロ［”１．２−
ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（１ｔ７ｏｆ）の
溶液へ、炭酸カリウム（２４５４ｆ）、次いでブロモ酢
酸エチル（１０，６９Ｆ）を加えた。溶液を室温で３時
間攪拌し、次いで濃縮した。残存物をジクロロメタン１
１中に溶解し、セライトノツＰを介して濾過して、深橙
色の溶液を得、Ｈ２０、次いで食塩水で洗浄した。有機
層をその後乾燥しくＭｇＳＯ３） 、木炭で処理し、濾
過し、次いで濃縮して橙色の粉末１２．口３ｔを得た。
Ｈ優 ＮＩｓ 計算値 ７Ｑ、０２ ４．２４ ９．０８実測値
７α０７ ４．３１ ９．１５実施例 １２ １０−オキソピロロ［１，２−ｂ）シンノリン酢酸、エ
チルエステル メチルエチルケトン１００ｇＪ中のピロロ［”１．２−
ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（１ｔ７ｏｆ）の
溶液へ、炭酸カリウム（２４５４ｆ）、次いでブロモ酢
酸エチル（１０，６９Ｆ）を加えた。溶液を室温で３時
間攪拌し、次いで濃縮した。残存物をジクロロメタン１
１中に溶解し、セライトノツＰを介して濾過して、深橙
色の溶液を得、Ｈ２０、次いで食塩水で洗浄した。有機
層をその後乾燥しくＭｇＳＯ３） 、木炭で処理し、濾
過し、次いで濃縮して橙色の粉末１２．口３ｔを得た。
その粉末のうチ３．５ ｆをフラッシュクロマトグラフ
ィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、無水ＥＬＯ
Ｈから再結晶したところ、明黄色の微結晶２．２ｔが得
られた。融点１３０〜１３１℃。
ィー（シリカ、ジクロロメタン）で精製し、無水ＥＬＯ
Ｈから再結晶したところ、明黄色の微結晶２．２ｔが得
られた。融点１３０〜１３１℃。
元素分析値（Ｃ１５ＨｕｔｈＯ３として）Ｃチ Ｈチ
Ｎ％ 計算値 ６６．６５ ５゜２２ １０．５７実測値
６６．５５ ５．５６ １０．４１実施例 １３ ３−クロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂｌシンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン ０℃におけるテトラヒドロフラン１８０ｄ中の５−、ｌ
ｆルビｏ ｏ ［１，２−ｂ］ シン／す” −１０（
５！（）−オン（５，（１）の溶液を、Ｎ−クロロスク
シンイミｒ（３，４ｔ）で−度に処理し、この混合物を
周囲温度で攪拌した。３６時間後に溶液を濃縮し、残存
物をクロロホルム中に取り出し丸この溶液を水１００ｍ
１で２回洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し、炉遇し、次いで
濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ジクロロメタン）で精製し、オフホワイトの粉末
２．８５ｆを得た。
Ｎ％ 計算値 ６６．６５ ５゜２２ １０．５７実測値
６６．５５ ５．５６ １０．４１実施例 １３ ３−クロロ−５−メチルピロロ［１，２−ｂｌシンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン ０℃におけるテトラヒドロフラン１８０ｄ中の５−、ｌ
ｆルビｏ ｏ ［１，２−ｂ］ シン／す” −１０（
５！（）−オン（５，（１）の溶液を、Ｎ−クロロスク
シンイミｒ（３，４ｔ）で−度に処理し、この混合物を
周囲温度で攪拌した。３６時間後に溶液を濃縮し、残存
物をクロロホルム中に取り出し丸この溶液を水１００ｍ
１で２回洗浄し、Ｍｇ８０４で乾燥し、炉遇し、次いで
濃縮した。残存物をフラッシュクロマトグラフィー（シ
リカ、ジクロロメタン）で精製し、オフホワイトの粉末
２．８５ｆを得た。
融点８８．５〜９α５℃。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ？Ｃα２０として）Ｃ−Ｈｅ
Ｎチ 計算値 ６１９４ 五８９ １２．０４実測値 ６
ｔ６９ ４．０５ １２．１４実施例 １４ ６．７−ジクロロ−５−メチルピロロ（”Ｃ２−ｂ〕シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン ＴＨＰ ５０−中の７−クロロ−５−メチルピロロ［１
，２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（３，１ｌ
ｌｌＩＰ）と触媒量の過酸化ジベンゾイルを含む溶液へ
Ｎ−クロルスクシンイミ？（１，７４ｆ）を１５分以上
かけて分注した。フラスコをアルミ箔で覆い、この溶液
を室温で２４時間攪拌した。この溶液をその後濃縮して
、残存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製
し、黄色の粉末２．４５ｆを得た。この粉末をエタノー
ルから再結晶し、淡黄色の結晶２．２５ｆを得た。融点
１２９〜１３１℃。
Ｎチ 計算値 ６１９４ 五８９ １２．０４実測値 ６
ｔ６９ ４．０５ １２．１４実施例 １４ ６．７−ジクロロ−５−メチルピロロ（”Ｃ２−ｂ〕シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オン ＴＨＰ ５０−中の７−クロロ−５−メチルピロロ［１
，２−ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（３，１ｌ
ｌｌＩＰ）と触媒量の過酸化ジベンゾイルを含む溶液へ
Ｎ−クロルスクシンイミ？（１，７４ｆ）を１５分以上
かけて分注した。フラスコをアルミ箔で覆い、この溶液
を室温で２４時間攪拌した。この溶液をその後濃縮して
、残存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製
し、黄色の粉末２．４５ｆを得た。この粉末をエタノー
ルから再結晶し、淡黄色の結晶２．２５ｆを得た。融点
１２９〜１３１℃。
元素分析値（Ｃ１２Ｈ８Ｃ２２Ｎ２０として）０％
Ｈｅ１ＪＮｅｓ 計算値 ５３．９５ ３．０２ １ａ４９実測値
５五９６ ２．９４ １０．４６実施例 １５ ５−ベンゾイル−３，７−ジクロロピロロ［Ｃ２−ｂ）
シンノリン−１０（５Ｈ）−オン ５−ベンジル−７−クロロピロロ（１，２−ｂ）シンノ
リンー１０（５Ｈ）−オン（４，５Ｆ） をＴＨＦ ５
０−中にとり、触媒量の過酸化ジベンゾイルを加えた。
Ｈｅ１ＪＮｅｓ 計算値 ５３．９５ ３．０２ １ａ４９実測値
５五９６ ２．９４ １０．４６実施例 １５ ５−ベンゾイル−３，７−ジクロロピロロ［Ｃ２−ｂ）
シンノリン−１０（５Ｈ）−オン ５−ベンジル−７−クロロピロロ（１，２−ｂ）シンノ
リンー１０（５Ｈ）−オン（４，５Ｆ） をＴＨＦ ５
０−中にとり、触媒量の過酸化ジベンゾイルを加えた。
Ｎ−クロロスクシンイミド（１９５Ｆ）を１０分以上か
けて分注した。フラスコをアルミ箔で覆い、この混合物
を室温Ｎ２下で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し
、残存物をクロロホルム中にとり、Ｈ２Ｏ及び食塩水に
より抽出した。有機層をその後乾燥しくＭｇ８０４）−
、木炭で処理し、濾過し、次いで濃縮して緑色の半固体
を得た。これをＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）に
より精製して明緑色の粉末を得、エタノールから再結晶
して、緑色の結晶２．３ｔを得た。融点１３４〜１３６
℃。
けて分注した。フラスコをアルミ箔で覆い、この混合物
を室温Ｎ２下で一晩攪拌した。この反応混合物を濃縮し
、残存物をクロロホルム中にとり、Ｈ２Ｏ及び食塩水に
より抽出した。有機層をその後乾燥しくＭｇ８０４）−
、木炭で処理し、濾過し、次いで濃縮して緑色の半固体
を得た。これをＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）に
より精製して明緑色の粉末を得、エタノールから再結晶
して、緑色の結晶２．３ｔを得た。融点１３４〜１３６
℃。
元素分析値（Ｃｌ８Ｈ１２ｃｔ２Ｎ２ｏとして）Ｃ憾
Ｈチ Ｎチ 計算値 ６２．８０ ３．５１ ８．１４実測値
６２．９９ ３．５８ ８．１３実施例 １６ ３−ゾロモー５−メチルピロロ［１，２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン ＴＨＦ’ ５０−中のＮ−プロモスクシンイミＰ（３，
５Ｆ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ ７０ ｄ中の５−メチル
ビ” 口［Ｃ２−ｂ） シｙノリ／−１０（５Ｈ）−オ
ン（３，８ｔ）の溶液へ、０℃において滴下して加えた
。室温で１６時間攪拌した後、この溶液を濃縮して、残
存物をＣＨＣｌ５２００ｄ中にとり出した。この溶液を
Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｍｇ８０４上で乾燥し、濾過し、次い
で濃縮した。この残存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロ
メタン）で精製して、黄色の結晶３．８ｆを得た。この
物質をエーテルから再結晶して、淡黄色の結晶３．６ｔ
を得た。
Ｈチ Ｎチ 計算値 ６２．８０ ３．５１ ８．１４実測値
６２．９９ ３．５８ ８．１３実施例 １６ ３−ゾロモー５−メチルピロロ［１，２−ｂ）シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン ＴＨＦ’ ５０−中のＮ−プロモスクシンイミＰ（３，
５Ｆ）の溶液を、乾燥ＴＨＦ ７０ ｄ中の５−メチル
ビ” 口［Ｃ２−ｂ） シｙノリ／−１０（５Ｈ）−オ
ン（３，８ｔ）の溶液へ、０℃において滴下して加えた
。室温で１６時間攪拌した後、この溶液を濃縮して、残
存物をＣＨＣｌ５２００ｄ中にとり出した。この溶液を
Ｈ２Ｏで洗浄し、Ｍｇ８０４上で乾燥し、濾過し、次い
で濃縮した。この残存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロ
メタン）で精製して、黄色の結晶３．８ｆを得た。この
物質をエーテルから再結晶して、淡黄色の結晶３．６ｔ
を得た。
融点１０３〜１０５℃。
元素分析値（ｃ１２Ｈ９ＢｒＮｚＯとして）Ｃチ Ｎ
％ Ｎ幅 計算値 ５２．００ ３．２７ １０．１１実測値
５１．６１ ３．３０ １０．１７実施例 １７ ３−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピロロ（１、２−
ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オンＴｙ １００ ｔ
ｄ 中の７−クロロ−５−メチルピロｏ ［Ｃ２−ｂ）
−シｙ ／すｙ−１０（５Ｈ）−、ｔｙ（６，Ｏｆ）
と触媒量の過酸化ジベンゾイルの溶液へ、Ｎ−プロモス
クシンイ＜Ｐ（４，６５ｆ）を１５分以上かけて滴下し
て加えた。フラスコをアルミ箔で覆いをし、この溶液を
室温で２４時間攪拌した。その後この溶液を濃縮して残
存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製して
、明緑色の粉末７．１ Ｏｆを得た。との粉末をエタノ
ールから再結晶して、黄色の繊維状物質５．７ｆを得た
。融点１３３〜１３５℃。
％ Ｎ幅 計算値 ５２．００ ３．２７ １０．１１実測値
５１．６１ ３．３０ １０．１７実施例 １７ ３−ブロモ−７−クロロ−５−メチルピロロ（１、２−
ｂ）シンノリン−１０（５Ｈ）−オンＴｙ １００ ｔ
ｄ 中の７−クロロ−５−メチルピロｏ ［Ｃ２−ｂ）
−シｙ ／すｙ−１０（５Ｈ）−、ｔｙ（６，Ｏｆ）
と触媒量の過酸化ジベンゾイルの溶液へ、Ｎ−プロモス
クシンイ＜Ｐ（４，６５ｆ）を１５分以上かけて滴下し
て加えた。フラスコをアルミ箔で覆いをし、この溶液を
室温で２４時間攪拌した。その後この溶液を濃縮して残
存物をＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン）で精製して
、明緑色の粉末７．１ Ｏｆを得た。との粉末をエタノ
ールから再結晶して、黄色の繊維状物質５．７ｆを得た
。融点１３３〜１３５℃。
元素分析値（Ｃ１２ＨｓＢｒＣＵ２０として）Ｃチ
Ｈ係 Ｎ％ 計算値 ４６２６ ２．５９ ９．０３実測値 ４
６．３１ ２．８１ ９．０３実施例 １８ ５−ベンジル−５−ブロモ−７−クロロピロロ［１，２
−ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ）−＊：ｙＴＩ（Ｆ ５
０−中に、５−ベンジル−７−クロロビ” ” ［１＃
２−ｂ〕シンノリ７−１０（５Ｈ）−オｙ（４，５？）
をとり、次いで触媒量の過酸化ジベンゾイルを１０分以
上かけて分注した。このフラスコをアルミ箔で覆いをし
、この混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残存物をクロロホルム中にとり、Ｈ２Ｏ及
び食塩水で抽出した。有機層をその後乾燥しくＭｇ５Ｏ
４）、木炭で処理し、濾過し、そして濃縮して緑色の半
固体を得た。これをＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン
）により精製すると、明緑色の粉末が得られ、さらにエ
タノールから再結晶して、明黄色の繊維状物質′５．７
５ｔを得た。融点１４８〜１４９℃。
Ｈ係 Ｎ％ 計算値 ４６２６ ２．５９ ９．０３実測値 ４
６．３１ ２．８１ ９．０３実施例 １８ ５−ベンジル−５−ブロモ−７−クロロピロロ［１，２
−ｂ］シンノリン−１０（５Ｈ）−＊：ｙＴＩ（Ｆ ５
０−中に、５−ベンジル−７−クロロビ” ” ［１＃
２−ｂ〕シンノリ７−１０（５Ｈ）−オｙ（４，５？）
をとり、次いで触媒量の過酸化ジベンゾイルを１０分以
上かけて分注した。このフラスコをアルミ箔で覆いをし
、この混合物をＮ２下、室温で一晩攪拌した。反応混合
物を濃縮し、残存物をクロロホルム中にとり、Ｈ２Ｏ及
び食塩水で抽出した。有機層をその後乾燥しくＭｇ５Ｏ
４）、木炭で処理し、濾過し、そして濃縮して緑色の半
固体を得た。これをＨＰＬＣ（シリカ、ジクロロメタン
）により精製すると、明緑色の粉末が得られ、さらにエ
タノールから再結晶して、明黄色の繊維状物質′５．７
５ｔを得た。融点１４８〜１４９℃。
元素分析値（Ｃ１ｓＨ１２Ｂｒｃハ２０として）Ｃチ
Ｈ係 Ｎ％ 計算値 ５５．６２ ３．１１ ７．２１実測値
５５．８８ ３．１５ ７．１０実施例 １９ ５−メチル−３−ニトロピロロ［１，２−ｂ〕シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン アセトニトリル５〇−中の５−メチルピロロ（１，２−
ｂ〕シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（３，ｏｒ）の溶
液へ、硝酸銀（２，５５？）を加え、この溶液を冷却し
て０℃とした。塩化アセチル（１，１８ｆ ）をその後
滴下して加えた。２時間後に、反応混合物な氷水５００
ｄへ加え濾過して黄色の粉末４．８ｔを得た。アセト
ニトリルから再結晶して、鮮黄色の結晶３．Ｏ２を得た
。融点２６３℃。
Ｈ係 Ｎ％ 計算値 ５５．６２ ３．１１ ７．２１実測値
５５．８８ ３．１５ ７．１０実施例 １９ ５−メチル−３−ニトロピロロ［１，２−ｂ〕シンノリ
ン−１０（５Ｈ）−オン アセトニトリル５〇−中の５−メチルピロロ（１，２−
ｂ〕シンノリン−１０（５Ｈ）−オン（３，ｏｒ）の溶
液へ、硝酸銀（２，５５？）を加え、この溶液を冷却し
て０℃とした。塩化アセチル（１，１８ｆ ）をその後
滴下して加えた。２時間後に、反応混合物な氷水５００
ｄへ加え濾過して黄色の粉末４．８ｔを得た。アセト
ニトリルから再結晶して、鮮黄色の結晶３．Ｏ２を得た
。融点２６３℃。
元素分析値（Ｃｌ２Ｈ９Ｎ３０３として）Ｃチ Ｈ
チ Ｎチ 計算値 ５９．２５ ５．７３ １７．２８実測値
５９．５１ ３．４９ １７．４２実施例 ２０ ７−クロロ−１０−メトキシピロロ［１，２−ｂ’ｌシ
ンノリン ５０チ工タノール／水２０ｍＪ中の水酸化カリウム（５
，（１）の溶液へ、エーテル２００ｄ中のシアザル”（
Ｄｉａｚａｌｄ’） （２１，４ｔ ）を加え、その後
蒸留することにより、ジアゾメタンを製造した。
チ Ｎチ 計算値 ５９．２５ ５．７３ １７．２８実測値
５９．５１ ３．４９ １７．４２実施例 ２０ ７−クロロ−１０−メトキシピロロ［１，２−ｂ’ｌシ
ンノリン ５０チ工タノール／水２０ｍＪ中の水酸化カリウム（５
，（１）の溶液へ、エーテル２００ｄ中のシアザル”（
Ｄｉａｚａｌｄ’） （２１，４ｔ ）を加え、その後
蒸留することにより、ジアゾメタンを製造した。
この手順を５回くり返して、エーテル中のジアゾメタン
（１６，２５ｆ）の溶液を得た後、これをテトラヒドロ
フラン２ｓＯｄ中の７−クロロピロロ［”１．２−ｂ］
シｙ ）す／−１０（５Ｈ）−オフ（３７，０１Ｆ）
の攪拌されたスラリーへ加えた。この混合物を室温にお
いて４８時間放置して、その後揮発性物質を除去した。
（１６，２５ｆ）の溶液を得た後、これをテトラヒドロ
フラン２ｓＯｄ中の７−クロロピロロ［”１．２−ｂ］
シｙ ）す／−１０（５Ｈ）−オフ（３７，０１Ｆ）
の攪拌されたスラリーへ加えた。この混合物を室温にお
いて４８時間放置して、その後揮発性物質を除去した。
残存物をジクロロメタン中にとり、水で数回洗浄した。
有機層を乾燥しくＭｇ５Ｏ４）、炉遇し、濃縮して暗橙
色の粉末と得た。粉末を７ラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、橙色の粉
末１８．３５１を得た。この粉末のうち５ｆをエーテル
から再結晶させると、橙色の繊維状物質４．３ｆを得た
。融点１２８〜１２９℃。
色の粉末と得た。粉末を７ラツシユクロマトグラフイー
（シリカ、ジクロロメタン）により精製して、橙色の粉
末１８．３５１を得た。この粉末のうち５ｆをエーテル
から再結晶させると、橙色の繊維状物質４．３ｆを得た
。融点１２８〜１２９℃。
元素分析値（Ｃ１２ＨｑｃｌＨ２０として）Ｃチ
Ｈ係 Ｎ係 計算値 ６１．９４ ３．９０ １２．０４実測値
６１．９４ ３．８０ １１９’４実施例 ２１ Ｎ−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ］シンノ
リソー１０−アミン 乾燥ベンゼン８０ｄ中の７−クロロ−１０−メトキシピ
ロロ［１、２−ｂ〕シンノリン（８，１？）とベンジル
アミン（１０，７９）のスラリーを、酢酸水銀（ｆｆ）
（１，７ｆ）で処理した。１時間後に、この混合物を５
５℃で２．５時間加熱し、その後高真空下で濃縮した。
Ｈ係 Ｎ係 計算値 ６１．９４ ３．９０ １２．０４実測値
６１．９４ ３．８０ １１９’４実施例 ２１ Ｎ−ベンジル−７−クロロピロロ［１，２−ｂ］シンノ
リソー１０−アミン 乾燥ベンゼン８０ｄ中の７−クロロ−１０−メトキシピ
ロロ［１、２−ｂ〕シンノリン（８，１？）とベンジル
アミン（１０，７９）のスラリーを、酢酸水銀（ｆｆ）
（１，７ｆ）で処理した。１時間後に、この混合物を５
５℃で２．５時間加熱し、その後高真空下で濃縮した。
残存物を冷エーテル５０ｄとともに摩砕し、収集した。
このようにして得られた橙色の粉末を温エーテルから再
結晶して、橙色の粉末９．７ Ｆを得た。融点１８４〜
１８６℃。
結晶して、橙色の粉末９．７ Ｆを得た。融点１８４〜
１８６℃。
元素分析値（Ｃ＋５Ｈｑ４ＣＩＨｓとして）Ｃチ
Ｈ係 Ｎチ
Ｈ係 Ｎチ
Claims (1)
- 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物または薬学的に許容されうるその酸付加塩。 ただし、式中Ｒ＿１は存在する場合には、水素、低級ア
ルキル、アリール低級アルキルまたは−ＣＨ＿２ＣＯ＿
２Ｃ＿２Ｈ＿５を示し；Ｒ＿２は、水素、低級アルキル
、アリール低級アルキル、塩素、臭素、ヨウ素、ホルミ
ル、ニトロ、−ＣＨ＝ＣＨ＿３Ｒ＿４または−ＣＨ＿２
ＣＨＲ＿３Ｒ＿４（ここでＲ＿３及びＲ＿４は独立して
水素、低級アルキル、アリールまたはアリール低級アル
キルを示す）を示し；Ｘは酸素、アミノ、低級アルキル
アミノ、アリール低級アルキルアミノまたはメトキシを
示し；そしてＹは水素、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素、
トリフルオロメチルまたはニトロを示す。 ２）Ｘが酸素である請求項１に記載の化合物。 ３）Ｙが水素または塩素であり、Ｒ＿２が水素、塩素、
臭素、ヨウ素またはニトロである請求項２に記載の化合
物。 ４）５−メチル−ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン−１
０（５Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されうるその酸付
加塩である請求項３に記載の化合物。 ５）３−クロロ−５−メチルピロロ〔１，２−ｂ〕シン
ノリン−１０（５Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されう
るその酸付加塩である請求項４に記載の化合物。 ６）１０−オキソ−ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン酢
酸、エチルエステルまたは薬学的に許容されうるその酸
付加塩である請求項３に記載の化合物。 ７）５−ベンジル−ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン−
１０（５Ｈ）−オンまたは薬学的に許容されうるその酸
付加塩である請求項３に記載の化合物。 ８）７−クロロ−５−プロピルピロロ〔１，２−ｂ〕シ
ンノリン−１０（５Ｈ）−オンまたは薬学的に許容され
うるその酸付加塩である請求項３に記載の化合物。 ９）滑性成分としての請求項１に記載の化合物とそのた
めの適当な担体とからなる薬学的組成物。 １０）鎮痛及び／または記憶増強活性を有する薬物の製
造のための請求項１に記載の化合物の用途。 １１）（ａ）次の式VIII ▲数式、化学式、表等があります▼VIII （ここで式中Ｙは上記定義の通りであり、 Ｈａｌはフッ素または塩素であり、Ｒ＿６は水素または
低級アルキルである） の化合物を環化して、式 I （ここで式中Ｘ は酸素であり、Ｙは上記定義の通りであり、Ｒ＿１は水
素または低級アルキルであり、Ｒ＿２は水素である）の
化合物を生成させ （ｂ）場合により、式 I （ここで式中Ｘは酸素であり
、Ｙは上記定義の通りであり、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素
である）の化合物と、式Ｒ＿７−Ｚ（ここで式中Ｒ＿７
は低級アルキルまたはアリール低級アルキルであり、Ｚ
はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたは−ＯＳＯ＿２ＣＨ＿３である）
の化合物とを反応させて、式 I （ここで式中Ｘ、Ｙ及
びＲ＿２は上記定義の通りであり、Ｒ＿１は上記Ｒ＿７
について定義した通りである）の化合物を生成させ （ｃ）場合により、式 I （式中Ｘは酸素であり、Ｙは
上記定義の通りであり、Ｒ＿１及びＲ＿２は水素である
）の化合物とブロモ酢酸エチルと を反応させて、式 I （ここで式中Ｘ、Ｙ及 びＲ＿２は上記定義の通りであり、Ｒ＿１は−ＣＨ＿２
ＣＯＯＣ＿２Ｈ＿５である）の化合物を生成させ、 （ｄ）場合により、式 I （ここで式中Ｘは酸素であり
、Ｙは上記定義の通りであり、Ｒ＿１は水素、低級アル
キル、アリール低級アルキルまたは基−ＣＨ＿２ＣＯＯ
Ｃ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＿２は水素である）の化合物と
、Ｎ−クロルスクシンイミド、Ｎ−ブロモスクシンイミ
ドまたは Ｎ−ヨウドスクシンイミドとを反応させて、式 I （式
中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は上記定義の通りであり、Ｒ＿２
は塩素、臭素またはヨウ素である）の化合物を生成させ
、 （ｅ）場合により、式 I （ここで式中Ｘは酸素であり
、Ｙは上記定義の通りであり、Ｒ＿１は水素、低級アル
キル、アリール低級アルキルまたは基−ＣＨ＿２ＣＯＯ
Ｃ＿２Ｈ＿５である）の化合物と硝酸銀及び塩化アセチ
ルとを反応させて、式 I （ここで式中、Ｘ、Ｙ及びＲ
＿１は上記定義の通りであり、Ｒ＿２は−ＮＯ＿２であ
る）の化合物を生成させ、 （ｆ）場合により、式 I （ここで式中Ｘは酸素であり
、Ｙは上記定義の通りであり、Ｒ＿１は水素、低級アル
キル、アリール低級アルキルまたは基−ＣＨ＿２ＣＯＯ
Ｃ＿２Ｈ＿５であり、Ｒ＿２は水素である）の化合物と
オキシ塩化リン及びジメチルホルムアミドとを反応させ
て、式 I （ここで式中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は上記定義の通りであ
り、Ｒ＿２は−ＣＨＯである）の化合物を生成させ、 （ｇ）場合により、上記工程（ｆ）で得られた式 I の
化合物を、式（Ｃ＿６Ｈ＿５）＿３Ｐ＝ＣＲ＿３Ｒ＿４
（ここで式中Ｒ＿３及びＲ＿４は上記定義の通りである
）のイリドとのＷｉｔｔｉｇ反応に付して式 I （ここ
で式中、Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は上記定義の通りであり、Ｒ
＿２は基−ＣＨ＝ＣＲ＿３Ｒ＿４である）の化合物を生
成させ、 （ｈ）場合により、上記工程（ｇ）で得た式 I の化合
物を接触的に水素化して式 I （ここで式 中Ｘ、Ｙ及びＲ＿１は上記定義の通りであり、Ｒ＿２は
基−ＣＨ＿２ＣＨＲ＿３Ｒ＿４である）の化合物を生成
させ、 （ｉ）式 I （ここで式中、Ｘは水素であり、Ｙは上記
定義の通りであり、Ｒ＿１は存在せず、Ｒ＿２は塩素、
臭素、ヨウ素、ニトロまたは式−ＣＨ＝ＣＲ＿３Ｒ＿４
もしくは−ＣＨ＿２ＣＨＲ＿３Ｒ＿４の基を示す）の化
合物とジアゾメタンとを反応させて、 式 I （式中Ｘは−ＯＣＨ＿３であり、Ｙ及びＲ＿２は
上記定義の通りである）の化合物を生成させ、 （ｊ）場合により、上記工程（ｉ）で得られた式 I の
化合物と式ＮＨ＿２Ｒ＿８（ここで式中Ｒ＿８は水素、
低級アルキルまたはアリール低級アルキルである）の化
合物とを反応させて、式 I （ここで式中Ｘは基−ＮＨ
Ｒ＿８を示し、Ｙ及びＲ＿２は上記定義の通りである）
の化合物を生成させること からなる請求項１に記載の化合物の製造方法。
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US07/100,700 US4800203A (en) | 1987-09-24 | 1987-09-24 | Pyrrolo(1,2-b)cinnolines |
| US100,700 | 1987-09-24 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH01121289A true JPH01121289A (ja) | 1989-05-12 |
Family
ID=22281096
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP63236655A Pending JPH01121289A (ja) | 1987-09-24 | 1988-09-22 | ピロロ〔１，２−ｂ〕シンノリン及びその製法 |
Country Status (5)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US4800203A (ja) |
| EP (1) | EP0308912A3 (ja) |
| JP (1) | JPH01121289A (ja) |
| DK (1) | DK530388A (ja) |
| PT (1) | PT88576B (ja) |
Families Citing this family (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US4883794A (en) * | 1987-09-24 | 1989-11-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals, Inc. | Pyrrolo(1,2-b)cinnolines |
| US4916135A (en) * | 1989-05-08 | 1990-04-10 | Hoechst Roussel Pharmaceuticals Inc. | N-heteroaryl-4-quinolinamines |
| US5274116A (en) * | 1992-07-30 | 1993-12-28 | Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Inc. | 1-aminoacetamidopyrroles and 1-aminoacetamido-2-(substituted)pyrroles and related compounds |
Family Cites Families (16)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3232945A (en) * | 1962-08-13 | 1966-02-01 | S E Massengill Company | 7,8,9,10-tetrahalo-6h-cyclohepta-(b)-quinolines |
| US3318896A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| US3318895A (en) * | 1963-12-05 | 1967-05-09 | Squibb & Sons Inc | Production of 12-substituted-6, 7, 8, 9, 10, 11-hexahydrocycloocta[b]quinolines |
| BE658695A (ja) * | 1964-02-03 | 1965-07-22 | ||
| US3580915A (en) * | 1968-09-16 | 1971-05-25 | American Home Prod | 1,2,3,4-tetrahydrobenzol(b)(1,6)naphthyridine derivatives |
| US3541066A (en) * | 1968-09-16 | 1970-11-17 | American Home Prod | 2,3-dihydro-1,4-ethanobenzo(b)(1,5)naphthyridine derivatives |
| US3657233A (en) * | 1970-04-30 | 1972-04-18 | American Home Prod | 10-morpholino-1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridine derivatives |
| US3647800A (en) * | 1970-04-30 | 1972-03-07 | American Home Prod | 10-substituted - 1 2 3 4 - tetrahydrobenzo(b)(1 6)naphthyridines useful as cns depressants |
| US3637706A (en) * | 1970-04-30 | 1972-01-25 | American Home Prod | 10-(4 - (lower)alkylpiperazino) - 1 2 3 4-tetrahydrobenzo(b)(1 6) naphthyridine derivatives useful as cns depressants |
| US3674790A (en) * | 1970-05-01 | 1972-07-04 | American Home Prod | 2,10-disubstituted-1,2,3,4-tetrahydrobenzo(bhq (1,6)naphthyridines useful as cns depressants |
| ES431307A1 (es) * | 1973-11-16 | 1976-09-01 | Thomae Gmbh Dr K | Procedimiento para la preparacion de nuevos derivados de quinoleina. |
| US4108998A (en) * | 1976-11-08 | 1978-08-22 | American Home Products Corp. | Furo[3,4-b]quinoline derivatives and pharmaceutical compositions and methods employing them |
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