FI62663C - Foerfarande foer framstaellning av nya lugnande och smaertstillande metanodibensocykloheptapyrrolderivat - Google Patents

Description

(T;^V{ Γ1 .... KUULUTUSJULKAISU srsss-t LBJ (11) UTLÄGGN INCSSKRIFT 62 6 6 3 's---^ (51) Ky.ik.Vci.3 c 07 D 209/70, 405/06, 409/06 SUOMI—FINLAND <*) ftt«nttlhakwrMM — PKuntvwekning 7506U 5 (22) Htkemlipllv· — AmBknlngtdag 06.03.75 ' * (23) Alkupllvt—GiMghutadtg 06.03.75 (41) Tullut (ulkMul — SIMt off ant H g 07.09.75 Ϊ—“* I* »>·*»>— 29.10.82

Patent- och regiaterstyrelaan ' ' Anrtku uttagd och «i.*krift*n pubHcwad 7 (32)(33)(31) fyydttty «tuelkeu»—Begird prlorltac 06.03.7I+ 30.OI.75 USA(US) 1+1+8686, 5^5001

Toteennäytetty-Styrkt (71) E. I. du Pont de Nemours and Company, Wilmington, Delaware, USA(US) (72) Engelbert Ciganek, Chadds Ford, Pennsylvania, USA(US) (7I+) Oy Kolster Ab (5I+) Menetelmä uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien metanodibentso-sykloheptapyrrolijohdannaisten valmistamiseksi - Förfarande för fram-ställning av nya lugnande och smartstillande metanodibensocyklohepta-pyrrolderivat

Keksintö koskee menetelmää uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaisten, niiden N-oksidien ja niiden farmaseuttisesti käyttökelpoisten happoadditiosuolojen valmistamiseksi. Uusien metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaisten

kaava on I

liTo'l^Yr^vli0 2 r1-£oT/ToV r2

RitvJf L04-r tai ( P 1 3 Sl 1 N n /

» R

R

1 2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria ja R on enintään 10 hiili-atomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, joka on liittynyt typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta, 3-5 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli , propargyyli , pf-furyylimetyyli , C^-tienyy lime tyyli, -(CK2)gOR , -(CH2) C02- 2 62 6 6 7)

(alempi alkyyli) tai enintään 14 hiiliatomia sisältävä -CH(R^)(CH~) R^-. 3 ^ P

ryhmä, jolloin q on 2-6, n on 1-6, p on 0-5, R on alempi alkyyli, 4 5 fenyyli tai alempi-alkyylifenyyli, R on vety tai n-alempi-alkyyli, R on hiilivetyryhmä, jossa on vähintään yksi 3-9 hiiliatomia sisältävä rengas, joka on liittynyt rengashiiliatomin kautta alkyleenin sillä edellytyksellä, että -CH(R^)-ryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvater-näärinen, kun p on O.

Rakenteeltaan samankaltaisia yhdisteitä on aikaisemmin kuvattu GB- 1 336 634 ja US-patenttijulkaisuissa 3 687 936 ja 3 726 897.

GB 1 336 634 R

US 3 687 936 ©c©

R

US 3 726 897 'N ' i

R

Kaavan I mukaisia yhdisteitä, niiden N-oksideja ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttäviä happoadditiosuoloja voidaan valmistaa siten, että a) yhdiste, jonka kaava on

RlH^[^CC^}“R2 tai R1^O^Tj^-r2 \. 0°

t I

R R 2 2 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään orgaanisessa liuottimessa tai b) yhdiste, jonka kaava on 3 62663 tai r1_f~o /· o—r2

Ό TT

N 7 N

• I

R R

1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on tai "ΗχΤ/Ύο] r2 xr

' N 7 N

H H

1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: XCOR* tai XR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3 . 3 furyyli, tienyyli, -(CH9) ,0R , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä z 4 5 ja q' on 1-5, tai enintään 13 hiiliatomia sisältävä -(CH-XR -ryhmä,

5 * P

jossa p ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun p on 0, ja X on halogeeniatomi, ja käytettäessä kaavan XCOR' mukaista yhdistettä saatu asyylijohdannainen pelkistetään ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla N-oksidiksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuoläksi.

Edullisia kaavan I mukaisia yhdisteitä ovat ne, joissa 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen on trans-konfiguraatio rengasfuu-siokohdassa 3a-12b (tai vaihtoehtoisesti ja vastaavasti viisijäseninen typpeä sisältävä rengas on trans-fuusioitunut seitsenjäseniseen renkaaseen) ja joiden kaava on 1

R

6/ 6 6 3 1 2 jossa R ja R tarkoittavat vetyä ja R on 1-10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, erityisesti 2-8 hiiliatomia sisältävä n-alkyyli, typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta liittynyt 3-7 hiiliatomia sisältävä alke-nyyli, erityisesti allyyli, c>(-furyylimetyyli, -(CH«) -O-fenyyli tai » f- . fc U _ -CH(R4)(CH2)pR5, jossa p on 0-5, q on 2-6, R4 on vety tai CH3 ja Rb on 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, 3-8 hiiliatomia sisältävä sykloalkenyyli, 4-9 hiiliatomia sisältävä metyleenisykloalkyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä polysykloalkyyli, 7-9 hiiliatomia sisältävä polysykloalkenyyli tai fenyyli.

Edullisimpia R-ryhraiä ovat 5-10 hiiliatomia sisältävät syklo-alkyylimetyyliryhmät sekä 4-8 hiiliatomia sisältävät alkyyliryhmät.

Termi "kvaternäärinen hiiliatomi" tarkoittaa hiiliatomia, joka on suoraan liittynyt neljään muuhun hiiliatomiin.

Sykloalkenyyliryhmässä voi olla yksi tai useampi kaksoissidos.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistuksessa käytettävät lähtöaineet saadaan suorittamalla etenoantraseenien toisiintumisreaktio.

Viimeksimainitut yhdisteet valmistetaan tunnetuin menetelmin propargyylisubstituoitujen 9-antraseenimetyleeni-imiinien, 9-antrasee-nimetyyliamiinien ja 9-antramidien sisäisellä Diels-Alder-reaktiolla.

Erään menetelmän mukaan substituoitu antraseeni, jonka kaava on 1 2

jossa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria saatetaan reagoimaan oksalyylikloridin kanssa katalyytin läsnäollessa, jolloin saadaan vastaava 9-antroyylikloridi. Substituoitu 9-antroyylikloridi saatetaan reagoimaan propargyyliamiinin N-R-propangyyliamiinin kanssa, jolloin R tarkoittaa samaa kuin edellä. Näille yhdisteille tapahtuu sisäinenEiels-Alder-reaktio, jolloin saadaan 9,12-etanoantrasaaneja seuraavan reaktio-kaavion mukaisesti: IV

Pv----------—ch2 -----> 11

C0N-CH^-C=CH 00 NR

R

Tämä prosessi voidaan suorittaa kuumentamalla alkynyyliantrami-dia joko laimentamattomana tai sopivassa inertissä liuottimessa, edullisesti aromaattisessa hiilivedyssä, lämpötilassa noin 80-250°C niin kauan, olosuhteista riippuen 1-48 tuntia, että syklisointi tapahtuu.

5 6 2 6 6 7>

Kaavan II mukaisen yhdisteen reaktio bromin kanssa johtaa renkaan toisiintumiseen, jolloin syntyy kaavaa I vastaava rakenne, jossa on bromia asemissa 12b ja 13 sekä 1-karbonyyliryhmä. Bromaus voidaan suorittaa missä tahansa inertissä liuottimessa, edullisesti klooratun alifaattisessa hiilivedyssä ja erityisesti metyleenikloridissa tai kloroformissa. Reaktiolämpötilan pitäisi olla noin -20 - 100°C, edullisesti 20-35°C.

Bromiatomit voidaan helposti poistaa välituotteesta suorittamalla pelkistävä dehalogenointi trialkyylitinahydridillä joko laimen-tamattomana tai aromaattisen hiilivetyliuottimessa. On edullista käyttää tributyylitinahydridiä bentseenissä tai tolueenissa. Reaktio suoiitetaan 50-180°C:ssa, jolloin saadaan yhdisteitä, joilla on kaavaa I vastaava rakenne, jossa on 1-karbonyyliryhmä.

Vaihtoehtoisesti bromiatomit voidaan poistaa reaktiolla sinkin ja etikkahapon kanssa 25-120°C:ssa tai reaktiolla sinkin ja dimetyylifor-mamidin vesiliuoksen kanssa.

1-karbonyyliryhmän sisältävät amidit voidaan helposti muuttaa vastaaviksi amiineiksi, pelkistämällä karbonyyliryhmä, edullisesti di-boraanilla, joka on liuotettu eetteriliuottimeen, esim. tetrahydrofuraaniin, lämpötilassa noin 0-100°C.

Erään toisen menetelmän mukaan voidaan lähtöaineena käyttää eta-noantraseenia, jonka kaava on III

CH 2--NR

Tämän N-substituoitu johdannainen voidaan valmistaa saattamalla vastaava 9-antraldehydi reagoimaan propargyyliamiinin kanssa, minkä jälkeen suoritetaan sisäinen Diels-Alder-reaktio, hiili-typpikaksois-sidoksen pelkistys ja kaavan III mukaisen yhdisteen (R = H) alkylointi. Vaihtoehtoisesti vastaavat N-substituoidut yhdisteet voidaan valmistaa siten, että kaavan III mukainen yhdiste (R = H) asyloidaan tavanomaisella tavalla ja asyylijohdannainen pelkistetään sitten litiumalumiinium-hydridillä.

Kaavan III mukaisen yhdisteen edullisessa valmistusmenetelmässä, joka on kaavamaisesti esitetty alla 9-antraldehydiyhdiste saatetaan 6 62663 reagoimaan sopivan amiinin kanssa 25-150°C:ssa alkoholiliuottimessa imii-nin muodostamiseksi. Sen jälkeen imiini pelkistetään metallihydridi-pelkistimellä, kuten natriumboorihydridillä tai natriumsyanoboorihydri-dillä alkoholissa, kuten metanolissa, etanolissa tai isopropanolissa, joka voi olla sama liuotin kuin imiiniä valmistettaessa lämpötilassa 0-100°C. Saatu sekundaarinen amiini kondensoidaan sitten 0-100°C:ssa, edullisesti ympäristön lämpötilassa, propargyylihalogenidin, edullisesti propargyylibromidin, kanssa emäksen läsnäollessa, joka voi olla epäorgaaninen emäs, kuten alkalimetallikarbonaatin vesiliuos tai orgaaninen emäs, kuten suojattu amiini mukaanluettuna di-isopropyylietyyliamiini, joka ei oleellisessa määrin reagoi propargyylibromidin kanssa.

Tämän jälkeen alkynyylisubstituoidut antraseenit syklisoidaan kaavan III mukaisiksi yhdisteiksi kuten edellä on kuvattu alkyyli-antramideja syklisoitaessa.

ir I CH = N-R

CH0 / /s. /v Br—

Ri ch2n-r ch2-nh-r ch2=ch

Renkaan toisiintuminen tapahtuu voimakkaiden happojen, kuten p-tolueenisulfonihapon tai trifluorietikkahapon läsnäollessa noin 70-200°C: ssa, jolloin saadaan tuotteita, joilla on kaavaa I vastaava I rakenne, mutta jossa on kaksoissidos l-12b-asemassa. Toisiintumisreaktio on edullista suorittaa trifluorietikkahapolla.

Haluttu trans-rakenne hiiliatomeissa 3a-l2b voidaan saada aikaan pelkistämällä kaksoissidos reagensseilla kuten natriumsyanoboorihydri-dilla etikkahapossa tai katalyyttisellä hydrogenoinnilla käyttäen palladiumkatalyyttiä etikkahappoliuottimessa tai platina- tai rodium-katalyyttiä tetrahydrofuraanissa. Kaikki edellä mainitut pelkistykset suoritetaan sopivasti ympäristön lämpötilassa, mutta voidaan käyttää 7 62663 lämpötiloja välillä 0-60°C. Käytettäessä katalyyttistä hydrogenointia pitäisi vedyn paineen olla noin 101-1 013 kPa.

Kaavan I mukaisten yhdisteiden valmistus vastaavista N-substi-tuoimattomista yhdisteistä tapahtuu alkyloimalla tai asyloimalla tavanomaisin menetelmin. Asyylijohdannaiset pelkistetään litiumalumiinihyd-ridillä vastaaviksi kaavan I mukaisiksi yhdisteiksi. Esimerkiksi syklo-alkyylimetyyliryhmät voidaan liittää typpiatomiin asyloimalla sykloal-kaanikarbonyylikloridilla, jota seuraa karbonyyliryhmän pelkistys. O^-furyylimetyyli- ja σ^-tienyylimetyylijohdannaiset valmistetaan samalla tavalla.

Yleisesti ottaen, ovat 8-, 3a ja 12b-hiiliatomit asymmetrisiä hiiliatomeja. Riippuen siitä, miten tämän keksinnön mukaiset yhdisteet syntetisoidaan, syntyy rasemaattiseoksia, puhtaita rasemaatteja tai optisia antipodeja.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on trans-konfiguraatio rengas-fuusiokohdassa 3a-12b, 12b-vetyätornin ja 13-metanosillan suhteen kuten alla on esitetty. Rengasfuusion 3a-12b stereokemia voidaan määrittää kaavan I mukaisen yhdisteen metjodidisuolan kiderakenteesta, R = CH,, 12 J R = R = H. Tämän yhdisteen kiteet ovat monokliinisiä, avaruusryhmän

Pa^c kiteitä, joiden dimensiot ovat a = 1,0219 + 0,0008, b = 1,4759 + 0,0026, C = 1, 2902 ± 0,0012 m ja/? = 100,64 + 0,06°C.

C (1)C(12b)C(3a)C(13)- kiertokulma on-80,6 + 1,0°C ja HC(12b)C(3a)C(13)-kiertokulma on 162,2 + 5,0°C, missä H on vety kphdassa C(12b).

C(1)C(12b)C(3a)C(13)-kiertokulma on C(12b)-C(l)- ja C(3a)-€(13)-sidosten välinen kulma C (12b)-C(3a)-projektiossa (kellon kiertosuunta on positiivinen). Nämä tiedot osoittavat, että rengasfuusio on kohdassa 3a-12b trans 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen.

c/3 \h3 I®

Rasemaattiseokset voidaan erottaa stereoisomeerisiksi puhtaiksi rasemaateiksi (diastereoisomeereiksi) tunnetuilla fysikaalisilla menetelmillä, esimerkiksi kromatograafisesti tai jakotislaamalla. Puhtaat rasemaatit voidaan erottaa optisiksi antipodeiksi tavanomaisilla menetelmillä, kuten yhdistämällä optisesti aktiiviseen happoon ja sen 8 6?6 6?> jälkeen erottamalla syntyneet suolat fysikaalisesti, esimerkiksi uudelleenkiteyttämällä.

Kun pelkistetään natriumsyanoboorihydridillä etikkahapossa ja hydrogenoimalla palladiumin avulla etikkahapossa tai platinan tai rodiumin avulla tetrahydrofuraanissa edellä esitetyllä tavalla, saadaan, trans-rakenne rengasliittymään 3a-12b.

Tämän keksinnön mukaiset amiiniyhdisteet voidaan muuntaa amiini-oksideiksi hapettamalla vetyperoksidilla, peretikkahapolla, perbentsoe-hapolla tms. ympäristön lämpötilassa tai noin 20-60°C:ssa.

Amiineja tai amiinioksideja voidaan käyttää sellaisinaan. Amiinien ollessa kyseessä voidaan käyttää farmaseuttisesti hyväksyttävien happojen kanssa muodostuneita happoadditiosuoloja annettavaksi lämminverisille eläimille sellaisinaan tai inertin kantajan kanssa. Sopivia suoloja ovat tämän keksinnön mukaisten amiinien hydrokloridit, sulfaatit, nitraatit, fosfaatit, asetaatit, tartraatit, sitraatit, laktaatit, maleaatit ja fumaraatti. Suolat voidaan valmistaa ja emäkset vapauttaa suoloistaan tavanomaisilla menetelmillä, kuten käyttämällä ionivaihto-hartseja metateettisia reaktioita tms.

Kaavan I mukaisilla yhdisteillä on kliinisesti käyttökelpoinen rauhoittava vaikutus nisäkkäiden keskushermostoon. Niitä voidaan käyttää farmaseuttisina seoksina, jotka sisältävät aktiivista aineosaa, so. kaavan I mukainen yhdiste (yhdisteet) yhdessä ei-toksisten farmaseuttisten kantajien sekä lisäaineiden kanssa. Aktiivista ainetta on näissä seoksissa yleensä noin 0,5-95 % seoksen kokonaispainosta.

Seokset voivat olla sekä ruiskeina että oraalisina annoksina kuten tabletteina, kovina ja pehmeinä gelatiinikapseleina, suspensioina, siirappeina, eliksiireinä tms. Näissä seoksissa voidaan lisäaineina käyttää mm. laimentimia, liuku-, side-, hajotus-, väri-, säilöntä-makuaineita sekä muita alalla tunnettuja lisäaineita.

Annostus voidaan suorittaa esimerkiksi parenteraalisesti, so. ihonalaisesti, suonensisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelon-sisäisesti. Vaihtoehtoisesti tai rinnakkaisesti voi annostus tapahtua suun kautta. Annoksen suuruuteen vaikuttavia tekijöitä ovat potilaan ikä, terveydentila ja ruumiinpaino, sairauden laatu ja vakavuus, mahdollisen muun samanaikaisen hoidon laatu, käsittelyn tiheys vaikutus, joka hoidolla halutaan saada aikaan. Yleensä päivittäinen annos aktiivista ainetta on noin 0,01-200 mgAg ruumiinpainoa. Tavallisesti 0,05-100, sopivimmin 0,1-50 mg ruumiinpainon kiloa kohti vuorokaudessa yhtenä tai useampana eränä annettuna riittää saamaan aikaan toivotun vaikutuksen. Kaavan I mukaisten tehokkaampien yhdisteiden esiner- 9 6 ? £ 6 3 kiksi trans-2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/T,4:6,27syklohepta/T,2-s7pyrroli (esimerkki 6) , päivittäiset annokset ovat noin 0,01-100 mg/kg, tarkemmin sanottuna 0,05-50mgAg ia mieluimmin 0,1-25 mg/kg.

Farmaseuttisena kantajana voi olla kiinteä aine tai steriili neste kuten vesi tai öljy kuten palo-, eläin- tai kasvi- kuten pähkinä-, soija-, mineraali-, seesamöljy tms. Sopivimpia nestemäisiä kantajia, erityisesti ruiskeissa ovat vesi, fysiologinen suolaliuos, deks-troosin (glukoosin) vesiliuos sekä tämän tapaiset sokeriliuokset ja glykolit kuten propyleeni- tai polyetyleeniglykolit. Steriilit ruiskeet, esimerkiksi fysiologiseen suolaliuokseen tehdyt, sisältävät tavallisesti noin 0,5-25 paino-%, sopivimmin 1-10 paino-% aktiivista yhdistettä.

Oraalisesti annettavat nesteet voivat olla suspensioita, siirappeja tai eliksiirejä, joissa aktiivista ainetta on tavallisesti noin 0,5-10 paino-%, sopivimmin 1-5 paino-%. Näissä seoksissa voi kantajana olla vesiliuos, kuten aromaattinen vesiliuos, siirappi, farmaseuttinen kumi-liima tai alkoholia ja vettä sisältävä eliksiiri. Farmaseuttisia kantajia, laimentimia ja lisäaineita on kuvattu Martin, "Remingtons Pharmaceutical Scienoes".

Yhdisteiden yleinen vaikutus rauhoittavina aineina osoitettiin suorittamalla valkoisille naarashiirille kokeet, joilla mitattiin tutkiini s halukkuuden menetys, laskeuma, tartunta- ja nostorefleksit, jäykkyys, lihasjäntevyys sekä korvan värähdysrefleksi. Hiirille tehtyjen kokeiden perusteella voidaan pitää ilmeisenä, että aineilla on rauhoittava vaikutus myös ihmisiin.

Viiden yksilön ryhmiin jaettuja naaraspuolisia Carworh CF^S-hiiriä, joiden kunkin paino oli 16-20 g, pidettiin paastolla 16-22 tuntia ennen koetta. Hiiret sijoitettiin läpinäkyviin, muovisiin "kenkälaatikkoihin: 15-30 minuuttia ennen ruisketta ja sen jälkeen niille annettiin tutkittavaa yhdistettä suun kautta 4, 12, 36, 108 ja 324 p mg/kg liuoksena, jossa oli 13 mg/faL metyyliselluloosan (Methocel ) 1 %:sessa tislattuun veteen tehdyssä liuoksessa. Annettaessa oli jokaisen annoksen tilavuus 0,45 ml. Havainnot tehtiin 0,5, 2 ja 24 tunnin kuluttua lääkkeen antamisesta. Jokaiselle parametrille laskettiin ED^q- ja LD^q-arvot. ED^q- ja LD^-arvot tarkoittavat annoksia, joihin 50 % eläimistä todennäköisimmin reagoi.

Tutkimishalukkuus. Hiiri sijoitetaan "kenkälaatikon kannen" muotoiselle ruostumattomasta teräksestä tehdylle verkolle (20 x 30 x 2,5 cm 3 reikää 2,54 senttimetriä kohti, reiän koko 6,3 mm), ja seurataan 10 6 ? 6 6 3 hiiren normaalia toimintaa kuten nenän liikuttamista, pään kääntelyä alueen tutkimiseksi ja/tai kävelyä verkolla. Näiden tointojen puuttuminen tai selvä väheneminen 5 sekunnin ajaksi katsotaan tutkimishaluk-kuuden menetykseksi.

Laskeuma. Hiiri nostetaan ylös hännästä ja sijoitetaan verkolle pää tarkkailijaan päin suunnattuna. Laskeumaksi katsotaan se, että = 50 %:lla hiiristä ovat molemmat silmäluomet kiinni kahden sekunnin kuluttua verkolle asettamisesta.

Jäykkyys. Hiiri sijoitetaan ruostumattomasta teräksestä tehdylle "kenkälaatikon kannelle" (korkeus 2,54 an), jonka reunat on päällystetty tarttuvalla teipillä siten, että etukäpälät ovat reunalla. Jos hiiri ei ota 5 sekunnin kuluessa molempia käpäliä reunalta, on kyseessä jäykkyys.

Lihasjäntevyys. Tarkkailija sivelee varovasti peukalollaan ja etusormellaan hiiren vatsalihaksia. Velttous (tai harvemmin kireys) havaitaan.

Tartunta- ja nostorefleksit. Hiirtä heilautetaan varovasti hännästä kohti 25 cm penkin yläpuolelle, tiukasti vaakasuoraan kiinnitettyä verkkoa (12 reikää 2,54 sentillä). Kun hiiri tarttuu verkkoon etukäpälillään, on sen takapää aivan verkon alla. Normaali hiiri tarttuu verkkoon etukäpälillään ja nostaa takaraajansa välittömästi verkkoon. Jos hiiri ei kummallakaan kerralla tartu etukäpälillään verkkoon, on kyseessä tartuntarefleksin menetys, jos hiiri ei 5 sekunnin kuluessa tartu verkkoon vähintään toisella takakäpälällään, on kyseessä nostorefleksin menetys.

Tartunnan suhde nostoon on tärkeä, sillä useimmilla yhdisteillä, joilla on rauhoittava vaikutus, on myös voimakkaampi vaikutus nosto-refleksin menetykseen.

Korvan värähdysrefleksi. Hiiri sijoitetaan tangolle, joka sijaitsee 10-20 cm:n horisontaalisella ja 9 cm:n vertikaalisella etäisyydellä Galtonin pillistä, joka on säädetty 13 ke:n (5 vihellysskaa-lalla) voimakkuudella ja pillistä päästetään useita lyhyitä ääniä. Jos hiiri ei väräytä korviaan tai aseta niitä päätään vasten, katsotaan korvan värähdysrefleksi menetetyksi.

Hyvällä rauhoitusaineella pitäisi olla vain vähän tai ei lainkaan vapinavaikutusta. Useimmat yhdisteistä aiheuttavat hieman vapinaa tutkituille hiirille, kuten taulukosta I ilmenee. Vapina on laadultaan vähäistä, voimakasta ja ajoittaista tai jatkuvaa.

Hiiren spontaani liikunnallinen aktiivisuus (liikuntahäkki).

Annosta kohti intuboidaan 24 naaraspuolista CF^S-hiiristä, joiden paino on 16-20 g tai 18-22 g, ja joita on pidetty 16-22 tuntia paastolla li 6 / 6 h 7> (pareittain) lääkeannoksilla, jotka ovat 0, 1, 3, 9, 27 ja 81 mgAcr 10 mlrssa metyyliselluloosan 1 % vesiliuosta kiloa kohti. Sitten hiiret pannaan erillisiin "kenkälaatikkohäkkeihin" (muovilaatikko 30 x 19 x 13,5 an, jossa on ruostumaton teräsverkko kantena, reikäkoko 8,5 mn) ja 20minuuttia intuboinnin jälkeen eläimet siirretään pareittain peitettyihin valosähköisellä järjestelmällä varustettuihin Woodardin liikuntahäkkeihin 2 (valolähde keskellä, mittauspinta-ala 619 an ). Kymmenen minuutin kuluttua (30 minuuttia lääkkeen antamisesta) otetaan 5 minuutin laskenta. Laskenta-kammioiden erot tasoitetaan siten, että jokaisessa kuudessa erilaisessa kammiossa lasketaan 2 hiiriparia kullakin lääkeannostuksella. Puolet jokaisesta kokeesta tehdään aamupäivällä ja puolet iltapäivällä, jotta "biologisen kellon" aiheuttamat vaihtelut saataisiin minimoiduiksi.

Koska liikelukemat eivät ole normaalijakaumia, mutta niiden neliöjuuret sen sijaan ovat (Irwin, S.: Rev. Cand. Biol. 20, 239-250 (1961)), muunnetaan alkuperäiset lukemat tilastollista tarkastelua varten (Studentin t-testi). Neliöjuurten keskiarvot korotetaan toiseen ja stimulaation tai depression (tai molempien) ED^q määritetään graafisesti.

Kun yllä lueteltuja vaikutuksia pidetään kriteereinä, on kaavan I mukaisilla yhdisteillä voimakas rauhoittava vaikutus, kuten taulukosta I ilmenee. Taulukoituina ovat ED^-arvot, so. annokset, jotka vaikuttavat 50 %:iin hiiristä. Vertailun vuoksi on esitetty koetulokset myös kahdella hyvin tunnetulla kaupallisella rauhoittavalla lääkkeellä (Chlorpromazine ja Diazepam).

Paitsi voimaksta rauhoittavaa vaikutusta on useilla kaavan I mukaisilla yhdisteillä, erityisesti esimerkeissä 6 ja 24 esitetyillä, voimakas tuskaisuutta poistava vaikutus ja vähäinen rauhoittava vaikutus. Tuskaisuutta poistava vaikutus arvioitiin tekemällä rotille lähes-tymis-välttämiskoe. Tuskaisuutta poistavat aineet, kuten Diazepam, ovat aktiivisia tässä kokeessa, mutta voimakkaat rauhoittavat aineet, kuten Chlorpromazine, eivät ole aktiivisia sellaisina annoksina, jotka eivät riitä saamaan aikaan rauhoittavaa vaikutusta.

Lähestymls-välttämis-koe: Käytettiin koiraspuolisia, valkoisia Holzmanrottia, jotka painoivat 150-175 g, ja joille ei ollut annettu vettä 18 tuntiin. Laitteisto käsittää kaksi toisiinsa yhdistettyä kammiota, joista ensimmäiseen sijoitetaan eläin ja toinen sisältää ärsykkeen ja vesiastian. Vesiastian sisältävän kammion lattiaan voidaan kytkeä sähkövirta. Ensimmäisenä päivänä rotat sijoitetaan ensimmäiseen kammioon. Niille annetaan kolme minuuttia aikaa löytää vesiastia toisesta kammiosta ja juoda vettä vähintään kaksi sekuntia. Kun yritys on 12 onnistunut kolme kertaa ensimmäisenä päivänä, tehdään eläimille toisena päivänä yksi lääkitystä edeltävä koe. Sitten seuraa toinen lääkitystä edeltävä koe, jossa toisen kammion lattiaan kytketään virta 1,5 sekunnin kuluttua siitä, kun rotta on aloittanut juomisen. Eläimet sekoitetaan, annetaan lääkeannos suun kautta ja asetetaan koetilanteeseen 1, 2 tai 3 tunnin kuluttua sähkökäsittelystä. Ne rotat, joille on annettu liuotinta, eivät yleensä enää mene toiseen kammioon, jos ne ovat saaneet sähköiskun.

Tämän kokeen tuloksista on esitetty yhteenveto taulukossa II. Taulukoituina ovat ED^Q-arvot, so. annokset, jotka vaikuttavat 50 %:iin rotista. Tunnetulla kaupallisella rauhottavalla aineella (Diazepam) saadut koetulokset on myös esitetty vertailun vuoksi.

Kaavan I mukaiset yhdisteet vaikuttavat nisäkkäiden keskushermostoon kipua poistavasti. Näiden yhdisteiden kipua poistava vaikutus osoitettiin suorittamalla naaraspuolisille, valkoisille hiirille, kokeet, joilla ehkäistään vääntelehtimisreaktio, joka aiheutuu vatsa-ontelonsisäisen fenyyli-p-bentsokinoni-ruiskeen (fenyylikinoniruiske) antamisesta. Jos tämä hiirikoe on positiivinen, on ilmeistä, että yhdisteellä on kipua poistava vaikutus ihmiseen. (E. Siegmund, R. Cadmus ja G. Lee, Proc. Soc. Exp. Biol. Med. 95, 729 (1957)).

Viiden hiiren ryhmille (Carworth CF^S, naaras), joiden hiiret painoivat 18-21 g, ja joita oli pidetty paastolla 17-21 tuntia, annettiin kipua poistavaa yhdistettä fenyylikinonille vastavaikutteisesti suun kautta 8, 40 ja 200 tai 0,33, 1, 3, 9, 27 ja 81 mg/kg 0,20 mlrssa 1 %:sta metyyl i-selluloosaa (Methocel ). Kolmenkymmenen minuutin kuluttua hiirille annettiin vatsaontelonsisäisesti 1,1 mgAg fenyylikinonia (liuotetaan puhtaaseen etanoliin ja laimennetaan etanolin 5 % liuokseksi tislatulla vedellä 40°C:ssa). 37-47minuuttia kipua poistavan lääkkeen antamisesta tarkkailtiin, esiintyikö hiirillä vääntelehtimisoireita. Niiden hiirien lukumäärä, jotka eivät lainkaan vääntelehtineet 10 minuutin havainnoin-tiaikana, otettiin kipua poistavaksi indeksiksi.

EDsQ-arvot saatiin graafisesti näistä lukemista.

Useat kaavan I mukaisista yhdisteistä ovat kipua poistavia, kun kriteerinä pidetään fenyylikinonilla indusoidun vääntelehtimisen estymistä. Taulukossa I on esitetty myös nämä ED^-arvot, so. annokset jotka ehkäisivät fenyylikinonilla indusoidun vääntelehtimisen 50 %:lla hiiristä.

i3 62 66 3 s2 in m ^ r- N \ r—i • c o mo p Ή p

Vapinat x __-p m •ΓΊ o r*· m I Korvat__ o o

Lf> O

rH I-1

•P

w Tartunta__

Ai ” α) o o

rH n CN

Ή 0 ^ Nosto K -----:-----

• o CN

/-\ S

/ ('"'Λ \ ^ Lihasjäntevyys \ ^ /k o V,-- )-a crin tr o - o / \ Q E m cm / 2- o; w Jäykkyys '

/ ("Λ \ Laskeuma S S

'-6 , O_______ 1 Ό % 3 m Liikuntahäkki e λ; >i il H Ai P -—— ---

Ai O CU O O

ah c m cn.

3.-3 0' ch ä S Ympäristön tarkkailu

Kivun tunnottomuus —~ fenyylikinoni .2. käsittelyssä 1/1 ED50 (mg/kg) o o LD50 (mg/kg) γη m -H -------; O >h m x Esimerkki a: -----’ 2 3 „ 5.

^ r' t >1 Q) A Qj p p o ri P Hr)

A -H Oi ci rH

HO o >1

H .3 O i—I

P 3 P ro A4 P

-V Ui -H E >i <D

Ό P 3 · u ca.£ ____ 62663

3 A

Λ tn O O LOLOLOOLOLOLDOOLn

r—| pH pH pH fH

N

S ' s o

CM CN un CNCNOOOCNOOCNCNCN

Γ0 00 ^5· ΓΟ'ΟΟΟΟγΗΟΟΓΝΟΟΓΟΓΟΓΟ

Vapinat ^ λ o λ ^ ^ 'N

————— ' " "--1- ——— —— 1 1 r----- t) 04 O O' OOO'S'OCNTr—l—o rH *sD O O O r-H Vl rH O 04

Korvat _ n rH rH ^ --g----- O O O Ο'^Ρ'ΡΟτρΟΟΟ-Ο'Ρ O rH tn 004CNLn0400CdVD01 OJ 04 ·<Ρ 04 00 OO r—I CO i—ΙΟίι—ΙΟ4Γ0 /\ A A /

+J

Ή ui Tartunta $ T~~ «- _i θίΗοοονοου3·<ρο4Γ^οοσσ ΓΊ OJr-l 04 ro O 04 rH 04 3Γ, rH oo ω a Ä Nosto CN H 3

CNr^OOUDO^OOOUDCN'irrOfS ίΤ τ i U - »H ιΗ Γ0 CN CN OOOrH «H

li Linusjäntevyys ro cn 0 ~---*-f---- LO tr

Q g O 00 σ 0400L000404LOLOCN

« -jäykkyys Μ ^ M S S H- H ^

1υ "ϋ" LO

-*—* S-P V

_ , ro ro ^rooroocNr-^rocN

Laskeuma ., cn o / o m γη _ v (N »H \ c 1 Φ------—---------1- ^ ^ w Liikuntahäkki ° ^ ^ ^ ^ °' d '3 "1 rH O <p 1 ^P 1 I I I li—li—Il g .* >4 H ,V. +J -------------m---- οο-σΟ'ΟΟ'ρ'οοοίΓ^'υσ T, TJ H 04 04 O O 04 rH " 04 J li OJ · 04 i—I 04 \ H .c f= Ympäristön tarkkailu * 04 ----.------3-- .* Kivuntunnottomuus • —. f enyy likinoni o o -p σ-ροσ loiololo 3 .5. käsittelyssä ^ 04“ lo 04 σ oT γ-h lo «p o 04" ro 04 5 ED50 m ___________________________________________ •o >p *p o *p*p*p*p*po^p*p*p^p Ή TO im 04 04 04 040404040400104 04 04 C Λ Uliy/oy/ pr) pr, pr, 000100000 04 00000000 O ΟΟΟΛλ Λ o O Λ Λί -¾ 00Ν0'Ρι-Η00 00σθ.-Ι04Γ^'Ριη ^ Esimerkki 1-1 ^ ^ h rH h <-h ,-h ,_( 3---------------^--

<3 -H CC

Eh III rH Γθ4

I ·Η *H *H O

(rt ·Ή rH rH r—I ?H OH

C-tt> rH A Co >1 ίί O

Q> (rt Co Cl Co Cl .¾ t) -H -H

3 ±J ^1 4—> CO 4-H *rH IN rl rl H rl

• H+J PC^idir-ΙΟ,Κι—I >1 >1 rH

> .J OC 3 Ή Φ -H e -rl dl -H >1 >1 -rl U >4 >1 >1 Co • r4 0 Λι—lfijrHj^i—ljnrHioGi—Ι04-γΗ>ι(λΑ>ι

._| .3 m OCoOCoOCoOCo'.tfl^CoffirH+i^a-U

4J33 rH >( r-i>irH>(rH>-|+Ji>»(U>l3e<Ppi4 ym-H Λ!-Ρ.*4->Αί4->Λί-Ρβ H (N >, ϋ C Xl o A! i. m >ie>,ecoe>ia)-(uQorHK-iJiiii • ! ^ 'wgc/igcagcng m < u w c c a c 62663 - ' ---'f .......... — ---.. -—-I » 1 .....— 1 - n 1 ru, '« 2 w Lnmoinoooooo

rH rH r—I rH i—I i—( rH

M

CM (N CM<NOM<NCM<NCMCM

roro ro ro ' ro ro ro ro ro ro

Vapinat ^

o sr rroi-HCNr^LnootN

O CM CM CM r—I VO I-H ιΗ CO

Korvat__™ Γ_______ sr sr CM O LT) LT") sr O Γ-·- CS» CM CDOVDCp. CMOC^O1 n n ro ro cm cm ro sr cm rs /v A ro

+J

"to Tartunta x--------- ^ oo .—isot'-oor-'cno^r' 1-1 οογίγολΗοογ-ιη en

IM CM CM

G) ^ Nosto ------cd--m- OO ίΓιΟΡΟΓ'-ΟΙ^-'ί'Γ' . o o i—I ro co ro

Lihas jäntevyys o v.---------------- " " - ——-----------------tn--- rP e sd o rooaor--r''Osrsr

" 5 ,, , , CO O rH CM »H CO rH CM

w Jäykkyys ή 77 o OO tHr-COSOSOSDCMt'-

I.askeuma 9 S 1-1 ^ M

rH CM

* | — " ; oo s o o w Liihuntahäkki ι ι i t ι ( ι o o i e x >i____-___·____________i__

Ci "o m oo rH r~- cm cm in X P Q) o o cm coin t—ι -

PH C CM CM O1 O

P 3 (β (1) CM

\ hxi g Ympäristön tarkkail.u ro------------——— — .............— - —----- ; Kivuntunnottomuus cm os oo cm o * f enyy likinoni coin oomoiniDiosrco § sS käsittelyssä ^ ^ -1

% ED50 (ing/kg) N

<tj _________________________________________________ •ro - ; sr o" o1 o· sr sr o· sr sr sr'

rH Tn (mrt / V rr k CMCM CMCMCMCMCMCMCNCM

img/Ky; roro rocorococororoco J-J HU Λ A A A A A A Λ rs Λ.

X

sor^cyiOHcMroLnsot^ % Esimerkki ^ ^ hajcmcmcm ^cmcm d------o--1--1--

<y ·Η I I >s -H I

t-, .H A! >1 >, I · Ή (0-H

>(>i>sC>iCM>, IIUirH >i ΐη+»φ>ιΙ·Η>,<1)·Ηα)·ΗΛί>ι -3 -U-H-HdJ +1 4J +)H pj 81H KH ¢)^ d-nce e e e >* g >i r: +>

G J Λ >1 Φ -H (D-HQ) G) >1 G) G) >1 G) >1 O <U

h T> H >, Φ H QiHftHft-Pft-HÄ-PÄ-Pi-te ? J rs rHtdrH>, 0>ιΟΉ O Φ ΟΉ O Φ O Φ

Lo >i L >1 >t H>,H>,HH H>|Hg Hg >i-H

T 2 m >i CO +J -P ^ΗΧ>,Λ;^Λ:.>ιΛ;·ΗΛί·Η(Λ>ι

Γ] -5 2 -U CU Φ d >1 Φ >, 4-» >1 >1 >, Ou >iH >vH | C

tidh <υ o S Xi ωΕϋ2Φΐη>ιωοω>ιω>ι*τΦ

3 £ 2 I U I O -H I H I. H I C I SH I >1 I >1 •‘-H

^ w ^ lCMD^<’'>rHrHrH-HCMΉCNφroαlΓHGcOCΓ-|Ό 16 6 2 6 6 3 ϋ OLOOOO O LT) LT)

iH iH rH r-t .H

N

τί1 rr rf

CN CN CN CN (N ' CN (N CN

ro ro ro oo ro ro ro ro

A A A A Λ A Λ A

Vapinat O n- CN 1"-- ( rH o o in n cn σι cn o cn

Korvat_______^_ o o ^ n* n* o* ^ o

O CN CN CN CN (N O

h CNCNrorororooocN

.//!// « (Tartunta

Ai '-------- 01 r· ^

O-l OOCNr-CJ-iCNCXlOCN

0) [''r-CCnr-ICOCN CO rH

Ä Nosto — Ν' Ν' Γ"- ι-H CN O N"

fr .... .. . CN CN CN r-t CD

~j Lxhasjäntevyys o ή J------ m tr

o P

r; rH cn co ι-H ro tn o r- w Jäykkyys cn rH rs i-h rs -h cd

r—I

id o j.askeuma ή ή rs vi il------:--^----— ω I,ilkuntahäkk 5 ι ι ι ι ι m ι i G Ai in •h λ; -p--------------—-- a; p a> ^ -P ι-l G N'N'rHOCO 00 O Γ'

^OciiQ) CN CN N· CO

\ &-i x G Ympäristön tarkkailu TT------------ ; Kivun tunnottomuus 0. ™ ® • fcnyylikinoni “ ^ ^ ^ ^ § J! käsittelyssä u ED50 <msAg) <0 _________________________________________________ KT n- o cn cn rs cn cn rs rs σ' H τη (mrt /Vct\ cn m m m m cn cn m tuen img/Kg; n λ λ λ a a λ o _l_____

Ai

Ai oo^ocNcnn-mco » Esimerkki cscscnmcn cn cn m 3---1-1-1-(---

Crt ·Η Ή -H >ι I

t* rH iH iH >i I I O >i I

^t ίη i>i C -H 0 N x in 0 m -h m intnine·—ΐΉΙηΑ-ΡΉΐιΗ c!t (ntnco-PinX-PinnjAi-Pin ot * XXAia.:ninCutn<l)-.-i:nilin

C4J ω φ Oi <u -h -P rno-ri ·Ηί(Η aioj+J

.1 T) X X -H X X Χ X -H X r-ι XJ | >, -H X 0) S ΐ QJ O 0Ή0·Η0>ι0·ΗΧ!ηΝ:*|Κ.>1χΓ·ΝΡ ιλ ι—IX'—I in ι—1<—li—I >1 I H I ι—1' in O 1—1' -P I X* Ή

Ί y (j, A:HX>iA;>iXX'0>iO'XO'eo'<H

,1 t: ? iNinin&inininexinxrseccNexcsin Z Z, h cninuiotnXwGXXD'GO)' <υ ·* >ι

5 £ J I -P I p I 3 I X . >, <U I ,CN X I |CN X I |CN C

^ ™ N J) Οι ^ Λ X1 X (Λ £ CN *Nl ι—I CN \JX CN \l 0) 2 1T 62 6 6 3 —· m m tn ui m o ui m ui tn ui ui

rH

N

rf rr -sr tn Ti w to 'ί 'f 04 ΟΙ 04 N n 04 04 OI 04 04 04 04 oi oi oi oi ro oi oi oi m oi 0 λ λ o /\ Λ Αλλα

Vapinat

^ ΟΙ Ο ΟΟ rl O' O O to O O

04 rl 04 to OI rl to O OI tO 04

01 OI

Korvat__a___ srsio rro sj< rr ooooo

04040 040 04 04 OOOOO

4-> 01010401 01010401010104 >H A O A Λ Av « Tartunta λ: 1 cu

r—I

iw OO^OOOVO OVOOOOVD

fli OCNroOCNCnCMCOOkOkOro

% <N <N <N

α Nosto O O O OO 04 04 OOOOO·

r' O 04 OI 04 04 rl rl O O tO O

Lihas jäntevyys ^ ri 04 ri o O,------ tn tr Ω E 0010 too 01 to o ο o to o w “ jäykkyys orimoiorioitootooito r ScVnnmn 000 00 oi Ti to o to o 01 J .ci O K.L. Ullia VO (M 0401 1/- V| OI to OI tO rl c _ '_______·

t TJ

" 3 m Liikuntahäkki , , , , , , , ι ι ι ι i E Λ? >i •riy 4J------------- M 3 O)

4-1 rl C 000 00· O· 04 OOOOO

^ 3(0<U O to 04 to I—|ritootooto E-ι .e E Ympäristön tarkkailu ^ oi ri m --- 1 ------- * Kivuntunnottomuus oi oi to oo • ^ fenyylikinoni h ui ^ toi ι ^ ιοσιοοο g 5 käsittelyssä m " o. σι oi r.

4J ed5o oi _____________________________ _______________________________________________ •n •^r Ti o OO Tji ·ττ Ti Ti Ti vi o· _i _ _ //, v 04040 OO 04 04 040101010 liDcn (mq/kq) oioioi oi OI oi oi 0101010101 50 3 3 AA ΑΑΑ/'ΑΛ o____.

λ; ΛΑ

Gl r~ σι o ri oi oi to tn to oo ^ Esimerkki oi oi sr sr sr ττ sr sr ^ 3 q j : i

cH n I rl rl >, | | -H

. m ._i tO tO ·—· Ή 111 Ή Ή

Olli >1 >1 +* r, >1 Q) rl Ai rl -H rl

<e "if TT! 4-> -M 0> <1) U) >i O >1·—l>1-H

s > >ii >1 >1 >1 n <U « “ G4 i -H -H -H -H CD -H -H J3 Λ >t -P >i C4J ^^^(ntnrlrlXIrlCI O -P G >1 r1 +» _ ι 6Γ % x x >> >, o >r oj -h .r4M3<ua > -H OS 5 O O >1 >1 rl >! Cl rl rl o. n ci o •PO ,2.1 C U H -P ,* -P O >i >ι O O O Ρ •ΡΛΟ OJ >l 0) Π >, >, rl rl rl Cl -pdc m 5 ^ E ^ gtoE^i-p -p a: o X G -rl il I ι -H I I ·Η >1 (1) -H O >1 >i >1 m

<-t p G oi \) φ oioioirioioiricaEOScacacoH

18 62 6 6 3 Λ m LDLnin in m m m m

N

n tr rr o n n n.n

CN (N (NO CN · OM CN r\i CN

ro oo ro cn oo oo oo oo K A Λ A Λ Λ A Λ

Vapinat

o o- o o o r-ON’O

00 O O O o O <N

Korvat.__CM H (N_CN_ o rf o o o o o

, , O CM (NO O O CN O O

moaro,Hcn<Nr>rsj(N

ω Tartunta * A

λ; " aj r—l

IM O OOO O OM N N O

CJ IDOOlClOr-ICNNO

A- CN oo 00

^ Nosto A

_ lOOOOOCNONO

C: oo ooo o rHOc^-vD

^ Lihas jäntevyys m m m cn 0 k,------ I/O tj

S ϋ . . O O O Ο O <N O [ O

w Jäykkyys <n o oo o vo -m · σ ro o ooo o o n* o

Laskeuma m o o 01 o»-' rs OO i—1

G

-------------------1-

1 TJ

3 § « Liikuntahäkkl , , , ( , , , , £ a; >, •H Ai +J--------'- A< 3 O) __. M r-l C O OOO O CN O N *£> D id 0) cn o . cd o o i-Hoc-'oo \ En .c n Ympäristön tarkkailu m cn m cn V£>_______ ; Kivuntunnottomuus ^ * · - f enyyliki noni ro oo^m o m >—i ^ p 5 käsittelyssä ™ o- o ^ m cn cn £ ED50 (m9Ag) <TJ _______________________________________________________________

"CO Ν' N NO N N n O' N

CN CN CN O CN CN CN CN CN

H rri /1_. CO oooooo oo 00 oo oo oo LD50 img/kg) k ak a λλαλ o _______

Ai

Ai 3 rc-C™^vM,·; o N CN 1/0 o M oo o o ,_i Esimerkki. m m tn tn m uo in S---r--j- S I I I I O I O I fc L >1 >1 >1 -H -H rH >, rH >, I | -h fr

5* MCa>o>i3M3-3E<D>,S

3 t CO)0>i>itO<UM(U-MD*>iÖ4

QJ M-IM-HM M -H E M E iH 0-30 d-i-HICurHC 3 r-) -H i—Ι·Η >, —I d) M

"•3 _ Ο-ΗΓΝΟ>ι(0·ΗΛ >»ή >,m >, Ai E Ai >·^ K >, >i c >1 >1 -rj 2 AiAiinAi-PiO^- MAi -M >t QJ-HMMO)

>i-PC>i(UT3>iM<DM OJ-U -H M 1 r-l I

·£ -J m cod) Λ M E c04-> M EG EC +J >1 ^ ·* ^ j | -H M -H -H · I <U CU . I Cl) -H I (U -H I >1 I >1 + ^C*3cd HH O) £ CN Q(H 00 QjH f\| ^1 s—' 4J '—' X) 19 / r\ z' r ~i 6 2 ο η λ ' mommmooo e-1 n-1 in m

N

II I I I I

CN Ovl oo oo / y

Vapinat rr oo vo vo oo moo oo · oo v vo

Korvat______ OO O "Si* o o o oo voo o rsi o vo •'S' r-~

rH <N OO 0M Og CM

% ' :(0 m I Tartunta “

r*-------------H

O m 'S' λ; ή -__* ao t4_i r^ovooo 'S'OO'S· ,-.

αι ή vo vo OM re K NOStO 0 t! ----------------------> £

r~- oo ο ο ο οοοοσν "H

iH <N (M Ovi » 00 rj -H

£ Lihas jäntevyys -u ^ · O ^-------n c 0 m tj Q -H <u

Ci E r'P'OOO r» oo σ> n <c w w ~ Jäykkyys ^(nojom ^ >

----------------. rö te CU

(n IjH-c

O*. Tf· VO VO ["· oo θ' σν ..I-H-H

Laskeuma oo oo \ ^ ΐί £ £ rj u> g-' C ' w +' m.

O)------------(TT -H

•O mo o o M Liikuntahäkki ι ι ι ι ι i r-“μ ~ ω >, e >i - uj X O <U ^ ΐ c ¢) uh fi r- oo o o rg ro r*· .u φ -ro - 3«(l) (N.og^iv CO :5 cno \ E-< x; e Ympäristön tarkkail.u £----------H e c 3 o 3 ; Kivuntunnottomuus °i ™ ^ 1-1 c tl fenyylikinoni ™ 00 |Q 10 ^ 8 , , c § 3 § *2. käsittelyssä Γ1 ® q,"

2 ed50 (mg/kg) ~~ ti>S

<0 __ ______________________w , -H

·( ' o o >—· H

O’T O' "S' 'T 'S' —(O^+JO

1-1 LDrn (mg/kg) Sfo ro ro m ro coo λ: ~~— --------P mi

M CU rH

O _ · . , . VOI-'COO'iO VO

^ Esimerkki m m m m vo £

p — - ι - _____ 1C

2 >1 >1 3 I -h m ^ ^ >1 >1 Ή H (0 H ; Γ .

-P -P ο·ΗγΗ(0 m fit:' _ g 2 fi H r-l >, £1 -P Ή O [] £ > -h -h λ λ n >i >< m (o 'Cl: « «j H H -H -H >,>,+>> E E ifi 3 ° •h-p >,>,>, >, ίβ ai ui h m α ϋΰΐ > -h « cu -p >1 >i ρ ε ci ή a— <u P -f •HO OC-PC-P-HO >i ·—· o Ό tn ^ χΓΛ •H .C CU PCUCU Q) (Urnr-l^cnH^-P™1-·^ •p s a ϋ a ε ή +i >,,!<; -u rt o « <3 -H I ι ι -H I -H I >1 >1 CU E Ή -H -H (fl Ό <ϋ

-<Pm cC^H^HnKwEllIKCQ

20

Taulukko II 6 2 6 7 m > 5ö Ξ z (0 3 C X(D O -ΤΗ- 3 ** w o» 01 ^ g O g Η-aa o w

O) tn 3 hO

t-i PK O: H· CT

** _ pk h- < 3 *r 3 H O' H· ^ H· iQ PK φ Φ Λ; V. 3 3 *

X H

S.

Aktiivinen rauhoittava aine 1 t 4 t

Trans-2-syklopentyylimetyyli-2,3,8, 12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso£3,4:6,7/syklohepta^/l, 2-c7 pyrroli 60-2 20 0,03 - 1 10 0,1 7 20 _0,3 - 6_ 0,2 10

Sama kuin yllä " 24 0,1 - 1 10 0,3 2 10 _1,0 - __5_ Oj S _8

Diazepam 0 0 6 1 0 6 3 2 6 10 5 6,0 6 (a) = rottien lukumäärä.

Seuraavat esimerkit valaisevat keksintöä. Esimerkeissä kuvatuilla yhdisteillä on trans-konfiguraatio 3a-12b-rengasliittymässä 12b-vetyatomin ja 13-metanosillan suhteen Esimerkki 1 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli.

2i 6 2 6 6 3 _/CH2 rf y, y y / yBr-' ( „ \ H ' CH, , 3 la

N N

ch3 ch3 lb lc

Liuokseen, jossa on 0,88 g 2-metyyli-3,5-dihydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindol-1-* (2fl)-onia 10 mlrssa metyleenikloridia, lisätään 0,58 g bromia 10 ml:ssa metyleenikloridia. Kun liuotin poistetaan, saadaan 1,42 g 12b,13-dibromo-2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,77~syklohepta-/l,2-c/pyrrol-l-onia, (la), sp. 215-216°C (hajoaa). Asetonitriilistä kiteytetty näyte suli 221-222°C:ssa (hajoaa); nmr-spektri: < 1,6-1,8 (m,1) ; 2,3-2,8 (m,7) ; 5,1 (d, J = 4,5 Hz, 1); 5,7 (d, J = 10,5 Hz, 1); (d, J = 4,5 Hz, 1); 6,6 (d, J = 10,5 Hz, 1) ja 6,9 (s,3).

Analyysi: C H Br NO: laskettu C 52,68, H 3,49, N 3,24 n 19 15 2 löydetty C 52,83 H 3,43 N 3,34

Seosta, jossa on 8,07 g yhdistettä la, 17,2 g juuri tislattua tributyylitinahydridiä ja 50 ml vedetöntä bentseeniä, refluksoidaan typpi-ilmakehässä 3 päivää. Suurin osa bentseenistä poistetaan ja jäännös tislataan lyhyen kolonnin läpi (hauhdelämpötilaan 125°C, 1 mikroni). Tislausjäännös kiteytetään isopropyylialkoholista ja saadaan 3,63 g (71 % saanto) 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7~pyrrol-l-onia (b), s.p. 141-146°C. Kerran isopropyylialkoholista kiteytetyn näytteen s.p. on 147-157°C.

Analyysi: C^^NO: laskettu C 82,88, H 6,22, N 5,09 löydetty C 82,31, H 6,18, N 5,18

Seosta, jossa on 1,65 g yhdistettä Ib ja 50 ml IM diboraanin tetrahydrofuraaniliuosta, refluksoidaan 24 tuntia. Jäähdytettyyn seokseen lisätään hitaasti 10 ml väkevää suolahappoa, tetrahydrofu- 22 6 2 6 6 7) raani poistetaan vakuumissa, jäännökseen lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja seosta refluksoidaan 7 tuntia. Seos väkevöidään pieneen tilavuuteen, tehdään emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatusta uutteesta, saadaan 1,57 g öljyä, jonka pääaineosana on 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8- metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta-/l,2-c/pyrroli (le); nmr-spektri (200 mc) : 7^2,6-3,1 (m,8) ; 5,9 (d, 4Hz, 1); 6,0 (d 10Hz, 1); 6,3 (t, luultavasti d/d, 1); 6,6 (d/d, 8/10 Hz, 1); 7,0 (d, 10Hz + lisäkaistoja, 2); 7,2 (s,3); 7,4 (d/d, 10/4 Hz 1) ja 7,5 (d, 10Hz, 1). Tuote kiteytetään asetonitriilistä ja muutetaan hydrokloridisuolaksi, jonka sp. on 255-257°C (hajoaa).

Analyysi: C19H2qCIN: laskettu C 76,62 H 6,77 N 4,70 löydetty C 76,77 H 6,56 N 4,70 Lähtöaineena käytetty 2-metyyli-3,5-dihydro-5,9b-o- bentsenobents/e/-isoindol-1-(2H)-oni valmistettiin seuraavasti: Seosta, jossa oli 25 g · 9-antronihappoa ja 75 ml tionyylikloridia, refluksoitiin 1 tunti. Tio-nyylikloridin ylimäärä poistetaan vakuumissa 400 Pa, haudelämpötila 90°C) , lisätään 50 ml tolueenia ja seos väkevöidään jälleen. Kun tämä menettely toistetaan vielä kerran, saadaan 28,3 g 9-antroyylikloridia, joka on hyvin kosteudelle arka, keltainen kiinteä aine.

Liuos, jossa on 20,8 g 9-antroyylikloridia 100 ml:ssa tetrahydrofu-raania, lisätään 10-15°C:ssa liuokseen, jossa on 14,2 g N— metyy 1 ipropar-gyyliamiinia 50 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, liuotin poistetaan ja jäännöstä sekoitetaan liuoksessa, jossa on metyleenikloridia ja natriumbikarbonaatin 5 % vesiliuosta. Kun metyleenikloridikerros kuivataan ja väkevöidään, saadaan 23,3 g epäpuhdasta N-metyyli-N-propargyyli-9-antramidia öljynä. H-ranr-spektri: J 1,7-2,9 (m,9) ; 5,4 (d, 2,5 Hz, 1,3); (d, 2,5 Hz, 0,7); 6,7 (s, 0,9); 7.4 (s, 2,1): 7,7 (t, 2,5 Hz, 0,7) ja 8,0 (t, 0,3). Spektristä ilmenee kahden rotameerin läsnäolo.

Seosta, jossa on 23,2 g epäpuhdasta N-metyyli-N-propargyyli-9-antramidia ja 200 ml g-ksyleeniä, refluksoidaan 2,25 tuntia. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 300 ml:staasetonitriiliä, saadaan 16.4 g 2-metyyli-3,5- dihydro-5,9b-o- bentsenobents/e/isoindol-l-(2H)-onia, sp. 250-255°C; nmr-spektri: ^2,3-3,3 (m,9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1); 5,9 (d, J = 2 Hz, 2) ja 6,9 (s, 3).

Analyysi: ci9Hi5NO laskettu C 83,49 H 5,53 N 5,13 löydetty C 83,84 H 5,66 N 5,10

Esimerkki 2 2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,77~ syklohepta/1,2-c/pyrroli.

23 6 2 6 6 3 ·

CHO CH = NCH20 = CH

2a —-€Hn XHo / / // \ "HFH3 y 2 ^ 2b 2c I t CH3 ch3 2d lc

Seosta, jossa on 16,7 g 9-antraldehydiä, 5 g propargyyliamiinia ja 100 ml metanolia, refluksoidaan 1 tunti. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 100 mlrsta asetonitriiliä, saadaan 16,1 g (82 %) N-propargyyli-9-antraseenimetyleeni-imiiniä (2a), s.p. 143-144°C; nmr-spektri: 'f 0,2 (t, 2 Hz, 1); 1,7-3,0 (m, 9):5,1 (t, 2 Hz, 2) ja 7,3 (t, 2 Hz, 1).

Analyysi: cigHi3N: laskettu C 88,86 H 5,39 N 5,76 löydetty C 88,83 H 5,56 N 5,87

Seosta, jossa on 19,4 g epäpuhdasta N-propargyyii-9-antraseeni-metyleeni-imiinia ja 200 ml £-ksyleeniä, refluksoidaan 3 tuntia. Jäähtyessä saostuu 14,6 g 3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e7 isoindolia (2b), sp. 212-214°C. Tuotetta saadaan vielä 1,4 g, kun liuotin poistetaan emäliuoksesta ja jäännös kieteytetään 50 ml:sta asetonitriiliä: nmr-spektri:7 1,1 (m,l); 2,5-3,5 (m,9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1) ja 5,4 (t, J:2 Hz, 2).

Analyysi C^gH^N: laskettu C 88,86 H 5,39 N 5,76 löydetty C 89,10 H 5,58 N 5,66

Seosta, jossa on 8,19 g 3,5- dihydro-5,9b-o-bentsenobents-/e/-iso-indolia, 25 ml muurahaishappoa ja 25 ml formaldehydin vesiliuosta, 2U 6 2 6 6 3 refluksoidaan 3 tuntia. Lisätään 10 ml väkevää suolahappoa ja haihdutetaan. Jäännös sekoitetaan liuoksessa, jossa on natriumhydroksidin vesiliuosta ja metyleenikloridia. Kun liuotin poistetaan kuivatuista metyleenikloridiuutteista ja jäännös kiteytetään asetonitriilistä, saadaan kahdessa erässä yhteensä 5,04 g (58 %) 2-metyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia (2c), sp» 196-197°C; nmr-spektri: Ί 2,4-3,1 (m,8) ; 3,3 (t:n d, J = 6/2 Hz, 1); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 6,1 (s. 2); 6,6 (d, 2 Hz, 2) ja 7,3 (s. 3).

Analyysi: C19H17N: laskettu C 87,99 H 6,61 N 5,40 löydetty C 88,05 H 6,91 N 5,32

Tiiviisti suljettua Carius-putkea, jossa on 20,0 g 2-metyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia ja 80 ml trifluorietikkahappoa, kuumennetaan 150°C:ssa 8 tuntia. Happo tislataan, jäännös liuotetaan mety-leenikloridiin ja liuos lisätään hitaasti sekoitettuun, jäähdytettyyn ylimäärään natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan yhdistetyistä, kuivatuista uutteista, saadaan 19,6 g 2-metyyli-2,3-dihydro-SH-Sa-metanodibentso/S^söiT/sykloheptc^I^-c^pyrrolia (2d); nmr-spektri: T

2,5-3,3 (m, 8); 3,9 (s, 1); 6,1 (d, 10 Hz 1); 6,1 (d, 4 Hz, hajoaa edelleen; 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1) :7,3 (s, 3) ja 7,4-7,9 (AB-kvartetti, J = 9 Hz; matalamman kentän komponentti hajoaa vielä 4 Hz:llä, korkean kentän komponentti 1 Hjrlla 2).

Kahdesti isopropyylialkoholista kiteytetty näyte suli 119,5-120°C:ssa.

Analyysi: C^H^N: laskettu C 87,99 H 6,61 N 5,40 löydetty C 87,66 H 6,74 N 5,45

Yllä kuvattu uudelleenryhmitys voidaan suorittaa myös p- tolu-eenisulfonihapolla etikkahapossa 165°C:ssa.

Seosta, jossa, jossa on 13,6 2-metyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7pyrrolia, 100 ml etikkahappoa ja 2 g hiilen yllä olevaa 10 % palladiumkatalyyttia, ravistellaan 276 k Pa:n vetypaineessa huoneen lämpötilassa kunnes paine pysyy vakiona. Suodatettu seos väkevöidään jäännös tehdään emäksiseksi ja uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista saadaan 13,7 g 2-metyyli-2,3-8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/l,2-c7pyrrolia (le), jonka nmr-spektri on identtinen esimerkissä 1 saadun tuotteen spektrin kanssa.

Yhdiste le voidaan valmistaa myös siten, että liitetään vetyä yhdisteeseen 2d platinakatalyytin avulla tetrahydrofuraanissa. Kun tetrahydrofuraania käytetään liuottimena palladiumkatalyytin yhteydessä, syntyy myös hieman yhdisteen le stereoisomeeria.

25 S? 667,

Yhdiste le voidaan valmistaa myös pelkistämällä 2d natrium-syanoboorihydridin avulla etikkahappo-metanoliseoksessa huoneen lämpötilassa .

Esimerkki 3 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.

|~7 ch^

\ N

(§Oo) > 'N ^ N / CH2C6H5 CH2C6H5 2-bentsyyli-3,5-dihydro-5,9b-o-bentsoebents/e/isoindol-l-(2H)-oni, joka valmistetaan alla kuvatulla tavalla, muutetaan kolmen vaiheen kautta esimerkissä 1 kuvatulla tavalla 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroliksi. Vapaa emäs saadaan öljynä, jonka nmr-spektri on seuraava:J 2.5-3,3 (m, 13) ja 6,0-8,0 (m, 10); 220 Mhz:ssä J 6,0-8,0 - alue hajaantuu (alemmalta kentältä korkeammalle) neljän protonin multipletiksi, yhden protonin tripletiksi, yhden protonin multipletiksi, kahden protonin multipletiksi ja kahden protonin AB-kvartetiksi (J = 10 Hz) ja yksi komponentti hajoaa vielä (J = 4 Hz).

Lähtöaine valmistetaan seuraavasti:

Seos, jossa on 30 ml bentsyyliamiinia ja 60 ml tetrahydrofuraa-nia, lisätään tipottain ja samalla jäähdyttäen liuokseen, jossa on 9,86 g 9-antroyylikloridia 30 ml:ssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, väkevöidään ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Kun liuos pestään laimealla hapolla ja laimealla emäksellä, kuivataan ja väkevöidään, saadaan 12,45 g epäpuhdasta N-bentsyyli-9-antramidia. Tuote lisätään suspensioon, jossa on 2,50 g 26 62663 natriumhydridiä (50 % öljyssä, heksaanilla pestynä) 80 mltssa tetra-hydrofuraania ja seosta refluksoidaan 30 min. ja jäähdytetään. Lisätään 6,0 g propargyylibromidia 10 mltssa tetrahydrofuraania ja reaktio-seosta refluksoidaan 2 tuntia. Lisätään vettä ja metyleenikloridia, kerrokset erotetaan ja kuivattu orgaaninen kerros väkevöidään. Jäännöstä (epäpuhdas N-bentsyyli-N-propargyyli-9-antramidi) refluksoidaan £-ksyleenin (100 ml) kanssa 2,5 tuntia. Jäähdytettäessä saostuu 9,81 g 2-bentsyyli-3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindol-l- (2H) onia.

Esimerkki 4 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta(1,2-c)pyrroli.

©olo)©0(0) ^ ©olo) CHO CH = NCH2CgH5 CI^NHCi^Cgflg 5a 5b XNCH0CcHc

I X

CH0N-CH0CcHc ^n2 2 | 2 o 5

CH2C=CH

5c 5d —> ©Qo) —> (qOo) \ N t ' N / ®2C6H5 ™2C6E5 5e

Seosta, jossa on 100 g 9-antraldehydiä, 53 g bentsyyliamiinia ja 300 ml etanolia, refluksoidaan 2,5 tuntia typpiatmosfäärissä. Näin saatu N-bentsyyli-9-antraseenimetyleeni-imiiniliuos (5a) jäähdytetään 60°C:seen ja siihen lisätään hitaasti 18,78 g natriumboorihydridiä, ja samalla huolehditaan, että lämpötila pysyy 60-65°C:ssa. Seosta 27 62 6 6 7) sekoitetaan honeen lämpötilassa yön yli, ja sen jälkeen hydridiyli-määrä tuhotaan lisäämällä hitaasti väkevää suolahappoa. Sitten seos tehdään emäksiseksi ja uutetaan useaan kertaan metyleenikloridi11a. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 139,9 g N-bentsyyli-9-antraseenimetyyliamiinia (5b). Nmr-spektri: 1,8-3,0 (m, 14); 5,5 (s, 2); 6,2 (s.2) ja 8,5 (s.l).

Tuote liuotetaan 300 ml:aan metyleenikloridia, lisätään 200 ml kaliumkarbonaatin 10 % vesiliuosta ja 100 ml propargyylibromidia ja seosta sekoitetaan voimakkaasti 3 tuntia typpiatmosfäärissä huoneenlämpötilassa. Kerrokset erotetaan, vesikerros uutetaan kerran mety-leenikloridilla, yhdistetyt uutteet pestään väkevällä natriumkloridi-liuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan saadaan 153,5 g N-bentsyyli-N-propargyyli-9-antraseenimetyyliamiinia (5c). Nmr-spektri: 7 1,5-3,0 (m,14); 5,5 (s.2); 6,3 (s. 2); 6,9 (d, J = 2,5 Hz, 2) ja 7,7 (t, J = 2,5 Hz, 1).

Tuotetta refluksoidaan 2,25 tuntia tolueenin (1 litra) kanssa. Kun liuotin poistetaan, saadaan epäpuhdasta 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsonobents/e7isoindolia (5d). Kun kiteytetään näyte isopropyylialkoholista, sille saadaan identtinen nmr-spektri verrattuna sen tuotteen spektriin, joka saadaan bentsoyloimalla ja pelkistämällä 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindoli (ks. alla).

Tiiviisti kolmeen Carius-putkeen suljettua seosta, jossa on 48,9 g 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/-iso-indolia (5d) trifluorietikkahapossa, kuumennetaan 150°C:ssa 12 tuntia. Happoylimäärä tislataan vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleeniklori-diin ja liuos lisätään hitaasti ja samalla sekoittaen ylimäärään natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan, vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla ja yhdistetyt uutteet kuivataan. Kun liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 150 ml:sta asetonitrii-liä, saadaan 38,3 g 2-bentsyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (5e). Nmr-spektri: >T 2,4-3,1 (m, 13); 3,7 (s, 1); 5,7-7,8 (m,7). Asetonitriilistä analyysiä varten kiteytetyn näytteen sp. oli 135-145°C.

Analyysi: C25H21N: las^ettuna C 89,51 H 6,31 N 4,18 löydetty C 89,56 H 6,45 N 4,46

Seos, jossa on 47,7 g hienoksi jauhettua 2-bentsyyli-2,3-di-hydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (5e), 300 ml metanolia ja 40 ml etikkahappoa, jäähdytetään jään avulla ja seokseen lisätään hitaasti 14,8 g natriumsyanoboorihydridiä samalla 28 6 2 6 6 3 sekoittaen. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 3 tuntia, jäähdytetään ja käsitellään 50 ml:11a väkevää suolahappoa. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 0,5 tuntia, tehdään emäksiseksi ja uutetaan useita kertoja metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 37,5 g 2-bentsyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia, jonka nmr-spektri on identtinen esimerkissä 4 saadun tuotteen spektrin kanssa. Etanolista kiteytetty hydrokloridi sulaa ja hajoaa 195-200°C:ssa. Analyysi: C25H24C^N: laskettu C 80,30 H 6,47 N 3,75 löydetty C 79,92 H 6,80 N 4,13 Välituote, 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsebo-bents/e/isoindoli (5d), voidaan valmistaa myös seuraavasti:

Suspensioon, jossa on 10,19 g 3,5-dihydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia (esim. 2) 50 ml metanolia ja 10 ml etikkahappoa, lisätään hitaasti ja samalla jäähdyttäen 4,70 g natriumsyanoboori-hydridiä. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, hydridi-ylimäärä tuhotaan väkevällä suolahapolla (jäähaude), seos tehdään emäksiseksi ja uutetaan metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatusta uutteesta, saadaan 10,49 g l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia öljynä: nmr-spektri: 0 2,6-3,7 (m,9); 4,9 (d,6 Hz,1); 6,0 (s. +) + 6,5 (d, 2Hz, 2) ja 7,5 (s.l).

Seokseen, jossa on 4,60 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia, 5 g magnesiumoksidia ja 20 ml tetrahydrofuraania, lisätään 4,19 g bentsoyylikloridia. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli, suodatetaan, suodos väkevöidään ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään ensin kaliumkarbonaatin 10 % liuoksella, sitten vedellä ja liuotin poistetaan. Jäännöstä, epäpuhdas 2-bentsoyyli-l, 2,3,5-tetrahydro-5 ,9b-o-bentsenobents/eyisoindoli , refluksoidaan 4 tuntia seoksen kanssa, jossa on 2,83 g litiumalumiini-umhydridiä tetrahydrofuraanissa. Jäähdytettyyn seokseen lisätään hitaasti ensin 2,8 ml vettä, sitten 2,8 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 8,4 ml vettä. Kun seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, saadaan 5,45 g epäpuhdasta 2-bentsyyli-l,2,3,5-tetra-hydro-5,9b-o-bentsenobents/e/isoindolia (5d). Kun 1,06 g tätä ainetta kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 0,66 g yhdistettä 5d puhtaana, sp. 125-126°C. Nmr-spektri: J 2,4-3,6 (m, 14); 5,0 (d, 6Hz, 1): 6,2 (s. 2); 6,3 (s. 2) 6,3 (s. 2) ja 6,7 (d, 2 Hz,2).

Analyysi: C25^21N: ^as^ettU! C 89,51 H 6,31 N 4,18 löydetty C 89,77 H 6,26 N 4,26 29 62663

Esimerkki 5 2-syklopropyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metano-dibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c7pyrroli vfp-ψβ ^ \ N / \ N / ^ CH2

H CO-ciC

CH0

\ N / ^/CH2 CH2CH

" CH2

Suspensioon, jossa on 1,34 g 2,3 ^^b-tetrahydro-lH-Saje-metanodibentso/S ,4:6, 7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia ja 3 g magnesium-oksidia, lisätään 0,93 g syklopropaanikarbonyylikloridia, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli. Suodattu seos konsentroidaan, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos pestään emäksellä, kuivataan ja väkevöidään. Jäännöstä refluksoidaan yön yli litium-aluminiumhydridin (0,57 g) kanssa tetrahydrofuraanissa. Kun jäähdytettyyn seokseen lisätään vuoron perään 0,6 ml vettä, 0,6 ml natrium-hydroksidin 15 % vesiliuosta ja 1,8 ml vettä, seos suodatetaan ja suodos väkevöidään, saadaan 1,35 g 2-syklopropyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä* nmr-spektri: 'j'2,7-3,2 (m,8) ; 6,0-8,0 (m,8) ja 8,8-10,0 (m,5). Se muunnetaan hydrokloridiksi, joka kiteytetään isopropyylialkoholis-ta. Hydrokloridin sulamispiste on säännötön ja riippuu lämmitysnopeudesta. Kahdeksan tunnin lisäkuivauksella 120-130°C:ssa 0,1 mikronissa saadaan tuote, joka ei sisällä liuotinta, sp. 251-252°C (hajoaa).

Analyysi: C22**24^N: las^ettu c 78,20 H 7,16 N 4,14 löydetty C 78,01 H 6,91 N 4,50 Lähtöaine 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a , 8-metanobentsq/3,4 :6,7/- 30 62 6 6 7, syklohepta/1,2-c/pyrroli valmistetaan esimerkissä 1 kuvatulla menetelmällä, mutta käytetään 3,5-dihydro-5,9b-o-bentsenobents/e/-isoin-dol-1-(2H)-onia-N-metyylihomologinsa tilalla. Saadaan 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6 ^ysyklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä, joka muuttuu hitaasti kiinteäksi karbonaatiksi ollessaan ilman kanssa kosketuksissa. Nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8); 6,0-6,4 (m,3); 6,5-7,1 (m,3) ja 7,5-8,0 (m,3). Hydrokloridi sulaa ja hajoaa 311-312°C:ssa.

Analyysi: C18H18ClN laskettu C 76,18 H 6,39 N 4,94 löydetty C 76,60 H 6,52 N 4,87

Esimerkki 6 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,77syklohepta/l,2-c/pyrroli.

(oflo] P'\

®2_vJ

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä syklo-pentaanikarbonyylikloridia syklopropaanikarbonyylikloridin tilalla, saadaan 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä, joka kiteytyy hitaasti. Nmr-spektri: 'J 2,5-3,0 (m,8) ja 6,0-9,0 (m,19); 220 MHz:ssä alue 6,0-9,0 hajoaa, matalasta korkeaan kenttään, dubletiksi (J = 4 Hz, 1), dubletiksi (J = 10 Hz, 1); kaksoisdubletiksi (J = 7 ja 8 Hz, 1); kaksoisdubletiksi (J = 7 ja 11 Hz; 1), neljän protonin multi-pletiksi; kaksoisdubletiksi (J = 4 ja 10 Hz. 1); dubletiksi (J = 10 Hz; 1) ja multipleteiksi (1,2,4 ja 2 protonia). Kun hydrokloridi kiteytetään isopropyylialkoholista ja sitä kuivataan 9 tuntia 110-115°C:ssa 0,2 mikronin paineessa, saadaan tuote, jonka sp. on 250-253°C (hajoaa).

Analyysi: C24H2gClN: laskettu C 78,77 H 7,71 N 3,83 löydetty C 78,52 H 7,83 N 3,72 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolin-N-oksidi valmistetaan seuraavasti: Liuos, jossa on 3,92 g vapaata emästä 20 ml:ssa kloroformia, lisätään hitaasti jäähdytettyyn seokseen, jossa on 10 ml 40 % pere-tikkahappoa ja 2 g vedetöntä natriumasetaattia. Seosta sekoitetaan 31 6 2663 huoneen lämpötilassa 90 minuuttia, jäähdytetään ja tehdään emäksiseksi lisäämällä natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta. Kerrokset erotetaan uutetaan kerran kloroformilla. Kun yhdistetyt orgaaniset faasit kuivataan ja väkevöidään, saadaan 3,80 g epäpuhdasta tuotetta, joka sisältää hieman liuotinta; nmr-spektristä ilmenee kahden isomeerin läsnäolo. Kun lisätään kuumaa etyyliasetaattia, toinen isomeeri kiteytyy, ja se puhdistetaan uudelleenkiteyttämällä asetonitriilistä. Nmr-spektri (200 Hz) matalammasta korkeampaan kenttään: Aromaattinen alue,J 2,3-3,3(d, J = 7,5 HZ, 1 ja m,7) ; Alifaattinen alue 5,5-9,0 (m,2; d, J = 4,5 Hz + m, 2; d, J = 12 Hz, 1; m, 3; m, 1; 1; d/d, J = 4,5/10 Hz, 1; d, J = 10 Hz + m, 3; 4 ja m, 2).

2-2- syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b- tetrahydro-trans-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-^/pyrroli hajotetaan optisiksi antopo-deikseen (+)- ja (-) dibentsoyyli(-)viinihapon suolojen faktionaalisella kiteytetyksellä. (+)- isomeerin hydrokloridin M/-q = + 125° (c = 2,21 g/100 ml kloroformia) ja (-)-isomeerin //7D = -125° (c = 2,00 g/100 ml kloroformia).

Esimerkki 7 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.

tololo] — ©g® ^ — CH0 = N-CHj-/ 8a \--- ^ lOIOICJ —> / ^H2N-CH2

8b 8c CH2CM3i-/ J

_ CH2v^ ^ €H~ \ / 8d 2 8e X ? 7 CH2—{ j —/ 62 6 6 3 32

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla, mutta käyttämällä bentsyyli-amiinin tilalla syklopentyylimetyyliamiinia, saadaan: N-syklopentyylimetyyli-9-antraseenimetyleeni-imiini (8a); nmr-spektri: 0,9(t, 1); 1,5-2,8 (m,9); 6,3 (d, hajoaa edelleen, 2) ja 7,3-9,0 (m, 9).

N-syklopentyylimetyyli-9-antraseenimetyyliamiini (8b); nmr-spektri :7 1,8-3,1 (m,9); 5,6 (s,2) ; 7,5 (d, 7 Hz, 2) ja 7,8-9,3 (m,10) .

N-syklopentyylimetyyli-N-propargyyli-9-antraseenimetyyliamiini (8c); nmr-spektri: f 2,3-3,0 (m, 9); 5,5 (s,2); 6,8 (d, 2,5 Hz, 2); 7,5 (m, 2); 7,7 (t, 2,5 Hz, 1) ja 7,5-9,2 (m, 9).

2-syklopentyylimetyyli-l,2,3,5-tetrahvdro-5,9b-o-bentsonobents-/e/isoindoli (8d); sp. 110-111°C; nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m,8); 3,5 (d/t, 6/2 Hz, 1)? 4,9 (d, 6 Hz, 1); 6,2 (s, 2); 6,7 (d, 2 Hz, 2) ja 7,3-9,0 (m, 11).

Analyysi: C24H25N: laskettu C 88,03 H 7,70 N 4,28 löydetty C 87,68 H 7,75 N 4,43 2-syklopentyylimetyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso-/3,4:-6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli (8e), sp. 103-104°C; nmr-spektri: 'T2,6-3,3 (m,8); 3,9 (s,l); 6,0-6,3 (d,4 Hz, 1 ja d, 10 Hz, 1); 6,8 (d, 10 Hz, 1) ja 7-9 (m,13).

Analyysi: C24H25N: laskettu C 88,03 H 7,70 N 4,28 löydetty C 87,83 H 8,06 N 4,34 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli (8f), 220 Hz:n nmr-spektros-kopia identtinen esimerkissä 6 saadun tuotteen kanssa. 8e:n pelkistys 8 f:ksi voidaan suorittaa vedyllä etikkahapossa käyttäen katalyyttinä hiilellä olevaa palladiumia, kuten esimerkissä 2 on esitetty.

Esimerkki 8 2-syklopentyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli.

ir^H «-(Ί 9a 6 /L 6 6 7) 33 @Πδι @fio) - > U-Q ^ < ; 9b 8e ‘ ' \/ _ ch2—/ ! 8f

Seos, jossa on 12,07 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentseno-bents/e/isoindolia (esim. 4), 70 ml kloroformia ja 35 ml trietyyli-amiinia, käsitellään alle 20 celsius-asteen lämpötilassa 10,5 q:lla syklopentaanikarbonyylikloridia. Seosta sekoitetaan 2 tuntia huoneen lämpötilassa ja sen jälkeen lisätään samalla jäähdyttäen netriumhyd-roksidin 10 % vesiliuosta ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa vielä 30 minuuttia. Kerrokset erotetaan ja vesifaasi uutetaan kerran metyleenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista ja jäännös kiteytetään 50 ml:sta asetonitriiliä, saadaan 13,14 g 2-syklopentaanikarbonyyli-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-bentsenobents/c/-isoindolia (9a). Nmr-spektri : .7”2,5-3,5 (m,9); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 5,1 (s, 2); 5,8 (s, 2 Hz, 2) ja 6,7-8,7 (m, 9). Analyysinäytteen (asetonitriili) sp. oli 189-190°C.

Analyysi: C24H23NO: laskettu C 84,42 H 6,79 N 4,10 löydetty C 84,04 H 6,79 N 4,29

Seosta, jossa oli 11,67 g edellistä tuotetta ja 60 ml trifluo-rietikkahappoa, refluksoidaan 2 tuntia. Ylimääräinen happo poistetaan vakuumissa, jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja liuos kaadetaan kylmään, sekoitettuun natriumhydroksidin vesiliuokseen, jota on ylimäärä. Kun seos uutetaan useaan kertaan metyleenikloridilla, uutteet kuivataan, liuotin poistetaan ja jäännös kiteytetään 40 mlrsta tolu-eenia, saadaan 10,89 g 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia (9b), nmr-spektri: ^r2,5-3,2 (m,9); 5,0-6,1 (m, 3) ja 6,6-8,5 (m, 11). Analyysinäytteen (asetonitriili) sp. oli 185-186°c.

6 2 6 6 3 34

Analyysi: C24H23NO: laskettu C 84,42 H 6,79 N 4,10 löydetty C 84,60 H 6,93 N 4,55 Jäähdytettyyn suspensioon, jossa on 0,40 g litiumaluminiumhyd-ridiä 30 ml:ssa eetteriä, lisätään 1,55 g yhdistettä 9b, ja seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa 6 tuntia. Hydridiylimäärä hajotetaan lisäämällä ensin 0,4 ml vettä, sitten 0,4 ml natriumhydroksidin 15 % vesiliuosta ja lopuksi 1,2 ml vettä. Seos suodatetaan ja suodos väke-vöidään. Kun jäännös kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 0,89 g 2-syklopentyylimetyyli-,2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrrolia (8e) , jonka infrapuna- ja nmr-spektri ovat indenttiset esimerkissä 8 saadun tuotteen spektrien kanssa. Kun 8e pelkistetään esimerkissä 8 kuvatulla tavalla, saadaan 2-syklopentyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrrolia.

Kun 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3-dihydro-8H-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroliin (9b) liitetään vetyä käyttäen katalyyttinä hiilen yllä olevaa palladiumia tetrahydrofuraa-nissa, syntyy 2-syklopentaanikarbonyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/I,2-c7pyrrolia, jolla on cis-konfi-guraatio 3a-12fc-rengasfuusiokohdassa.

Esimerkki 9 2-allyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli \ N / CH2CH = CH2

Seosta, jossa on 2,19 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,//syklohepta/l,2-c/pyrrolia, 20 ml kloroformia, 20 ml kalium, karbonaattia 10 % vesiliuosta ja 4 ml allyylibromidia, sekoitetaan voimakkaasti 5 tuntia typpiatmosfäärissä huoneen lämpötilassa. Syntynyt sakka liuotetaan lisäämällä metanolia, kerrokset erotetaan ja vesikerros uutetaan kerran metyleenikloridin ja metanolin seoksella. Kuivatuista uutteista poistetaan liuotin ja jäännöstä kuumennetaan 8 tuntia metanolin (15 ml) ja trimetyyliamiinin (6 g) kanssa tiiviisti suljetussa Carius-putkessa 110°C:ssa, tällä käsittelyllä saadaan mikä tahansa kvaternäärinen suola muunnetuksi halutuksi 35 62 6 6 3 tertiääriseksi amiiniksi. Liuotin poistetaan ja jäännös liuotetaan metyleenikloridiin. Liuos pestään natriumhydroksidin vesiliuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan, saadaan 2-allyyli-2,3,12b-tetra-hydro-lH-3a, 8-metanodibentso,/3,4 : 6,7/syklohepta/l, 2-c/pyrrolia . Kun hydrokloridi kiteytetään isopropvylialkoholista, saadaan 1,60 g tuotetta, sp. 208-209°C (hajoaa).

Analyysi: C2iH22ClN: laskettu C 77,88 H 6,85 N 4,33 löydetty C 78,14 H 7,02 N 4,47

Vapaalla emäksellä on seuraava nmr-spektri: X 2,7-3,2 (m, 8); 3,7-4,4 (m, 1),· 4,6-5,1 (m, 2) ja 6,1-7,9 (m,10).

Esimerkki 10

Etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli-2-butyraatti (ο]Γΐο)

O

CH2CH2CH2C02C2H5

Seosta, jossa on 2,35 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metano-dibentso/3,4 :6,7/sykloheptay/l, 2-c/pyrrolia, 25 ml dimetyyliformami-dia, 4 ml trietyyliamiinia ja 2,55 g etyyli-4-bromibutyraattia, kuumennetaan 18 tuntia 60-65°C:ssa typpiatmosfäärissä. Jäähdytetty reaktioseos laimennetaan vedellä ja uutetaan kahdesti metyleeniklo-ridilla. Kun uutteet pestään laimealla natriumhydroksidin vesiliuoksella, kuivataan ja väkevöidään, saadaan 3,07 g epäpuhdasta etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-g/-pyrroli-2-butyraattia. Nmr-spektri: J~2,7-3,2 (m, 8); 5,9 (kvartetti, J = 7 Hz, 2); 6,0-8,5 (m, 14) ja 8,8 (t 7 Hz, 3).

Esimerkki 11

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-etyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3,4 : 6,7/syklohepta/^l, 2-c7pyrroli , nmr-spektri: 2,5-3,2 (m 8) f 6,0-8,0 (m,10) ja 8,8 (t,3).

Esimerkki 12

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-butyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso^3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: Ύ 2,7-3,2 (m,8) ja 6,1-9,3 (m,17).

Esimerkki 13

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-h5ksyyli- 6266?; 3b 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3, 4 :6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: / 2,7-3,2 (m,8) ja 6,0-9,4 (m,21) . Esimerkki 14

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-heptyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7 /syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: '/^2,6-3,1 (m, 8)ja 6,0-9,4 (m,23). Esimerkki 15

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-oktyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7ysyklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri:7 2,6-3,2(m,8) ja 6,0-9,3 (m,25). Esimerkki 16

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-etyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 'Τ~2,7-3,2 (m,8) ja 6,1-9,2 (m, 21) . Esimerkki 17

Esimerkeissä 9 ja 10 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-pro-pargyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/l, 2-g7pyrroli , nmr-spektri : ''J' 2,5-3,1 (m,8) ja 6,0-7,8 (m,11). Esimerkki 18

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklobutyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7ysyklo-hepta/1,2-c/pyrroli , hydrokloridin cp.^ 260°C (hajoaa).

Analyysi: C23H2gCIN: laskettu C 78,49 H 7,45 N 3,98 löydetty C 78,31 H 7,31 N 3,93

Esimerkki 19

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyleeni-syklobutyyliraetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,77syklohepta/l,2-c7pyrroli, nmr-spektri: ) 2,7-3,3(m,8); 5,2- 5.5 (m, 2) ja 6,1-8,0 (m,15) .

Esimerkki 20

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(l-syklo-pentenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/I,2-c7pyrroli, nmr-spektri: J^2,7-3,2 (m,8) 4,3- 4.5 (m,l) ja 6,0-8,3 (m,16).

Esimerkki 21

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklopen-tyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 246-248°C (hajoaa).

Analyysi: C25H3qC1N: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,83 H 7,87 N 3,55

6 '2 6 S

37

Esimerkki 22

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklopent- 2-enyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklo/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,7-3,1 (m, 8); 4,2-4,4 (m, 2) ja 6.0- 9,0 (m, 17) .

Esimerkki 23

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-syklopen-tyylipropyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/ϊ,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 242-243°C (hajoaa).

Analyysi: C2gH32ClN: laskettu C 79,26 H 8,19 N 3,56 löydetty C 79,83 H 8,33 N 3,51

Esimerkki 24

Esimerkeissä 5 ja 1 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklo-heksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/ϊ,2-c/pyrroli, hydrokloridin sp. 248-253°C (hajoaa).

Analyysi: C^H^qCIN: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,69 H 7,91 N 3,79

Esimerkki 25

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1-syklohek-senyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,7-3,2 (m,8), 4,0 (m, 1) ja 5,5-8,6 (m,18).

Esimerkki 26

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-syklo-heksenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8), 4,3 (m, 2) ja 6,0-9,0 (m,17).

Esimerkki 27

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1,4-syklo-heksadienyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,77syklohepta/l,2-cypyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m, 8), 4.1- 4,5 (m, 3) ja 6,0-7,8 (m, 14).

Esimerkki 28

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-syklohek-syylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-q7pyrroli, hydrokloridin sp. 234-238°C (hajoaa).

Analyysi: C2gH32ClN: laskettu C 79,26 H 8,18 N 3,56 löydetty C 78,77 H 8,26 N 3,40 38 6 2 6 6 7)

Esimerkki 29

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2- (3-syklohek-syylipropyyli) -2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-metanodibentso/3" ,4:6,7/-syklohepta/1,2-c7pyrroli, nmr.-spektri: Ί 2,5-3,1 (m,8) ja 6,0-9,5 (m, 25) .

Esimerkki 30

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-syklohek-syylibutyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/-syklohepta/1,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,2 (m, 8) ja 6,1-9,7 (m, 27) .

Esimerkki 31

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-sykloheptyy-limetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli,hydrokloridin sp. 254-256°C (hajoaa).

Analyysi: C26H32C1N: laskettu C 79,26 H 8,19 N 3,56 löydetty C 79,00 H 7,86 N 3,81 Öljymäisen, vapaan emäksen nmr-spektri: J 2,5-3,2 (m,8) ja 6.0- 9,2 (m,23).

Esimerkki 32

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-syklohep-tenyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,77“ syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,1 (m,8), 4,0-4,5 (m,2) ja 6,0-9,3 (m, 19).

Esimerkki 33

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklo-oktyyli-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohep-ta/ΐ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,3 (m, 8) ja 6,1-9,2 (m,25).

Esimerkki 34

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-exo-bisyk-lo/2,2,l7heptyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4 : 6,7_7syklohepta/l, 2-c/pyrroli , nmr-spektri: J 2,6-3,1 (m,8) ja 6.0- 9,2 (m, 21).

Esimerkki 35

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-endo-bi-syklo/2,2,1/heptyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: ) 2,6-3,1 (m, 8) ja 6,0-9,3 (m, 21).

Esimerkki 36

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-exo-b.i- 39 626 6 7) syklo/2,2, l/hept-5-enyylimetyyli) -2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-meta-nodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-q7pyrroli, nmr-spektri: ! 2,6-3,2 (m,8), 3,8-4,1 (m, 2) ja 6,0-8,9 (m,17).

Esimerkki 37

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-endo-bi-syklo/2,2,l/hept-5-enyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-meta-nodibentso/3,4:6,77syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,3 (m, 8), 3,8-4,2 (m, 2) ja 6,1-9,6 (m, 17).

Esimerkki 38

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-fenyyli-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6, 7/syklo-hepta/1,2-c7pyrroli, hydrokloridin sp. 248-250°C (hajoaa).

Analyysi: C^g^gClN: laskettu C 80,49 F 6,76 N 3,61 löydetty C 80,71 F 6,82 N 3,59 öljymäisen, vapaan emäksen nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m, 8) ja 6.0- 7,9 (m, 12).

Esimerkki 39

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2- (2-fenoksi-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahyd-o-lH,3a,8-metanodibentso/3,4:6,77syklo-hepta/ί,2-c/pyrroli, nmr-spektri: i 2,6-3,3 (m,13) ja 5,7-8,3 (m, 12). Esimerkki 40

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-metoksi-etyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,1 (m, 8) ja 6,1-7,9 (m, 15). Esimerkki 41

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-furyyli-metyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/l,2-c7pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m,9), 3,6-3,9 (m, 2) ja 6.0- 8,0 (m, 10) .

Esimerkki 42

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 5- ja 11-kloori-2-metyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/ΐ ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,6-3,2 (m,7) ja 5,9- 7,8 (m, 11) .

Esimerkki 43

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 5- ja 11-kloori-2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m,7) ja 6.0- 9,5 (m,21).

Esimerkki 44 2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi- 6 2 6 6 7; 40 bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli-2-sykloheksyylimetyyli-3,5-5,9b-o-bentsenobents/e7isoindol-l(2H)-onia, nmr-spektri: '/ 2,3-3,4 (m, 9), 4,8 (d, J = 6 Hz, 1), 5,9 (d, J = 2 H2, 2), 6,6 (d, J = 6,5 Hz, 2) ja 8,0-9,2 (m, 11).

Tämä tuote (2,94 g) käsitellään bromilla (1,41 g) metyleeni-kloridissa huoneen lämpötilassa. Syntynyttä epäpuhdasta 12b,13-dibro-mi-2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,2/syklohepta/l,2-c7pyrrol-l-onia refluksoidaan 3 vuorokautta tributyylitinahydridin (9 g) ja kuivan bentseenin (25 ml) kanssa. Bentseeni poistetaan ja jäännöstä väkevöidään vielä käyttämällä lyhyttä tislauskolonnia (1 mikroni, haudelämpötila 125°C). Kun jäännös kiteytetään isopropyylialkoholista, saadaan 2,39 g 2-syklo-heksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-iretanodibentso /3,4:6,7/-syklohepta/l,2-c7pyrrol-l-oniaj nmr-spektri:/ 2,2-3,3 (m, 8), 5,9- 6,2 (m,2), 6,6-7,0 (m,4), 8,1 (m, 2) ja 8,1-9,7 (m, 11).

Tätä tuotetta refluksoidaan yön yli 70 ml:ssa diboraatin 1 M tetrahydrofuraaniliuosta. Ylimääräinen diboraani tuhotaan väkevällä suolahapolla (15 ml), seos väkevöidään ja jäännöstä refluksoidaan 3 vuorokautta väkevän suolahapon (15 ml) ja metanolin (20 ml) kanssa. Metanoli poistetaan, jäännös tehdään emäksiseksi ja uutetaan mety-leenikloridilla. Kun liuotin poistetaan kuivatuista uutteista, saadaan 2,06 g 2-sykloheksyylimetyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrrolia öljynä. Kun tuotteen eetteriliuos käsitellään kloorivedyllä ja sakka kiteytetään 90 % etanolista, saadaan 1,90 g hydrokloridia, sp. 218-220°C (hajoaa).

Analyysi: C25H30C1N: laskettu C 79,02 H 7,96 N 3,69 löydetty C 78,62 H 7,47 N 3,66

Kun hydrokloridia puhdistettiin paremmin kuivaamalla sitä useita tunteja noin 110°C:ssa ja 0,2 mikronin paineessa, saatiin esimerkin 24 mukaista tuotetta, sp. 248-253°C (hajoaa).

Esimerkki 45

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklopropyy-li-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m,8), 6,0-8,4 (m, 9) ja 9,4- 9,8 (m, 4) .

Esimerkki 46

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-syklobutyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a , 8-metanodibentso73,4:6,7_/syklohepta/l, 2-c/-pyrroli nmr-spektri: f 2,7-3,2 (m, 8) ja 6,1-8,5 (m, 15).

41 62 6 6 7)

Esimerkki 42

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettu 2-syklopentyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,2 (m, 8) ja 6,1-8,8 (m, 17).

fo]o^ --) @plg) - ' I I " CH2CfCh

C0C1 CO-N

CH2 (sh®; ^Hoj - » (%, \N//- -> (ofp)- >(opc»)

Liuos, jossa on 12,66 g 9-antroyylikloridia 50 ml:ssa tetra-hydrofuraania, lisätään tipoittain sekoitettuun seokseen, jossa on 8,69 g N-propargyylisykloheksyylimetyyliamiinia ja 9 g magnesium-oksidia 80 mlsssa tetrahydrofuraania. Seosta sekoitetaan huoneen lämpötilassa yön yli ja sitten se suodatetaan ja suodos haihdutetaan kuiviin. Jäännös liuotetaan metyleenikloridiin ja pestään vuorotellen laimealla rikkihapolla, vedellä ja laimealla natrium-hydroksidiliuoksella ja kuivataan. Kun liuotin poistetaan, saadaan 14,7 g N-sykloheksyylimetyyli-N-propargyyli-9-antramidia öljynä.

Se liuotetaan 100 ml:aan p-ksyleeniä ja seosta refluksoidaan 3 tuntia. Liuotin poistetaan ja jäännöstä refluksoidaan tunnin ajan seoksessa, jossa on 60 ml tetrahydrofuraania ja 60 ml natriumhyd-roksidin 15 % vesiliuosta. Seos väkevöidään pieneen tilavuuteen, laimennetaan vedellä ja suodatetaan. Kun kiinteä aine pestään h2 6 2 6 6 3 laimealla emäksellä ja vedellä, kuivataan ja kiteytetään tolueenista, saadaan 6,68 g.

Esimerkki 48

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-isopropyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/i,2-c/-pyrroli, nmr-spektri: J 2,7-3,2 (m 8), 6,1-7,9 (m, 9), 8,8 (d, 6).

Esimerkki 49

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(1-syklopen-tyylietyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6, 7/-syklohepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,7-3,1 (m, 8) ja 6,1-9,1 (m, 21) .

Esimerkki 50

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-metyyli-syklopentyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,6-3,3 (m, 8) ja 6,1-9,3 (m, 21). Tämä yhdiste on kahden isomeerin seos, joissa syklo-pentaanirenkaaseen kiinnittynyt metyyliryhmä on cis ja trans.

Esimerkki 51

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyyli-syklopentyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/3,4:6,7/syklohepta/l,2-£7pyrroli, nmr-spektri: 7”2,6-3,3 (m, 8) ja 6,0-9,5 (m, 21). Tämä yhdiste on kahden isomeerin seos, joissa syklopentaanirenkaaseen kiinnittynyt metyyliryhmä on cis ja trans.

Esimerkki 52

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-adamantyy-limetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/ϊ,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 2,6-3,0 (m, 8) ja 6,0-8,5 (m, 25).

Esimerkki 53

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-tienyyli-metyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta/l, 2-c/pyrroli , nmr-spektri: 2,7-3,3 (m, 8) ja 5,9-8,0 (m, 10).

Esimerkki 54

Esimerkissä 5 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(trans-2-fenyylisyklopropyylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodi-bentso/3,4:6,7/syklohepta/l,2-c/pyrroli, nmr-spektri: / 2,7-3,2 (m, 13) ja 6,0-9,3 (m, 14).

Esimerkki 55

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-tert.-butyy-li-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta /1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 7~2,6-3,0 (m,8), 6,0-7,4 (m, 8) ja 8,7 (s. 9) .

6 2 6 6 3 43

Esimerkki 56

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-propyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a ,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri:^ 2,5-3,1 (m, 8), 6,0-7,7 (m, 10), 8,0- 8,6 (m, 2) ja 9,0 (t, 3) .

Esimerkki 57

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-n-pentyyli-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklohepta-/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: J 2,5-3,1 (m, 8), 6,0-7,7 (m, 10) ja 8,0-9,3 (m, 9).

Esimerkki 58

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(3-metyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: 'Τ' 2,6-3,2 (m, 8), 6,1-8,8 (m, 13) ja 9,0 Cd, 6).

Esimerkki 59

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(4-fenyyli-butyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso/3,4:6,7/syklo-hepta/1,2-c/pyrroli, nmr-spektri: T 2,6-3,1 (m, 13) ja 6,0-8,5 (m, 16).

Esimerkki 60

Esimerkissä 4 kuvatulla tavalla valmistettiin 2-(2-tetra-hydrofuryylimetyyli)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-metanodibentso-/.3,4 : 6,7/syklohepta/l, 2-c7pyrroli , nmr-spektri: J 2,5-3,2 (m, 8) ja 5,6-9,0 (m, 17).

Claims (2)

1. 6 2 ό 6 3 44 Patenttivaatimus Menetelmä uusien rauhoittavien ja kipua lievittävien kaavan I mukaisten metanodibentsosykloheptapyrrolijohdannaisten, niiden N-oksidien ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien happoadditiosuo-lojen valmistamiseksi, Cr ^tr ' R k 1 2 jossa kaavassa R ja R tarkoittavat vetyä tai klooria ja R on enintään 10 hiiliatomia sisältävä alkyyli, 3-7 hiiliatomia sisältävä alkenyyli, joka on liittynyt typpiatomiin tyydytetyn hiiliatomin kautta, 3-5 hiiliatomia sisältävä sykloalkyyli, proparcryyli, furyylimetyyli , -tienyy lime tyyli, -(CHjJgOR , “(C^^CDg-i alempi alkyy li) tai enintään 14 hiiliatomia sisältävä-CH(R^) (CH-) R-ryhmä, jolloin
2. 3. P q on 2-6, n on 1-6, p on 0-5, R on alempi alkyyli, fenyyli tai alempial- 4 5 kyylifenyyli, R on vety tai n-alempi-alkyyli ja R on hiilivetyryh- mä, jossa on vähintään yksi 3-9 hiiliatomia sisältävä rengas, joka on liittynyt rengashiiliatomin kautta alkyleeniin, sillä edellytyksellä, että -CH(R^)-ryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun ponO, tunnettu siitä, että a) yhdiste, jonka kaava on R R 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään orgaanisessa liuottimessa tai b) yhdiste, jonka kaava on 45 62 6 6 7) R1_J^)Vi^T0X-R2 tai ^“{OT / \Ν ι ι R R . 1 2 jossa R, R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä pelkistetään, tai c) yhdiste, jonka kaava on R2 tai Rl~fOT/^XOj~R2 ( N / \ N / H H 1 2 jossa R ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, saatetaan reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: XCOR' tai XR, jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä ja R' on enintään 9 hiiliatomia sisältävä alkyvli, 3 3 furyyli, tienyyli, -(CH«) ,0R , jossa R tarkoittaa samaa kuin edellä * 4 c ja q' on 1-5, tai enintään 13 hiiliatomia sisältävä ~(CH~) R -ryhmä, c ^ P jossa p ja R tarkoittavat samaa kuin edellä, sillä edellytyksellä, että karbonyyliryhmään liittynyt hiiliatomi ei ole kvaternäärinen, kun p on 0, ja X on halogeeniatomi, ja käytettäessä kaavan XCOR' mukaista yhdistettä saatu asyylijohdannainen pelkistetään ja haluttaessa saatu yhdiste muutetaan sinänsä tunnetulla tavalla N-oksidiksi ja/tai farmaseuttisesti hyväksyttäväksi happoadditiosuolaksi. 46 62663 Förfarande för framställning av nya lugnande och smartsi.1 lande metanodibensocykloheptapyrrolderivat med formeln I, deras N-oxider och deras farmaceutiskt godtagbara syraadditionsalter, Rl^ eiier 1 XF FT' I I R R 1 2 i vilken formel R och R betecknar väte eller klor och R är alkvl mod högst 10 kolatomer, alkenyl med 3-7 kolatomer, som är bunden tili kväve- atomen via en mättad kolatom, cykloalkyl med 3-5 kolatomer, propargyl, ^f-furylmetyl, $-tienylmetyl, -(CH-) OR3, -(CH_) CO„-(lägre alkyl) eller 4 5 ^ y z τι z en -CH(R )(CH_) R -grupp med högst 14 kolatomer, varvid q är 2-6, n är ^ P 3 4 1-6, p är 0-5, R är lägre alkyl, fenyl eller lägre-alkylfenyl, R är väte eller n-lägre-alkyl och R~* är en kolvätegrupp innehällande minst en ring med 3-9 kolatomer, vilken är bunden tili alkylenen via en ring- 4 kolatom* förutsatt att den tili -CH(R )-gruppen bundna kolatomen ej är kvaternär, däpärO, kännetecknaf därav, att a) en förening med formeln Rl'{oTf Το^2 eiier rN-oT^f^2 11 <> FF • I R R „12 där P, R och R betecknar samma som ovan, reduceras i ett organiskt lösningsmedel, eller b) en förening med formeln