NO145882B - Analogifremgangsmaate ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,8,12b-tetrahydro-1h-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)-cyclo-hepta(1,2-c)pyrrol-derivater - Google Patents

Abstract

Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a,8-methandibenzo[3,4:6,7]-cyclo-hepta[1,2-c]pyrrol-derivater.

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en analogifremgangs-

måte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,8,12b~tetrabydro-lH-3a,8-methandibenzo[3,4:6,7]cyclo-hepta-[1,2-cJpyrrol-deriva-

ter av generell formel I

(eller speilbildet av denne formel, og racemiske blandinger rderav,)

hvor R , R <2>er H, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxyl, fluor,

klor, brom, fluormethyl, difluormethyl, amino, acetamido, formyl, lavere alkoxycarbonyl, acetyloxim, azido, formyloxim, cyano, carboxyl, metoxycarbonyl, N-methylsulfamyl, N,N-dimethylsulfamyl,

lavere alkylcarbonyl, nitro,

hvor R6 er

H, lavere alkyl, eller alkenyl med 3-4 carbonatomer, og hvor R

er alkyl med opp til 10 carbonatomer, alkenyl med 3-7 carbonatomer bundet til N ved et mettet carbonatom, cycloalkyl med 3 -

5 carbonatomer, propargyl, a-furylmethyl, a-thienylmethyl,

-(CH2)gOR<3>, -(CH2)nC02 (lavere alkyl), og -CH(R<4>) (CH2)pR<5>, hvor q er 2-6, N er 1-6, p er 0-5,

R 3er lavere alkyl, fenyl eller lavere alkylfenyl,

R 4er H eller n-lavere alkyl,

R^ er en hydrocarbylgruppe inneholdende 1-4 ringer med 3-8 carbonatomer bundet til alkylen med et ring-carbonatom, forut-

satt at når p er 0, er carbonatomet bundet til -CH(R<4>)- ikke et kvartært carbonatom, hvor nitrogenatomet ytterligere kan være substituert med oxygen under dannelse av et tertiært aminoxyd. Forbindelsene er anvendbare som beroligende midler og smertestillende midler i varmblodige dyr.

Ethenoanthracenene fra hvilke de nye forbindelser er fremstilt, er beskrevet i US patentskrift 511.026 innlevert 30.september 1974 som en continuation-in-part av US patentsøknad 417.807 innlevert 21.november 197 3.

Der finnes ikke beskrevet forbindelser av den type som her omhandlet. Den mest nærliggende litteratur beskriver føl-gende strukturer som mangler ett eller flere trekk som utvises av forbindelsene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse.

Foretrukne er aminene av struktur I som har transfigu-rasjon ved 3a-12b-ring-kondensasjonen i forhold til 12b-hydrogenatomet og 13-methanobro (eller i det alternative og ekvivalente tilfelle er den femdelte nitrogenholdige ring kondensert trans til den syvdelte ring) som vist ved formelen hvor R 1 og R 2 er H og R er alkyl med 1-10 carbonatomer, spesielt n-alkyl med 2-8 carbonatomer, alkenyl med 3-7 carbonatomer bundet til N med et mettet carbonatom, spesielt allyl, a-furylmethyl,

"(CH2) -O-lavere alkyl, -(CH0) -O-fenyl og -CH(R<4>)(CH9)^R<5>

q q 4 5 p

hvor p er 0 til 3, q er 2 til 6, R er H eller CH3, R er cycloalkyl med 3-8 carbonatomer, cycloalkenyl med 3-8 carbonatomer, methylencycloalkyl med 4-9 carbonatomer, polycycloalkyl med 7-9 carbonatomer, polycycloalkenyl med 7-9 carbonatomer eller fenyl.

Særlig foretrukne R-grupper er cycloalkylmethylgrup-per med 5-10 carbonatomer og alkyl med 4-8 carbonatomer.

Forbindelsene er funnet å kunne anvendes som beroligende midler for varmblodige dyr som preparater av de aktive forbindelser med farmasøytisk akseptabel inert bærer.

Forbindelser hvor R er H er verdifulle mellomprodukter ved fremstilling av de nye forbindelser.

Uttrykket "lavere alkyl" betyr en alkylgruppe med 1-4 carbonatomer, innbefatter forgrenede alkylgrupper.

Uttrykket "cycloalkylgruppe" anvendes i den begrensede betydning av et radikal avledet fra en ring av -Cl^-grupper ved fjerning av et hydrogenatom.

Uttrykket "kvartært carbonatom" angir et carbonatom bundet direkte til fire andre carbonatomer.

Uttrykket "cycloalkenyl" angir en cyclisk hydrocarbongruppe inneholdende én eller flere dobbeltbindinger formelt avledet fra en cycloalkylgruppe ved fjerning av hydrogen.

Analogifremgangsmåten ifølge oppfinnelsen er kjenne-tegnet ved at

a) en forbindelse av formelen

hvor R er hydrogen eller de tidligere angitte betydninger og,

R 1 og R 2 har de tidligere angitte betydninger, bringes i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel i et organisk oppløsningsmiddel, eller

b) at en forbindelse av formelen:

hvor R er hydrogen eller har de tidligere angitte betydninger,

R1 og R<2> har de tidligere angitte betydninger, bringes i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, og orn ønsket, at en forbindelse av generell formel I hvor R betegner hydrogen, omsettes med en forbindelse av generell formel XCOR' eller XR' hvori X betegner et halogenatom og R' har den samme betydning som R, unntatt hydrogen, og når en forbindelse av generell formel XCOR' anvendes, at det således erholdte acylerte derivat reduseres, hvorefter om ønsket, at den resulterende forbindelse omdannes til et syre-addisjonssalt.

Broede ethenoanthracenforbindelser fremstilles ved en indre Diels-Alder reaksjon av propargy1-substituerte 9-anthra-cenmethyleniminer, 9-anthracenmethylaminer og 9,anthramider som beskrevet i ,den ålment tilgjengelige US patentsøknad 911.026 innlevert 30.september 1974.

Ved en fremgangsmåte omsettes et substituert anthra-

cen

hvor R og R <2>kan være hydrogen, lavere alkyl, lavere alkoxy, fluor, klor, brom, trifluormethyl, 2,2,2-trifluorethyl eller andre delvis fluorerte lavere alkylgrupper, trifluormethylsul-fonyl, methylsulfonyl, carboxyl, alkoxycarbonyl, sulfamyl, N-methylsulfamyl, N,N-dimethylsulfamyl, methylsulfinyl eller alkylcarbonylgrupper, med oxalylklorid i nærvær av en katalysator under dannelse av det tilsvarende 9-anthroylklorid. Det substituerte 9-anthroylklorid omsettes med propargylamin per se eller substituert ved nitrogenatomet med de ovenfor angitte R-grupper. Disse forbindelser gjennomgår en indre Diels-Alder-reaksjon under dannelse av substituerte 9,12-broede etheno-anthracener ifølge ligningen:

Denne fremgangsmåte kan utføres ved oppvarming av alkynylanthramidet, enten alene eller i et egnet inert løsnings-middel, fortrinnsvis et aromatisk hydrocarbon til en temperatur på 80 til 250° C i et tidsrom tilstrekkelig til å bevirke cyc-lisering, vanligvis fra 1 til 48 timer avhengig av betingelsene.

Reaksjonen av forbindelsen av formel II med brom fø-rer til en ringomleiringsreaksjon under dannelse av produkter med skjelettstrukturen til I substituert med brom ved 12b og 13-stillingene, og inneholdende en 1-carbonylgruppe. Bromer-ing kan utføres i et hvilket som helst inert løsningsmiddel, fortrinnsvis et klorert alifatisk hydrocarbon med methylenklorid og kloroform som spesielt foretrukne. Reaksjonstemperatu-ren bør holdes fra -20 til 100° C, fortrinnsvis 20 - 35° C. • Bromatomene fjernes lett fra mellomproduktet ved reduk-tiv dehalogenering med et trialkyltinnhydrid, enten alene eller løst i et aromatisk hydrocarbonløsningsmiddel. Det foretrekkes å anvende tributyltinnhydrid i benzen eller toluen. Reaksjonen utføres ved en temperatur innen området 50 - 180° C under dannelse av forbindelser som har skjelettstrukturen til I som inneholder en 1-carbonylgruppe.

Alternativt kan bromatomene fjernes ved reaksjonen med zink og eddiksyre ved 25 til 120° C eller med zink og vandig dimethylformamid.

Amider inneholdende 1-carbonylgruppen omdannes lett til de tilsvarende aminer med struktur I ved reduksjon av carbonylgruppen, fortrinnsvis med diboran løst i et etherløsnings-middel slik som tetrahydrofuran ved en temperatur på 0 - 100°C.

En annen fremgangsmåte er å starte med et etheno-anthracen av formelen:

som kan fremstilles fra det tilsvarende 9-anthraldehyd ved omsetning med propargylamin, etterfulgt av indre Diels-Alder-reaksjon, reduksjon av carbon-nitrogendobbeltbindingen og alkylering av III(R=H) under dannelse av den avledede N-substituerte forbindelse. Alternativt kan III(R=;H) acyleres ved kjente metoder, og acylderivatene kan deretter reduseres med lithiumaluminiumhydrid under dannelse av de tilsvarende N-substituerte forbindelser .

I en foretrukket fremgangsmåte for fremstilling av forbindelsen av formel III vist i de følgende ligninger, omsettes 9-anthraldehyd-forbindelsen med et egnet amin ved 25 - 150° C i et alkoholløsningsmiddel under dannelse av et imin. Iminet reduseres deretter med et metallhydrid-reduksjonsmiddel slik som natriumborhydrid eller natriumcyanoborhydrid i en alkohol slik som methanol, ethanol eller isopropanol, som kan være det samme løsningsmiddel som anvendes under dannelse av iminet, ved en temperatur mellom 0 og 100° C. Det resulterende sekundære anin kon-denseres deretter med et propargylhalogenid, fortrinnsvis propargylbromid i nærvær av en uorganisk base slik som en vandig løs-ning av et alkalimetallcarbonat eller en organisk base som ikke reagerer vesentlig med propargylbromidet, f.eks. visse hindrede aminer innbefattet diisopropylethylamin ved en temperatur fra 0 til 100° C, fortrinnsvis ved omgivende temperatur.

De alkynyl-substituerte anthracener cykliseres deretter til forbindelser av formel III som ovenfor beskrevet for cykli-seringen av alkynylantrhamidene.

Ringomleiringen finner sted i nærvær av sterke syrer slik som p-toluensulfonsyre og trifluoreddiksyre ved 70 til 20 0° C under dannelse av produkter som har skjelettstrukturen av forbindelse I men som inneholder en dobbeltbinding i l-12b-stilling. Omleiringen utføres fortrinnsvis med trifluoreddiksyre. Dette reagens kan også anvendes for omleiring av forbindelser av struktur III hvor R er en acylgruppe.

Dobbeltbindingen kan reduseres under dannelse av den ønskede trans-struktur ved 3a-12b-carbonatomene med slike rea-genser som natriumcyanoborhydrid i eddiksyre eller ved katalytisk hydrogenering med en palladiumkatalysator i eddiksyreløs-ningsmiddel, eller en platina eller rhodiumkatalysator i tetrahydrofuran. Alle de ovenfor angitte reduksjoner utføres hen-siktsmessig ved omgivende temperaturer, men temperaturer mellom 0° C og 60° C er egnet. Når katalytisk hydrogenering anvendes, bør hydrogentrykket være fra 1 til 10 atmosfærer.

I denne fremgangsmåte må R være forskjellig fra H og R 1 og R 2 kan være hydrolytisk stabile grupper, innbefattet car-bonylgrupper som kan deretter forestres og omdannes til alkoxycarbonyl, hydrazincarbonyl, hydroxylaminocarbonyl, carbamoyl eller andre avledede substituenter. Produkter substituert med methylthio og trifluormethylthiogrupper erholdes ved reduksjon av de tilsvarende methylsulfonyl og trifluormethylsulfonylfor-bindelser etter kjente metoder. Hydroxylsubstituerte forbindelser erholdes ved splitting av de tilsvarende alkoxyforbin-delser .

Eksempler på egnede anthracener som kan anvendes som utgangsmaterialer innbefatter:

1- methylanthracen

2- methylanthracen

2,6-dimethylanthracen

'2,7-dimethylanthracen

2-isopropylanthracen

2-t-butylanthracen

1,8-dimethylanthracen

1- kloranthracen

2- kloranthracen

1,5-dikloranthracen

1,8-dikloranthracen

2-methoxyanthracen

1.5- dimethoxyanthracen

1- bromanthracen

2- bromanthracen

3 ,6-dikloranthracen

1- fluoranthracen

2- fluoranthracen

2.6- dimethoxyanthracen

trifluormethylanthracen 2-acetylanthracen

1-propionylanthracen

1,5_diacetylanthracen

1,8-diacetylanthracen

1- anthroinsyre

2- anthroinsyre

1- anthracensulfonsyre

2- anthracensulfonsyre

1,8-anthracendisulfonsyre 2,6-anthracendisulfonsyre

Forbindelser av struktur I hvor R er H kan alkyleres eller acyleres ifølge kjente metoder. Acylderivatene kan deretter reduseres med lithiumaluminiumhydrid under dannelse av de tilsvarende N-substituerte forbindelser, f.eks. kan cyclo-alkylmethylgrupper innføres på nitrogenatomet ved acylering med et cycloalkancarbonylklorid etterfulgt av reduksjon av carbonylgruppen.- a-furylmethyl- og a-thienylmethylderivatene erholdes på denne måte-.

Generelt er 8, 3a og 12b carbonatomene asymmetriske carbonatomer. Avhengig av fremgangsmåten for syntetisering av forbindelsene erholdes blandinger av racemater, rene racemater eller optiske antipoder.

De farmakologisk aktive forbindelser ifølge oppfinnelsen er trans ved 3a-12b-ringkondensasjonen i forhold til 12b-hydrogenatomet og 13-methanobroen som angitt i struktur I. Stereokjemien av 3a-12b-ringkondensasjonen ble bestemt fra krystallstrukturen til methiodidsaltét av forbindelsen av struktur I, R .= CH3, R1 =R<2> = H. Krystaller av denne forbindelse er monokliniske adskilte grupper P2^/c med celledimensjoner på a = 10.219 + 0,008, b = 14.759 + 0,026, c = 12,902 + 0,012 Å, og 6 = 100,64 + 0,06°. C(1)C(12b)C(3a)C(13) torsjonsvinkelen er -80,6 + 1,0° og HC (12b)C(3a)C(13) torsjonsvinkelen er 162,2 + 5,0° hvor H er hydrogenet ved C(12b). C(1)C(12b)C(3a)C(13) torsjonsvinkelen er vinkelen mellom C(12b)-C(l) og C(3a)-C(13)-bindingene i C(12b)-C-(3a)-projeksjon (med utviseren). Disse data viser at 3a-12b-ringkondensasjonen er trans i forhold til 12b-hydrogenatomet og 13-methanobroen.

De farmakologisk aktive forbindelser fremstilt ifølge oppfinnelsen er trans ved 3a-12b-ringkondensasjonen i forhold til 12b-hydrogenatomet og 13-methanobroen som angitt i struktur I. Stereokjemien av 3a-12b-ringkondensasjonen ble bestemt fra krystallstrukturen til methiodidsaltét av forbindelsen av struktur I,

1 2

R - CH3' R R = ri. Krystaller av denne forbindelse er monokliniske adskilte grupper P21/C med celledimensjoner på a 10.219 + 0.008, b = 14.759 + 0.026, c = 12.902 + 0.012 A, og (3 = 100.64 + 0.06°. C (1)C(12b)C (3a)C(13) torsjonsvinkelen er -80.6 + 1.0° og HC (12b)C (3a)C (13) torsjonsvinkelen er 162.2 + 5.0° hvor H er hydrogenet ved C(12b). C (1)C (12b)C(3a)C(13) torsjonsvinkelen er vinkelen mellom C(12b)-C(l) og C(3a)-C(13)-bindingene i C (12b)-C-(3a)-projek-sjon (med urviseren). Disse data viser at 3a-12b-ringkondensa-sjonen er trans i forhold til 12-hydrogenatomet og 13-methanobroen .

Blandinger av racemater kan separeres i de stereoiso-mere rene racemater (diasterioisomerer) ved anvendelse av kjente fysikalske prosedyrer, f.eks. ved kromatografi eller frak-sjonsdestillasjon. Rene racemater kan separeres i de optiske antipoder ved kjente metoder slik som kombinasjon med en optisk aktiv syre etterfulgt av separering ved hjelp av fysikalske midler slik som omkrystallisering av de resulterende salter.

Reduksjon med natriumcyanoborhydrid i eddiksyre, katalytisk hydrogenering med Pd i eddiksyre eller med Pt eller Rh i tetrahydrofuran som ovenfor beskrevet, gir den ønskede trans-struktur ved ringforbindelsen 3a-12b.

Aminoforbindelsene kan omdannes til aminoxydene ved oxydasjon av moderaminet med hydrogenperoxyd, pereddiksyre, per-benzoesyre eller lignende ved omgivende temperatur eller ved en temperatur mellom 20 og 60°C.

Amin eller aminoxydene kan anvendes som sådan; når det gjelder aminene kan imidlertid addisjonssaltene av den aktive

•—i

forbindelse med farmasøytisk akseptable syrer anvendes for administrering til varmblodige dyr elene eller med en inert bærer.

Slike salter omfatter hydroklorider, sulfater, nitrater, fosfa-ter, acetater, tartrater, citrater, lactater, maleater og fumara-ter av aminforbindelsene ifølge oppfinnelsen. Saltene kan fremstilles, og de frie baser gjenvinnes fra saltene efter kjente metoder innbefattet anvendelse av ionebytterharpikser, metatheti-ske reaksjoner og lignende.

De efterfølgende eksempler illustrerer oppfinnelsen uten å begrense dens ramme. De forbindelser ifølge oppfinnelsen som er beskrevet i eksemplene, har trans-konfigurasjon ved 3a-12b-ringkondensasjonen i forhold til 12-hydrogenatomet og 13-methanobroen. Eksempel 3 illustrerer fremstilling av en forbindelse av formel I hvori R = H. Denne forbindelse anvendes som utgangsmateriale for fremstilling av andre forbindelser av formel I.

Eksempel 1

2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)-cyclohepta-(l,2-c)-pyrrol

Til en løsning av 0,88 g 2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol-1-(2H)-on i 10 ml methylenklorid ble tilsatt til 0,58 g brom i 10 ml methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlene ga 1,42 g 12b, 13-dibrom-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a-8-methandibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)-pyrrol-l-on, (la), sm.p. 215 - 216° C (spaltning). En prøve krystallisert fra acetonitril smeltet ved 221 - 222° C (spaltning) , nmr spektrum: x 1,6-1,8 (m, 1)-, 2,3-2,8 (m, 7); 5,1 (d, J = 4,5 Hz, 1);

5,7 (d, J = 10,5 Hz, 1); 5,8 (d, J = 4,5 Hz, 1) ; 6,6 (d,

J = 10,5 Hz, 1) og 6,9 (s, 3).

Analyse:Beregnet for C19H15 Br2NO: C 52,68, H 3,49, N 3,24

Funnet: C 52,83, H 3,43, N 3,34

En blanding av 8,07 g la, 17,2 g friskt destillert tributyltinnhydrid og 50 ml vannfritt benzen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 3 dager. Mestepar-ten av benzenet ble fjernet og residuet ble destillert gjennom en kort kolonne (til 125° badtemperatur, 1 micron). Destilla-sjonsresten ble krystallisert fra isopropylalkohol under dannelse av 3,63 g (71 % utbytte) 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:5,6)cyclohepta(l,2-c)-pyrrol-l-on (^Jg) / sm.p. 141 - 146° C. En prøve krystallisert én gang fra isopropylalkohol hadde et smeltepunkt på 147 - 157° C.

Analyse: Beregnet for Cl9H17NO: C 82,88, H 6,22, N 5,09

Funnet: C 82,31, H 6,18, N 5,18

En blanding av 1,65 g lt> og 50 ml IM diboran i tetrahydrofuran ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 24 timer. Til den avkjølte blanding ble langsomt tilsatt 10 ml konsentrert saltsyre, tetrahydrofuranet ble fjernet i vakuum, 10 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt til residuet og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 7 timer. Etter konsentre-ring til et lite volum ble blandingen gjort basisk og ekstrahert med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra det tør-rede ekstrakt ga 1,57 g av en olje hvis hovedbestanddel var 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol (lc); nmr spektrum (220 mc): x 2,6-3,1 (m, 8); 5,9 (d, 4 Hz, 1); 6,0 (d, 10Hz, 1) ; 6,3 (t, sannsynligvis d/d, 1); 6,6 (d/d, 8/10 Hz, 1); 7,0 (d, 10 Hz + ytterligere bånd, 2); 7,2 (s, 3); 7,4 (d/d, 10/4 Hz, 1) og 7,5 (d, 10 Hz, 1). Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet som smeltet ved 255 - 257° C (spaltning) etter krystallisering fra acetonitril.

Analyse: Beregnet for C19H20C1N: C 76,62; H 6,77, N 4,70

Funnet: C 76,77, H 6,56, N, 4,70

2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenbenz(e)isoindol-1-

(2H)-on-utgangsmaterialet ble fremstilt som følger: en blanding av 25 g 9-anthroinsyre og 75 ml thionylklorid ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Overskuddet av thionylklorid ble fjernet under vakuum (30 mm, 90° badtemperatur), 50 ml toluen ble tilsatt og blandingen ble gjenkonsentrert. Denne operasjon ble gjentatt ennå en gang under dannelse av 28.3 g 9-anthroylklorid som et meget fuktighetsfølsomt gult fast materiale.

En løsning av 20,8 g av 9-anthroylklorid i 100 ml tetrahydrofuran ble tilsatt ved 10 - 15° C til en løsning av 14,2 g N-methylpropargylamin i 50 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved romtemperatur i 3 timer ble løsningsmidlet fjernet og residuet ble omrørt med methylenklorid og 5 %-ig vandig natriumbicarbonatløsning. Methylenkloridlaget ble tørket og konsentrert under dannelse av 23,3 g urent N-methyl-N-propargyl-9-anthramid som en olje. H nmr spektrum: x 1,7 - 2,9 (m, 9); 5,4 (d, 2,5 Hz, 1,3); 6,4 (d, 2,5 Hz, 0,7); 6,7 (s, 0,9);

7,4 (s, 2,1); 7,7 (t, 2,5 Hz, 0,7) og 8,0 (t, 0,3). Spekteret viser nærvær av to rotamerer.

Blandingen av 23,2 g urent N-methyl-N-propargyl-9-anthramid og 200 ml p-xylen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 2,25 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble krystallisert fra 300 ml acetonitril under dannelse av 16.4 g 2-methyl-3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol-1-(2H)-on, sm.p. 250 - 255° C; nmr spektrum: x 2,3 - 3,3 (m, 9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1); 5,9 (d, J = 2 Hz, 2) og 6,9 (s, 3).

Analyse: Beregnet for <C>19H15N0: C 83,49, H 5,53, N 5,13

Funnet: C 83,84, H 5,66, N 5,10

Eksempel 2

2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo-(3,4:6,7) cyclohepta[ l, 2- c] pyrrol ved syrekatalysert omleiring

En blanding av 16,7 9-anthraldehyd, 5 g propargylamin og 100 ml ethanol ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 1 time. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet krystallisert fra 100 ml acetonitril under dannelse av 16,1 g (82 %) N-propargyl-9-anthracenmethylenimin; (2a), sm. 143 - 144° C;

nmr spektrum: t 0,2 (t, 2Hz, 1); 1,7 - 3,0 (m, 9); 5,1 (t,

2 Hz, 2) og 7,3 (t, 2 Hz, 1).

Analyse: Beregnet for C18H13N: C 88,86, H 5,39, N 5,76

Funnet: C 88,83, H 5,56, N 5,87

En blanding av 19,4 g urent N-propargyl-9-anthracen-methylimim og 200 ml p-xylen ble oppvarmet under tilbakeløps-kjøling i 3 timer. Ved avkjøling utfeltes 14,6 g 3,5-dihydro-5, 9b-o-benzenobenz (enjisoindol (2b), sm.p. 212 - 214° C. Ytterligere 1,4 g av produktet erholdt ved fjerning av løsningsmid-let fra modervæsken og ved krystallisering av residuet fra 50 ml acetonitril, nmr spektrum: T 1,1 (m, 1); 2,5 - 3,5 (m, 9); 4,8 (d, J = 6 Hz, 1) og 5,4 (t, J = 2 Hz, 2).

Analyse: Beregnet for C-^H^N: C 88,86, H 5,39, H 5,76

Funnet: C 89,10, H 5,58, H 5,66

En blanding av 8,19 g 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenbenz-(e)isoindol, 25 ml maursyre og 25 ml vandig formaldehydløsning ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. 10 ml konsentrert saltsyre ble tilsatt og de flyktige bestanddeler ble fjernet. Residuet ble omrørt med vandig natriumhydroxydløsning og methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørkede methylenkloridekstrakter og krystallisering av residuet fra acetonitril ga i to porsjoner, 5,04 g (58 %) 2-methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz[é]isoindol (2c), sm.p. 196 -

197° C, nmr spektrum: x 2,4 - 3,1 (m, 8); 3,3 (d av t, J

6/2 Hz, 1); 4,8 (d, 6 Hz, 1); 6,1 (s, 2); 6,6 (d, 2 Hz, 2)

og 7,3 (s, 3).

Analyse: Beregnet for C19H17H: C 87,99, H 6,61, N 5,40

Funnet: C 88,05, H 6,91, N 5,32

Et forseglet Carius-rør inneholdende 20,0 g 2-methyl-1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol og 80 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet ved 150° C i 8 timer. Syren ble destillert fra og residuet ble løst i methylenklorid og løs-ningsmidlet ble langsomt tilsatt til en omrørt, avkjølt 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning i overskudd. Lagene ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert én gang med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de kombinerte tørrede ekstrakter ga 19,6 g 2-methyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol (2d); nmr. spektrum: x 2,5 - 3,3 (m, 8)f 3,9 (s, 1); 6,1 (d, 10 Hz, 1); 6,1 (d, 4 Hz, splittes ytterligere; 1); 6,9 (d, 10 Hz, 1); 7,3 (s, 3) og 7,4 - 7,9 (AB kvartett, J = 9 Hz; lavere-feltkomponenten splittes igjen av 4 Hz, høy-feltskomponenten av ca. 1 Hz, 2). En prøve krystallisert to ganger fra isopropylalkohol smeltet ved 119,5 - 120° C

Analyse: Beregnet for C19H17N: C 87,99, H 6,61, N-5,40

Funnet: C 87,66, H 6,74, N 5,45

Den ovenfor angitte omleiring kan også utføres med p-toluensulfonsyre i eddiksyre ved 165° C.

En blanding av 13,6 g 2-methyl-2,3-dihydro-$H-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol. 100 ml eddiksyre og 2 g 10 %-ig palladium-på-benkull-katalysator ble ristet under 2,81 kg/cm<2> hydrogentrykk ved romtemperatur inntil tryk-ket forble konstant. Den filtrerte blanding ble konsentrert, residuet ble gjort basisk og ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørrede ekstrakter ga 13,7 g 2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7;cyclohepta(l,2-c)pyrrol (lc) identisk med nmr spektroskopi med det produkt som ble erholdt i eksempel 1.

Hydrogeneringen av 2d til lc kan også utføres med en platinakatalysator i tetrahydrofuran. Når tetrahydrofuran anvendes som løsningsmiddel med en palladiumkatalysator dannes også noe av stereoisomeren av lc.

Reduksjonen av 2d til lc kan også utføres med natriumcyanoborhydrid i eddiksyre-methanol ved romtemperatur. Eksempe1 3 Fremstilling av utgangsmateria le 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7) cyclohepta f 1, 2- c) pyrrol

Fremgangsmåten ifølge eksempel 1 ble anvendt med 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoidnol-1-(2H)-on som erstatet dens N-methylhomologe. Det ble erholdt 2,3,8,12b-tetrahydro-1H,3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c) pyrrol som en olje som langsomt dannet et fast carbonat når det ble utsatt for luft. Nmr spektrum: x 2,6 - 3,1 (m, 8); 6,0 - 6,4 (m, 3); 6,5 - 7,1 (m, 3) og 7,5 - 8,0 (m, 3).

Hydrokloridet smeltet under spaltning ved 311 - 312°C.

Analyse: Beregnet for C18H18C1N: C 76,18, H 6,39, N 4,94

Funnet : C 76,60, H 6,52, N 4,87

Utgangsmaterialet fremstilles som beskrevet for utgangsmaterialet i eksempel 1 men ved erstatning av N-methylpropargylamin med proparylamin.

2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol fremstilles fortrinnsvis ved hydrogeno-lyse av 2-benzyl-2,3,8-12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (Eksempler 4 og 5) med palladium-på-benkuir i eddiksyre ved romtemperatur og ved 2,81 kg/cm9 hydrogentrykk.

Eksempel 4

2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahvdro-lH-3a,8-methandiobenzo-( 3 , 4:6, 7jcyclohepta ( 1 , 2 - c ) pyrrol

2-benzyl-3 ,5-dihydro-5 , 9b-o-benzenobenz{e) isoindol-l-(2H)-on fremstilt som beskrevet nedenfor, omdannes i tre trinn til 2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol ved anvendelse av fremgangsmåten ifølge eksempel 1. Den fri base ble erholdt som en olje, og hadde følgende nmr spektrum: x 2,5 - 3,3 (m, 13) og 6,0 - 8,0 (m, 10), ved 220 MHz, t 6,0 - 8,0 regionen oppløses (fra lavere til høyere felt) i en fire-proton multiplet, en én-proton triplett, en én-proton multiplett, en to-proton multiplett og en to-proton AB kvartett (J = 10 Hz) med en komponent splittet igjen (J = 4 Hz).

Utgangsmaterialet fremstilles som følger:

Til en blanding av 30 ml benzylamin og 60 ml tetrahydrofuran tilsettes dråpevis under avkjøling en løsning av 9,86 g 9-anthroylklorid i 30 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved romtemperatur over natten konsentreres blandingen og residuet løses i methylenklorid. Løsningen vaskes med fortynnet syre og fortynnet base, tørkes og konsentreres under dannelse av 12,45 g urent N-benzyl-9-anthramid. Produktet tilsettes til en oppslemning av 2,50 g natriumhydrid (50 % i olje, på forhånd vasket med hexan) i 80 ml tetrahydrofuran og blandingen oppvarmes under tilbakeløpskjøling i 30 minutter og avkjøles. 6,0 g propargylbromid i 10 ml tetrahydrofuran tilsettes og reaksjonsblandingen oppvarmes under tilbakeløp i 2 timer. Vann og methylenklorid tilsettes, lagene separeres og det tørkede organiske lag konsentreres. Residuet (urent N-benzyl-N-propargyl-9-anthramid) oppvarmes under tilbakeløpskjøling med 100 ml p-xylen i 2\ time. Ved avkjøling utfelles 9,81 g 2-benzylr3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol-1-(2H)-on.

Eksempel 5

2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta( l, 2- c) pyrrol ved syrekatalysert omleiring

En blanding av 100 g 9-anthraldehyd, 53 g benzylamin og 300 ml ethanol oppvarmes under tilbakeløpskjøling under nitrogen i 2\ time. Løsningen av det således erholdte N-benzyl-9-anthracenmethylenimin (5a) ble avkjølt til 60° C og 18,78 g natriumborhydrid ble langsomt tilsatt idet temperaturen ble holdt ved 60 - 65° C. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble overskudd hydrid ødelagt ved langsom tilsetning av konsentrert saltsyre. Denne blanding ble deretter gjort basisk og ekstrahert flere ganger med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørrede ekstrakter ga 139,9 g N-benzyl-9-anthracenmethylamin (5b). Nmr spektrum: t 1,8 - 3,0 (m, 14), 5,5 (s, 2), 6,2 (s, 2) og 8,5 (s, 1).

Produktet ble løst i 300 ml methylenklorid, 200 ml

10 %-ig vandig kaliumcarbonatløsning og 100 ml propargylbromid ble tilsatt og blandingen ble omrørt kraftig under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 3 timer. Lagene ble fraskilt, det vandige lag ble ekstrahert én gang med methylenklorid og de kombinerte ekstrakter ble vasket med konsentrert natriumklorid-løsning og tørket. Fjerning av løsningsmidlet ga 153,5 g N-benzyl-N-propargyl-9-anthracenmethylamin (5_c) . Nmr spektrum: Tl,5 - 3,0 (m, 14), 5,5 (s, 2), 6,3 (s, 2), 6,9 (d, J = 2,5 Hz, 2) og 7,7 (t, J = 2,5 Hz, 1).

Produktet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med

1 liter toluen i 2,25 timer. Fjerning av løsningsmidlet ga urent 2-benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol (5d). En prøve krystallisert fra isopropylalkohol var identisk ved nmr spektroskopi med det produkt som ble erholdt ved benzoy-lering av 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol etterfulgt av reduksjon (se nedenfor).

En blanding av 48,9 g 2-benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol (5d) og 150 ml trifluoreddiksyre inneholdt i tre forseglede Carius-rør ble oppvarmet til 150° C i 12 timer. Overskuddet av syre ble destillert fra under vakuum, residuet ble løst i methylenklorid og løsningen ble langsomt tilsatt til kald, omrørt 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning i overskudd. Lagene ble fraskilt, den vandige fase ble ekstrahert én gang med methylenklorid og de kombinerte ekstrakter ble tørket. Fjerning av løsningsmidlet og krystallisering av residuet fra 150 ml acetonitril ga 38,3 g 2-benzyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo(3/4:6,7)cyclohepta(l,2-c}pyrrol (5e). Nmr spektrum: t 2,4 - 3,1 (m, 13), 3,7 (s, 1), 5,7 - 7,8 (m, 7). En analytisk prøve fremstilt ved krystallisering fra acetonitril hadde et smeltepunkt på 135 - 145° C.

Analyse: Beregnet for C25H21N: C 89,51, H 6,31, N 4,18

Funnet: C 89,56, H 6,45, N 4,46

En blanding av 37,7 g fint pulverisert 2-benzyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (5e), 300 ml methanol og 40 ml eddiksyre ble avkjølt med is og 14,8 g natriumcyanoborhydrid ble langsomt tilsatt under omrøring. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 3 timer, ble avkjølt og behandlet med 50 ml konsentrert saltsyre. Etter omrøring ved romtemperatur i \ time ble blandingen basisk og ekstrahert flere ganger med methylenklorid.

Fjerning av løsningsmidlet fra de tørkede ekstrakter ga 37,5 g 2-benzyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol, identisk ved nmr spektroskopi med produktet erholdt i eksempel 4. Hydrokloridet smeltet ved spaltning ved 195 - 200° C etter krystallisering fra ethanol.

Analyse: Beregnet for C25H24C1N: C 80,30, H 6,47, N 3,75

Funnet: C 79,92, H 6,80, N 4,13

Mellomproduktet, 2-benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenbenz(e)isoindol (5d) kan også fremstilles som følger: Til en oppslemning av 10,19 g 3,5-dihydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol (eksempel 2) i 50 ml methanol og 10 ml eddiksyre ble langsomt tilsatt under avkjøling 4,70 g natriumcyanoborhydrid. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten, overskudd av hydrid ble ødelagt med konsentrert saltsyre (isbad) og blandingen ble gjort basisk og ekstrahert med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra det tørrede ekstrakt ga 10,49 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)-isoindol som en olje, nmr spektrum: t 2,6 - 3,7 (m, 9), 4,9 (d, 6 Hz, 1), 6,0 (s, 2), 6,5 (d, 2 Hz, 2) og 7,5 (s, 1).

Til en blanding av 4,60 g 1,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol, 5 g magnesiumoxyd og 20 ml tetrahydrofuran ble tilsatt 4,19 g benzoylklorid. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen filtrert, filtratet ble konsentrert og residuet ble løst i methylenklorid. Løsningen ble vasket med 10 %-ig kaliumcarbonatløsning og vann og løs-ningsmidlet ble fjernet. Residuet, urent 2-benzoyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol, ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 2,83 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran i 4 timer. Til den avkjølte blanding ble tilsatt langsomt 2,8 ml vann fulgt av 2,8 ml 15 %-ig vandig natrium-hydroxydløsning, og endelig 8 ,.4 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under dannelse av 5,4 5 g urent 2-benzyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz(e)isoindol (5d). Krystallisering av 1,06 g av dette materiale fra isopro-pylakohol ga 0,66 g rent 5d med smeltepunkt 125 - 126° C.

Nmr spektrum: t 2,4 - 3,6 (m, 14), 5,0 (d, 6 Hz, 1), 6,2 (s,2), 6,3 (s, 2) og 6,7 (d, 2 Hz, 2).

Analyse: Beregnet for C^H^N: C 89,51, H 6,31, N 4,18

Funnet: C 89,77, H 6,26, N 4,26

Eksempel 6

2-cyclopropylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-nethandibenzo f 3, 4:6, 7) cyclohepta fl, 2- c) pyrrol

Til en oppslemming av 1,34 g 2 , 3 ,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-meth.anodibenzo (3,4:6,7) cyclohepta (l, 2-c) pyrrol (Eksempel 3) og 3 g magnesiumoxyd ble tilsatt 0,9 3 g cyclopropancarbonyl-klorid og blandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten. Den filtrerte blanding ble konsentrert, residuet ble løst i methylenklorid og løsningen ble vasket med base, tørket og konsentrert. Residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 0,57 g lithiumaluminiumhydrid i tetrahydrofuran over natten. Til den avkjølte blanding ble tilsatt i rekkefølge 0,6 ml vann, 0,6 ml 15 %-ig vandig natrium natriumhydroxydløsning og 1,8 ml vann, hvoretter blandingen ble filtrert og filtratet konsentrert under dannelse av 1,35 g 2-cyclopropylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)-pyrrol som en olje, nmr spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8), 6,0 - 8,0 (m, 8) og 8,8 - 10,0 (m, 5). Denne ble omdannet til hydrokloridet som ble krystallisert fra isopropylalkohol. Smelte-punktet til hydrokloridet er uberegnelig og avhenger av oppvar-mingshastigheten. Forlenget tørking av hydrokloridet ved 120 - 130° C i 8 timer ved 0,1 micron ga et løsningsmiddel-fritt produkt med smeltepunkt 251 - 252° C under spaltning.

Analyse: Beregnet for C22H24C1N: C 78,20, H 7,16, N 4,14

Funnet: C 78,01, H 6,91, N 4,50

Eksempel 7

2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7Jcyclohepta(l,2-c)pyrrol ved acylering av 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)-pyrrol etterfulgt av reduksjon

Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i eksempel 6 men anvende cyclopentancarbonylklorid i stedet for cyclopropancarbo-nylklorid, ble det erholdt 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo( 3,4:6,7)-cyclohepta( 1, 2-c)pyrrol som en olje som krystalliserte langsomt. Nmr spektrum: x 2,5 - 3,0 (m, 8) og 6,0 - 9,0 (m, 19), ved 220 MHz x 6,0 - 9,0-området oppløses fra lavt til høyt. felt i en dublett (J =

4 Hz, 1) en dublett (J = 10 Hz, 1), en dublett av dubletter

(J tilnærmet lik 7 og 8 Hz, 1), en dublett av dublet' er (J = 7 og 11 Hz, 1), en fire-protonmultiplet, en dublett av dubletter (J = 4 og 10 Hz, 1), en dublett (J = 10 Hz, 1) og multipletter (1, 2, 4 og 2 protoner). Hydrokloridet smelter under spaltning ved 250 - 253° C etter omkrystallisering fra isopropylalkohol og tørking ved 110 - 115° C under 0,2 micron trykk i 9 timer.

Analyse: Beregnet for C^H^CIN: C 78 ,77, H 7,71, N 3,83

Funnet: C 78,52, H 7,85, N 3,72

N-oxydet av 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)-pyrrol ble fremstilt som følger: En løsning av 3,92 g av den fri base i 20 ml kloroform ble langsomt tilsatt til en avkjølt blanding av 10 ml 40 %-ig pereddiksyre og 2 g vannfritt natriumacetat. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 90 minutter, ble avkjølt og gjort basisk ved tilsetning av 15 %-ig vandig natriumhydroxyd-løsning. Lagene ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert én gang med kloroform. De kombinerte organiske faser ble tørket og konsentrert under dannelse av 3,80 g urent produkt som fremdeles inneholdt noe løsningsmiddel, nmr spekteret indikerte nærvær av to isomerer. Tilsetning av varm ethylacetat bevirket at en isomer krystalliserte, denne ble renset ved omkrystallisering fra acetonitril. ■ Nmr spekteret (220 MHz) fra lavt til høyt felt: Aromatisk region x 2,3 - 3,3 (d, J = 7,5 Hz, 1 og m, 7), alifatisk region, x 5,5 - 9,0 (m, 2, d, J = 4,5 Hz + m, 2, d, J = 12 Hz, 1, m, 3, m, 1, d/d, J = 4,5/10 Hz, 1, d,

J = 10 Hz + m, 3, m, 4 og m, 2).

2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-trans-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol ble oppløst i dets optiske antipoder ved fraksjonert krystallisering av (+) og (-) dibenzoyl (-) vinsyresalter. Hydrokloridet av (+)-isomeren hadde (ct) = +125° (c = 2,21 g/100 ml av kloroform), hydrokloridet av (-)-isomeren hadde (a)D = -125° (c = 2,00 g/ 100 ml kloroform).

Eksempel 8

2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c}pyrrol ved syrekatalysert omleiring av 2-cyclopentylmethyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b,o-benzenobenz-fe) isoindol

Ved å følge fremgangsmåten som beskrevet i eksempel 5, men å anvende cyclopentylmethylamin i stedet for benzylamin ble det erholdt i rekkefølge: N-cyclopentylmethyl-9-anthracenmethylenimin (8a), nmr spektrum: t 0,9 (t, 1), 1,5 - 2,8 (m, 9), 6,3 (d, spaltes videre, 2) og 7,3 - 9,0 (m, 9).

N-cyclopentylmethyl-9-anthxacenmethylamin (8b), ruar spektrum: x 1,8 - 3,1 (m, 9), 5,6 (s, 2), 7,5 (d, 7 Hz, 2) og 7,8 - 9,3 (m, 10).

N-cyclopentylmethyl-N-propargyl-9-anthracenmethylamin (8c), nmr spektrum: x 2,3 - 3,0 (m, 9), 5,5 (s, 2), 6,8 (d, 2,5 Hz, 2), 7,5 (m, 2), 7,7 (t, 2,5 Hz, 1) og 7,5 - 9,2 (m,9).

2-cyclopentylmethyl-l,2,3,5—cetrahydro-5,9b-o-benzeno-benz (e).isoindol (8d) , sm.p. 110 - 111° C, nmr spektrum x 2,6 - 3,2 (m, 8), 3,5 (d/t, 6/2 Hz, 1), 4,9 (d, 6Hz, 1),

6,2 (s, 2), 6,7 (d, 2 Hz, 2) og 7,3 - 9,0 (m, 11).

Analyse: Beregnet for C24H25N: C 88,03, H 7,70, N 4,28

Funnet: C 87,68, H 7,75, N 4,43

2-cyclopentylmethyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodiben-zo (3,4:6 ,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (8e) , sm.p. 103 - 104° C, nmr spektrum: x 2,6 - 3,3 (m, 8), 3,9 (s, 1), 6,0 - 6,3 (d,

4 Hz, 1 og d, 10 Hz, 1), 6,8 (d, 10 Hz, 1) og 7,- 9 (m, 13). Analyse: Beregnet for <C>24H25N: C 88,03, H 7,70, N 4,28 Funnet: C 87,83, H 8,06, N 4,34 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (8f), identisk ved 220 MHz nmr spektroskopi med produktet ifølge eksempel 7. Reduksjonen av 8e til 8f utføres med hydrogen i eddiksyre under anv deise av palladium-på-benkull som katalysator som beskrevet i eksempel 2. Eksempel 9 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3 ,4:6,7)cyclohepta(1,2-c) pyrrol via syre-katalysert omleiring av 2-cyclopentancarbonyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzobenz-( e) isoindol

En blanding av 12,07 g 1, 2 , 3 , 5-tetrahydro-5 ,9b-o-benzenobenz[e]Lsoindol (eksempel 5), 70 ml kloroform, og 35 ml triethylamin ble behandlet med 10,5 g cyclopentancarbonylklorid idet temperaturen ble holdt under 20° C. Etter omrøring ved romtemperatur i 2 timer, ble 10 %-ig vandig natriumhydroxydløs-ning tilsatt under avkjøling, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Lagene ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert én gang med methylenklorid. Fjerning av løsningsmidlet fra de tørrede ekstrakter og krystallisering av residuet fra 50 ml acetonitril ga 13,14 g 2-cyclopentancarbo-nyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenbenz[eJisoindol (9a). Nmr spektrum: 2,5 - 3,5 (m, 9), 4,8 (d, 6 Hz, 1), 5,1 (s, 2), 5,8 (s, 2 Hz, 2) og 6,7 - 8,7 (m, 9). En analytisk prøve (acetonitril) hadde smeltepunkt på 189 - 190° C.

Analyse: Beregnet for <C>^H^NO: C 84,42, H 6,79, N 4,10

Funnet : C 84,04, H 6,79, N 4,29.

En blanding av 11,67 g av det ovenfor erholdte produkt og 60 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet under tilbake-løpskjøling i 2 timer. Overskudd av syre ble fjernet under vakuum og residuet ble løst i methylenklorid og løsningen ble heldt over i kald, omrørt, vandig natriumhydroxydløsning i overskudd.- Blandingen ble ekstrahert flere ganger med methylenklorid, ekstraktene ble tørket, løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble krystallisert fra 40 ml toluen under dannelse av 10,89 g 2-cyclopentancarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodi-benzo (3,4:6, l)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (9b), nmr spektrum: x 2,5 - 3,2 (m, 9), 5,0 - 6,1 (m, 3) og 6,6 - 8,5 (m, 11).

En analytisk prøve (acetonitril) hadde et smeltepunkt på 185 - 186° C.

Analyse: Beregnet for C24H23N0: C 84,42, H 6,79, N 4,10

Funnet: C 84,60, H 6,93, N 4,55

Til en avkjølt oppslemming av 0,40 g lithiumaluminiumhydrid i 30 ml ether ble tilsatt 1,55 g av 9b og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 6 timer. Overskudd hydrid ble spaltet ved tilsetning av 0,4 ml vann, etterfulgt av 0,4 ml av en 15 %-ig vandig natriumhydroxydløsning og 1,2 ml vann. Blandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert. Krystallisering av residuet fra isopropylalkohol ga 0,89 g 2-cyclopentylmethyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)-pyrrol (8e) som ved infrarød og nmr spektroskopi var identisk med produktet som ble erholdt i eksempel 8. Reduksjon av 8e som beskrevet i eksempel 8 ga 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclopepta(l,2-c)-pyrrol.

Når 2-cyclopentancarbonyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methan-dibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (9b) hydrogeneres med palladium-på-carbon-katalysator i tetrahydrofuran, dannes 2-cyclopentancarbonyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c}pyrrol med cis-sterokjemi ved 3a-12b-ringkondensasjonen.

Eksempel 10

2-allyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)-cyclo(1,2-c)pyrrol

En blanding av 2,19 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (eksempel 3), 20 ml kloroform, 20 ml 10 %-ig vandig kaliumcarbonatløsning og 4 ml allylbromid ble omrørt kraftig under nitrogenatmosfære ved romtemperatur i 5 timer. Et bunnfall som ble dannet ble bragt i løsning ved tilsetning av methanol, lagene ble fraskilt og den vandige fase ble ekstrahert én gang med en blanding av methylenklorid og methanol. Løsningsmidlet ble fjernet fra de tørrede ekstrakter og residuet ble oppvarmet med 15 ml methanol og 6 g trimethylamin i et forseglet Carius-rør ved 110° C i 8 timer, idet denne behandling omdannet ethvert kvartært salt til det ønskede tertiære amin. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble løst i methylenklorid. Løsningen ble vasket med vandig natriumhydroxydløsning og tørket. Fjerning av løsningsmid-let ga 2-allyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol. Hydrokloridet som etter krystallisering fra isopropylalkohol veiue 1,60 g, smeltet ved 208 - 209° C (spaltning).

Analyse: Beregnet for C21H22C1N: C 77,88, H 6,85, N 4,33

Funnet : C 78,14, H 7,02, X 4,47

Den fri base hadde følgende nmr spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8), 3,7 - 4,4 (m, 1), 4,6 - 5,1 (m, 2) og 6,1 - 7,9 (m, 10) .

Eksempel 11

Ethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3/4:6,7)-cyclohepta( 1, 2- c) pyrrol- 2- butyrat

En blanding av 2,35 g 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo (3,4:6,7)cyclohepta (l,2-c)pyrrol, 25 ml dimethylformamid, 4 ml triethylamin og 2,55 g ethyl-4-brombutyrat ble oppvarmet ved 60 - 65° C badtemperatur under nitrogenatmosfære i 18 timer. "-Den avkjølte reaksjonsblanding ble fortynnet med vann og .ekstrahert to ganger med methylenklorid. Ekstraktene ble vasket med fortynnet vandig natriumhydroxydløsning, tørket og konsentrert under dannelse av 3,07 g urent ethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH,3,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)-pyrrol-2-butyrat. Nmr. spektrum: t 2,7 - 3,2 (m, 8), 5,9 (kvartett J = 7 Hz, 2), 6,0 - 8,5 (m,14) og 8,8 (t, 7 Hz, 3).

De følgende derivater av 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol'ble fremstilt ifølge de prosedyrer som er beskrevet i de foregående eksempler. Av identifikasjonsformål er disse prosedyrer betegnet: (I) Acylering av 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol med den passende syreklorid etterfulgt av reduksjon (eksempel 6). (II) Reaksjon av 9-anthraldehyd, eventuelt substituert i benzenringen(e), med et passende primært amin, etterfulgt av de trinn som er angitt i eksempel 5. (III) Reaksjon av 9-anthroylklorid med et passende N-substituert propargylamin etterfulgt av de trinn som er angitt i eksempel 1. (IV) Alkylering av 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol (Eksempler 10 og 11) . Eksempel 12 2-ethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(1,2-c]pyrrol, metode I, nmr. spektrum: x 2,5 - 3,2 (m, 8), 6,0 - 8,0 (m, 10), og 8,8 (t, 3). Eksempel 13 2-n-butyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr. spektrum: x2,7 - 3,2 (m, 8) og 6,1 - 9,3 (m, 17). Eksempel 14 2-n-hexyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7) - cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x2,7 - 3,2 (m, 8) og 6,0 - 9,4 (m, 21). Eksempel 15 2-n-heptyl-2r3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,1 (m, 8) og 6,0 - 9,4 (m, 23). Eksempel 16 2-n-octyl-l,2,3,8,12b-tetrahydro-lH,3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,2 (m, 8) og 6,0 - 9,3 (m, 25). Eksempel 17 2-(2-ethylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8) og 6,1 - 9,2 (m, 21). Eksempel 18 2-propargyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode IV, nmr. spektrum: x 2,5 - 3,1 (m, 8) og 6,0 - 7,8 (m, 11).

Eksempel 19

2-cyclobutylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I; Hydroklorid:

Smp ~ 260° (spaltning), Analyse beregnet for C23H25CIN:

C 78,49, H 7,45, N 3,98. Funnet: C 78,31, H 7,31, N 3,93

Eksempel 20

2-(3-nethylencYclobutylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8-methanodibenzo(3,4:6,7}cyclohepta(l,2-c)pyrroi, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,3 (rn, 8), 5,2 - 5,5 (m, 2) og 6,1 - 8,0

(m, 15).

Eksempel 21

2-(1-cyclopentenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH,3a,8-methano-dibenzo (3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr. spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8), 4,3 - 4,5 (m, 1) og 6,0 - 8,3 (m, 16).

Eksempel 22

2- (2-cyclopenty le thyl) - 2 , 3 ,8 ,12b-tetrahydro-lH-3a ,.8-methano-dibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, hydroklorid: Sm.p. 246 - 248° C (spaltning).

Analyse: Beregnet for C25H30C1NJ C 79,02, H 7,96, N 3,69

Funnet: C 78,83, H 7,87, N 3,55

Eksempel 23

2-(2-cyclopent-2-enylethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,1 (m, 8), 4,2 - 4,4 (m, 2) og 6,0 - 9,0

(m, 17).

Eksempel 24

2-(3-cyclopentylpropyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo (3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, hydroklorid: Sm.p. 242 - 243° C (spaltning):

Analyse: Beregnet for C26H32C1N: C 79,26, H 8,19, N 3,56

Funnet: C 79,83, H 8,33, N 3,51

Eksempel 25

2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, III. Hydroklorid: Sm.p. 248 - 253° C (spaltning):

Analyse: Beregnet for C25H30C1N: C 79,02, H 7,96, N 3,69

Funnet: C 78,69, H 7,91, N 3,79

Eksempel 26

2-(1-cyclohexenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo (3 , 4 : 6 , 7) cyclohepta (l , 2-c) pyrrol , metode I, nmr. spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8), 4,0 (m, 1) og 5,5 - 8,6 (m, 18).

Eksempel 27

2-(3-cyclohexenylmethyl)-2,3 ,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo (3 ,4:6 ,7)cyclohepta (1,2-c]pyrrol, methode I, nmr spektrum: T 2,6 - 3,1 (m, 8), 4,3 (m, 2) og 6,0 - 9,0 (m, 17).

Eksempel 28

2-(1,4-cyclohexadienylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,1 (m, 8), 4,1 - 4,5 (m, 3) og 6,0 - 7,8

(m, 14).

Eksempel 29

2-(2-cyclohexylethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo (3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, hydroklorid: Sm.p. 234 - 238° C (spaltning).

Analyse: Beregnet for C26H32C1N: C 79,26, H 8,18, N 3,56

Funnet: C 78,77, H 8,26, N 3,40

Eksempel 30

2-(3-cyclohexylpropyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo (3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: T 2,5 - 3,1 (m, 8) og 6,0 - 9,5 (m, 25).

Eksempel 31

2-(4-cyclohexylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo (3 ,4 : 6 ,7) cyclohepta (1,2-c) pyrrol, metode I, ruar spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8) og 6,1 - 9,7 (m, 27).

Eksempel 32

2-cycloheptylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo [ 3 , 4 : 6 , 7) cyclohepta (1 , 2-c) pyrrol , metode I, hydroklorid: sm.p. 254 - 256° C (spaltning).

Analyse: Beregnet for C26H32C1N: C 79,26, H 8,19, N 3,56

Funnet: C 79,00, H 7,86, N 3,81

Nmr spekteret til den fri base erholdt som en olje viste bånd ved t 2,5 - 3,2 (m, 8) og 6,0 - 9,2 (m, 23).

Eksempel 3 3

2-(4-cycloheptenylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo (3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, methode I, nmr spek-

trum: T 2,7 - 3,1 (m, 8), 4,0 - 4,5 (m, 2) og 6,0 - 9,3 (m,19).

Eksempel 34

2-cyclooctylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7} cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum:

t 2,7 - 3,3 (m, 8) og 6,1 - 9,2 (m, 25). Eksempel 35 2-(2-exo-bicyclo(2 .2.1)heptylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: t 2,6 - 3,1 (m, 8) og 6,0 - 9,2 (m, 21). Eksempel 36 2-(2-endo-bicyclo(2.2.1)heptylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-1H,3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,1 (m, 8) og 6,0 - 9,3 (m, 21). Eksempel 37 2-(2-exo-bicyclo(2.2.1)hept-5-enylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,2 (m, 8), 3,8 - 4,1 (m, 2) og 6,0 - • 8,9 (m, 17).

Eksempel 38

2-(2-endo-bicyclo(2.2.1)hept-5-enylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c) pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,3 m (m, 8), 3,8 - 4,2 (m, 2) og

6,1 - 9,6 (m, 17).

Eksempel 39

2-(2-fenylethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, hydroklorid: sm.p. 248 - 250° C (spaltning),

Analyse: Beregnet for <C>26H26C1N: C 80,49, H 6,76, N 3,61

Funnet: C 80,71, H 6,82, N 3,59

Nmr spekteret av den fri base erholdes som en olje, viser bånd ved x 2,6 - 3,2 (m, 8) og 6,0 - 7,9 (m, 12).

Eksempel 40

2-(2-fenoxyethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c) pyrrol, metode I, nmr spektrum:

x 2,6 - 3,3 (m, 13) og 5,7 - 8,3 (m, 12). Eksempel 41 2- (2-methoxyethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH,3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,1 (m, 8) og 6,1 - 7,9 (m, 15). Eksempel 42 2-(2-furylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3 ,4:6,7)cyclohepta(l-2-c)pyrrol, metode I, nmr. spektrum: x 2,6 - 3,2 (m, 9), 3,6 - 3,9 (m, 2) og 6,0 - 8,0 (m, 10).

Eksempel 43

5- og ll-klor-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo (3, 4: 6, 7) cyclohepta (l, 2-c) pyrrol, methode II, nmr. spektrum: x 2,6 - 3,2 (m, 7) og 5,9 - 7,8 (m, 11).

Eksempel 44

5- og ll-klor-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode II, nmr spektrum: x 2,5 - 3,1 (m, 7) og 6,0 - 9,5 (m, 21)

Eksempel 45

2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-j_3_£J4_^JJ/7j_c^cl^

En løsning av 12,66 g 9-anthroylklorid i 50 ml tetrahydrofuran ble dråpevis tilsatt til en omrørt blanding av 8,69 g N-propargylcyclohexylmethylamin og 9 g magnesiumoxyd i 80 ml tetrahydrofuran. Etter omrøring ved romtemperatur over natten ble blandingen filtrert og filtratet ble konsentrert til tørrhet. Residuet ble tatt opp i methylenklorid og vasket, i rekkefølge, med fortynnet svovelsyre, vann og fortynnet natriumhydroxydløsning og tørket. Fjerning av løsningsmidlet ga 14,7 g N-cyclohexylmethyl-N-propargyl-9-anthramid som en olje. Denne ble løst i 100 ml p-xylen og blandingen ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling i 3 timer. Løsningsmidlet ble fjernet og residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 60 ml tetrahydrofuran og 60 ml 15 %-ig vandig natriumhydroxyd-løsning i 1 time. Blandingen ble konsentrert til et lite volum, fortynnet med vann og filtrert. Det faste materiale ble vasket med fortynnet alkali og vann, tørket og krystallisert fra toluen under dannelse av 6,68 g 2-cyclohexylmethyl-3,5-dihydro-5 , 9b-o-benzenobenz [e ]isoindol-l (2H)-on, nmr spektrum: t 2,3 - 3,4 (m, 9), 4,8 (d, J = 6 Hz, 1), 5,9 (d, J = 2 Hz, 2), 6,6

(d, J = 6,5 Hz, 2) og 8,0 - 9,2 (m, 11).

2,94 g av det ovenfor erholdte produkt ble behandlet med 1,41 g brom i methylenklorid ved romtemperatur. Det resulterende urene 12b,13-dibrom-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c) -pyrrol-1-on ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 9 g tributyltinnhydrid og 25 ml vannfri benzen i 3 dager. Benzenet ble fjernet og residuet ble konsentrert ytterligere under anvendelse av "kortveis" destillasjon (1 micron, 125° badtemperatur). Krystallisering av residuet fra isopropylalkohol ga 2,39 g 2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c) pyrrol-l-on, nmr spektrum: x 2,2 -

3,3 (m, 8), 5,9 - 6,2 (m, 2), 6,6 - 7,0 (m, 4),8,1 (m, 2) og 8,1 - 9,7 (m, 11).

Det ovenfor erholdte produkt ble oppvarmet under til-bakeløpsk jøling med 70 ml IM diboran i tetrahydrofuran over natten. Overskudd diboran ble ødelagt med 15 ml konsentrert saltsyre, blandingen ble konsentrert og residuet ble oppvarmet under tilbakeløpskjøling med 15 ml konsentrert saltsyre og 20 ml methanol i 3 dager. Etter fjerning av methanolen ble residuet basisk og ekstrahert med methylenklorid. Fjerning av løs-ningmidlet fra de tørkede ekstrakter ga 2,06 g 2-cyclohexyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4: 6 , 7) - cyclohepta(l,2-c)pyrrol som en olje. En etherløsning av produktet ble behandlet med hydrogenklorid og bunnfallet ble krystallisert fra 90 % ethanol under dannelse av 1,90 g av hydrokloridet med smeltepunkt 218 - 2 20° C (spaltning).

Analyse: Beregnet for C25H30C1N: C 79,02, H 7,96, N 3,69

Funnet: C 78,62, H 7,47, N 3,66

Ytterligere rensing av hydrokloridet ble oppnådd ved tørking i flere timar ved 110° C og 0,2 microns trykk under dannelse av produktet ifølge eksempel 25, sm.p. 248 - 253° C (spaltning).

Eksempel 46

2-cyclopropyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode II, nmr. spektrum: x 2,5 - 3,1 (m, 8), 6,0 - 8,4 (m, 9) og 9,4 - 9,8 (m, 4).

Eksempel 47.

2-cyclobutyl-2 ,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a ,:8-methanodibenzo-(3 ,4 : 6 ,7) cycloheptad, 2-c) pyrrol, metode II, nmr spektrum:

x 2,7 - 3,2 (m, 8) og 6,1 - 8,5 (m, 15). Eksempel 48 2-cyclopentyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,c-2)pyrrol, methode II, nmr spektrum: x 2,6 - 3,2 (m, 8) og 6,1 - 8,8 (m, 17). Eksempel 49 2-isopropyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode II, nmr spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 8), 6,1 - 7,9 (m, 9), 8,8 (d, 6). Eksempel 50 2-(1-cyclopentylethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo ( 3 , 4 : 6 , 7) cyclohepta (1 , 2-c) pyrrol , metode II, nmr spektrum: x 2,7 - 3,1 (m, 8) og 6,1 - 9,1 (m, 21). Eksempel 51 2-(2-methylcyclopentylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode II, nmr spektrum: -r 2,6 - 3,3 (m, 8) og 6,1 - 9,3 (m, 21). Denne forbindelse er en blanding av to isomerer i hvilke methylgruppen bundet til eyclopentanringen er cis og trans. Eksempel 52 2-(3-methylcyclopentylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo ( 3 , 4 : 6 , 7) cyclohepta (1 , 2-c) pyrrol , metode II, nmr spektrum: x 2,6 - 3,3 (m, 8) og 6,0 - 9,5 (m, 21). Denne forbindelse er en blanding av to isomerer i hvilke methylgruppen bundet til eyclopentanringen er cis og trans. Eksempel 53 2-(2-adamantylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lII-3a,8-methanodi-benzo (3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,6 - 3,0 og 6,0 - 8,5 (m, 25). Eksempel 54 2-(2-thienylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodi-benzo (3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,3 (m, 8) og 5,9 - 8,0 (m, 10). Eksempel 55 2-(trans-2-fenylcyclopropylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)cyclohepta(l,2-c)pyrrol, metode I, nmr spektrum: x 2,7 - 3,2 (m, 13) og 6,0 - 9,3 (m, 14). Eksempel 56 2-tertiær butyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-(3,4:6,7)cyclohepta(1,2-c)pyrrol, metode II, nmr spektrum: x 2,6 - 3,0 (m, 8), 6,0 - 7,4 (m, 8), 8,7 (s, 9).

Eksempel 57

Nitro-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-f 3, 4:6, 7) cycloheptaf1, 2- c) pyrrol- hydroklorid

Til en løsning av 1,5 g (5,06 mmol) 2-methyl-2,3,8-l2b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7) cyclohepta-(1,2-c)pyrrol-hydroklorid i 25 ml vannfri hydrofluorsyre av-kjølt til -78° C hie tilsatt 562 mg (5,06 mmol) kaliumnitrat. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur og hydro-fluorsyren ble fordampet en nitrogenstrøm. Residuet ble løst i methylenklorid og løsningen ble vasket med IN vandig natriumhydroxyd, med vann og ble tørket over kaliumcarbonat. Løs-\ ningsmidlet ble fjernet under vakuum, residuet ble løst i ether og de uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering. Ether-filtratet ble behandlet med tørr hydrogenklorid under dannelse av 1,0 g nitro-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo (3 , 4 : 6 , 7) cyclohepta (l , 2-c) pyrrol-hydroklorid som et farveløst fast materiale med smeltepunkt 202 - 207° C (svak spaltning).

Massespektrum: Beregnet for CigH18N202: MW 306,174

Funnet: MW 306,137.

NMR spektrum av den fri base: 6 2,2 - 4,2 (m, 11), 6,9 - 7,5 (m, 4), 7,8 - 8,3 (m, 3).

Ek sempel 58

2-n-propyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a l8-^ethaT^odiben20-[ 3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrolj metode II; nmr. spekt ruin : r2,5-3,1 (n>, 8); 6,0-7,7 (m, IO); 8,0-8,6 (m, 2) og 9,0 (t,3).

Eksempel 59

2-n-pent yl-2 ,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a , 8-methanodibenzo-!" 3,4:6,7]eyclohepta[l,2-c]pyrrol; metode II; nm r-spektrum : 7<*>2,5-3,1 (m, 8); 6,0-7,7 (m, 10); og 8,0-9,3 (m, 9).

Eks empe1 60

2-(3-methylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cjpyrrol; metode II; nmr-spektrum: <7>*2,6-3,2 (m, 8); 6,1-8,8 (m, 13) og 9,0 (d, 6).

Eksempel 6l

2-(4-fenylbutyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo[3,4s6,7]cyclohepta[1,2-cJpyrrol; metode II; nmr-spektrum 7-2,6-3,1 (m, 13) og 6,0-8,5 (m, 16) .

Eksempel 62

2-(2-tetrahydrofurylmethyl)-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrroi; metode II; nmr-spektrum: 7<*>2,5-3,2 (m, 8) og 5,6-9,0 (m, 17).

Eksem pel 63

5-nitro-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzoI 3,4:6,7]cyclohepta[1,2-c]pyrroi-hydrokiorid.

En løsning av 10,0 g (27,4 mmol) 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta-|_l,2-cJpyrrol (produktet ifølge eksempel 7) og 6,6 g (65,3 mmol) kaliumnitrat i 50 ml trifluoreddiksyre ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter helt over på is-vann. Produktet ble ekstrahert i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket med vann, vandig natriumhydroxydløsning, vann og til slutt tørket over kaliumcarbonat. Løsningen ble fordampet under dannelse av 10,7 g produkt. 220MC nmr-spektrum viste at bare 5-nitroisomeren var tilstede.

I et annet forsøk ble en løsning av 15,0 g (41,0 mmol) av produktet ifølge eksempel 7 og 4,56 g (45,1 mmol) kaliumnitrat i væskeformig hydrogenfluorid omrørt over natten ved romtemperatur under en strøm av nitrogen. Løsningsmidlet ble fordampet, residuet ble løst i methylenklorid, og løsningen ble behandlet som

ovenfor beskrevet. 220MC nmr-spektret viste ca. 80% av 5-nitro-isomeren. En prøve av dette produkt ble renset ved krystallisasjon av trifluoreddiksyresaltet fra ether/ethylacetat og krystallisering av hydrokloridsaltet fra aceton under dannelse av 5-nitro-2-cyclopentyImethyl-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c jpyrrol-hydroklorid, smp. 186-190°; IR-cspektrum, 1420 cm"<1> (N02). Analyse ved høytrykks-væskekromatografi viste nærvær av bare én isomer.

Beregnet for C24<H>25N2°2: 374,1993. Masse målt: 374,2017. Nmr-spektrum (60 MHz) av fri base: $ 1,0-4,0 (m, 19); 7,0-7,3

(m, 5); 8,0 (d av d, 1); 8,1 (d, 1).

Eksempel 64

5-amino-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-met hanodibenzof 3 , 4: 6, 7] cycloheptaj~ 1,2-c "[ pyrrol- hydroklorid

En løsning av 5,0 g 5-nitro-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[1,2-c]-pyrrol i tetrahydrofuran ble hydrogenert ved 25°C med 0,3 g platinaoxyd ved 3,5 kg/cm hydrogentrykk under dannelse av 4,5 g 5-amino-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol som en olje, nmr-spektrum: £l,0-4,0 (m, 19); 3,4 (s, 2); 6,2-6,7 (m, 2); 6,8-7,2 (m, 5).

Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid, smp. 344-347°. Dette salt ble tørket ved 145°,

0,5 mikron i 8 timer, men bibeholdt fremdeles en meget liten mengde løsningsmiddel.

Anal. beregn, for C2[ H2^ 2 .HC1: C 75,67; H 7,62; N 7,36 Punnet: c 70,07; H 7,55; n 7,33,

Eks empel 65

5-acetamido-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-m et ha nod ibenz o [3,4:6,7] ~yg_l qhepta [_1,2 -c ]p yrrol -hydyo ki0 c Id

Til en løsning av 3,0 g (8,7 mmol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta!1,2-cjpyrrol og 10 ml triethylamin i 25 ml kloroform,

kjølt til 0°, ble dråpevis tilsatt 2,5 g (31,8 mmol) acetylklorid. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter i 30 minutter med 2,5 N vandig natriumhydroxyd. Det organiske lag ble fraskilt, og det vandige lag ble ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte organiske ekstrakter ble vasket med vann, tørket over kaliumcarbonat og konsentrert under vakuum. Residuet ble kromatografert på silicagel CC nr. 7 xned 57% methanol i kloroform under dannelse av 1,3 g 5-acetamido-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol som en olje; nmr-spektrum: £ 1,0-4,0 (m, 19); 2,1 (s, 3); 6,8-7,8 (m, 7).

Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid, srap. 199-208°.

Anal. beregn, for C0AHQr,N0 .HC1: C 73,85; H 7,34; N 6,63;

2b 30 2 Cl 8,4 Funnet: c 71,19; h 7,47; n 6,37;

Cl 8,18.

Eksempel 66

5-acetyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-me thanod ibenzof3, 4:6,7 jcyclohept a j1,2-cjp yrro1- hydrokl orid

Til en suspensjon av 5,0 g (37,39 mmol) aluminiumklorid i 75 ml methylenklorid, kjølt til 0°, ble dråpevis tilsatt 3,0 g (38,2 mmol) acetylklorid. Deretter ble 5,0 g (13,7 mmol) 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b»tetrahydro-lH-3a jS-methanodibenzo-LS^^^jcyeloheptaLl^-c jpyrrol tilsatt porsjonsvis. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp i fLere timer, og deretter helt over i IN vandig saltsyre. Produ?-ctet ble ekstrahert med methylenklorid, og ekstraktene ble vasket med vann, med IN vandig nat riumhydroxyd, med vann og tørket over kaliumcarbonat. Løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 5,6 g 5-acetyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-j_3,4:6,7jcycloheptaj 1,2-c jpyrrol som en olje; nmr-spektrum: $i,o-4,o (m, 19); 2,5 (s, 3); 7,1-7,25 (m, 5); 7,7-7,9 (m, 2). 220MHz nmr-spektrum viste at produktet inneholdt ca. 83% av 5" acetylisomeren. En prøve ble renset ved krystallisasjon av trifluoracetatsaltet fra ether/ethylacetat og deretter av hydrokloridsaltet fra aceton, smp. l60-172° (spaltn.); IR 1700 cm

(COCH^).

Anal. beregn, for C^H^NO .HC1: C 76,56; H 7,36; N 3,43; Cl 8,71 Funnet: C 75,76; H 7,45} N 3,58; Cl 8,22.

Eks empel 67

5-(a-hydroxyethyl)-2-cyclopentyImethyl-2,3,8»12b-tetrahydro-lH-3a , 8-metha nodibenz o I 3 ,4 :6, 7 ] cyclohepta |" 1 , 2 - c Jpyrrol - hydroklorid

Til en suspensjon av 0,5 g lithiumaluariniumhydrid i 25 ml ether ble dråpevis tilsatt en løsning av 2,3 g 5-acetyl-2-cyclo-pentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]-cyclohepta[l,2-cJpyrrol i 10 ml ether. Reaksjonsblandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten, og overskudd av lithiumaluminiumhydrid ble ødelagt ved dråpevis tilsetning av en mettet vandig natriumsulfatløsning. Suspensjonen ble filtrert ved hjelp av diatoméjord, og filtratet ble fordampet til tørrhet. Residuet ble løst i methylenklorid, og løsningen ble vasket med vann, tørket over kaliuincarbonat og konsentrert i vakuum under dannelse av 1,4 Q 5-(a-hydroxyethyl)-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta-|_152-c Jpyrrol som en olje; nmr-spektrum; £ 1,0-4,0 (m, 19);

1,3 (d, 3); 3,0-4,0 (m, 1); 4,7 (t, 1); 6,8-7,4 (m, 7).

Hhydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid, smp. 156-165°.

Anal. beregn, for C^H^NO.HCl: C 76,19; H 7,81; N 3,42.

Funnet: C 7^,97; H 7,6l; N 3,27.

Eksempel 68

5-hydroxy-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[ 3, 4:6,7]c ycloheptar1, 2- cJpyrrol- hydroklorid

Til en løsning av 5,0 g (14,5 mmol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclo-hepta[l,2-cJpyrrol, produktet ifølge eksempel 64, i 50 ml IN vandig saltsyre kjølt til o°, ble dråpevis tilsatt en løsning av I, 0 g (14,5 mmol) nat riumnitrit i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur, filtrert og deretter oppvarmet til 90°. Et bunnfall av 5-hydroxy-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8>12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclo-hept a[l , 2-c jpyrrol -hydroklor id ble oppsamlet ved filtrering,

smp. 218-229°, nmr-spektrum for fri base: £l,0-4,0 (m, 19); 6,3-6,7 (m, 2); 6,7-7,2 (m, 5); 8,7 (s, 1).

Anal. beregn, for C^H^NO.HC1: C 75,47; H 7,34} N 3,67; Cl 9,3 Funnet: c 71,75; h 7,18; N 3,68; Cl 9,3.

Eksempel 69

5-formyl-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-m ethanodibenzo[ 3 , 4: 6, 7 ] cyclohept a (' 1, 2 - c j py rrol - hy dr oklor id

En løsning av 5,0 g (13,6 mmol) 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta! 1,2-c jpyrrol i 100 ml methylenklorid ble kjølt til 0°, og II, 0 ml (19,0 g, 0,1 mol) titantetraklorid ble dråpevis tilsatt

i løpet av 3 minutter. Deretter ble 6,0 g (52,2 mmol) a,a-di-klormethylether dråpevis tilsatt ved 0°. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til 25° og ble oppvarmet under tilbakeløp i 1 time, avkjølt og helt over i is-vann. Produktet ble ekstrahert i methylenklorid, og de kombinerte ekstrakter ble vasket med vann, med 10%-ig vandig natriumcarbonatløsning og deretter med vann. Det organiske lag ble tørket og konsentrert i vakuum under dannelse av 4,2 g 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetra - hydro-1H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7jcyclohepta[1,2-c Jpyrrol som en olje; nmr-spektrum: g1,0-4,0 (m, 19j 6,9-7,3 (m, 5);

7,5 (d av d, l); 7,8 (d, 1); 9,86 (s, 1).

En prøve ble renset ved krystallisering av trifluoracetatsaltet fra ether/ethylacetat, krystallisering av hydrokloridsaltet fra aceton og omkrystallisering fra acetonitril, smp. 170-5°, IR 1700 cm"<1> (CH=0).

Eksempel 70

5-brom-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-- l benzo l3 ,4 : 6,7 .'cyclonop ta i 1 , 2 - c Jp yrrol -h y dr ok 1 or id

En løsning av 5,0 g (14,55 mmol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo; 3,4:6,7jcyclo-hepta[l,2-cjpyrrol (eksempel 64), i 25 ml 40%-ig hydrobrorasyre av-kjølt til 5°, ble diazotert med en løsning av 1,1 g (l6 mmol) natriumnitrit i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen fikk oppvarmes til romtemperatur, filtrert og deretter dråpevis tilsatt til en løsning av 4,0 g (27,7 mmol) kopperbromid i 25 ml 48%-ig hydro-bromsyre, Etter henstand over natten ga fortynning med vann et bunnfall som ble oppsamlet ved filtrering. De faste materialer ble ekstrahert med methylenklorid, og det organiske lag ble vasket med IN vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann. Ekstraktet ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 1,2 g 5-brom-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4t6,7jcyclohepta(1,2-c]pyrrol som en olje; nmr-spekt ran gl,0-4,0 (m, 19); 6,8-7,5 (m, 7).

Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid.

Anal. beregn, for C^H^NBr .HC1: C 64,80; H 6,07; N 3,15

Funnet: C 62,78; H 5,95; N 3,47.

E ksempe l 71

5-acetyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzoj 3, 4:6,7jcy clohepta j1, 2- c] pyrroi- oxim- hydroklorid

Til en omrørt blanding av 5,0 g (13,6 mmol) 5-acetyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[3,4:6,7jcyclohepta'[l,2-c]pyrrol (eksempel 66), og 1,5 g'

(21,3 mmol) hydroxylamin-hydroklorid i 25 ml ethanol og 5,0 ml vann ble dråpevis tilsatt 2,8 g (70 mmol) pulverformig natriura-hydroxyd. Reaksjonsblandingen ble deretter oppvarmet til til-bakeløp i 5 minutter, avkjølt og fordelt mellom vann og methylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet. Residuet ble kromatografert på silicagel CC nr. 7 med 5% methanol i kloroform under dannelse av 1,3 g 5-acetyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzoI 3,4:6,7jcyclohepta[l,2-c]pyrrol-oxim som en olje; nmr-spektrum: £ 1,0-4,0 (m, 19); 2,2 (s, 2); 6,8-7,4 (m, 7); 7,5 (s, 1).

Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid..

<An>al. bereg<n,> for C26H3QN20.HC1: C 73,85; H 7,34; N 6,63

Funnet: c 73,56; H 7,37; N 6,37.

Eks empel J2

. 5,11-diamino-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a, 8- methanodibenzo [ 3 ,4 :6 , 7 ] cycloheptaF1 , 2 - c jpyrrol

En løsning av 5,0 g 5,ll-dinitro-2-cyclopentylmethyl-2 ,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a , 8-methanodibenzo[3,4: 6,7 Jcyclohepta-[1,2-cjpyrrol i tetrahydro~aran ble hydrogenert ved 3,5 kg/cm<2 >trykk og romtemperatur med 0,2 g platinaoxydkatalysator under dannelse av 5,3 g 5,ll-diamino-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,^fo-tet rahydro-lH-3a , 8-methanodibenzo [3,4: 6,7 J cyclohepta [l, 2-c jpyrrol som en olje; nmr-spektrum: £ 1,0-4,0 (m, 19); 3,4 (s, 4)» 6,2-6,7 (b, 4); 6,8-7,0 (m, 2).-

Et hydrokloridsa.lt ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid.

5,11-dinitroforbindelsen anvendt som utgangsmateriale ble fremstilt etter følgende prosedyre. 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo!3,4:6,7jcyclo-hepta^,2-c jpyrrol (10,0 g, 27,36 mmol) ble nitrert med 5,6 g (55,4 mmol) kaliumnitrat i væskeformig hydrogenfluorid under dannelse av 5,5 g 5,ll-dinitro-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-ll-I-3a , 8-methanodibenzo I 3,4:6,7 jcyclohept a [1,2-c jpyrrol. Hydrokloridsaltet ble fremstilt i acetonitril, fraskilt og omkrystallisert fra nitromethan under dannelse av 3,3 g rent produkt med smp. 205-214° (spaltn.); IR-spelctrum: 1340 cm<-1> (N02) . Høyt rykks-væskekromatografi viste nærvær av bare én isomer.

Beregn, for c^H^N^ .HC1: 419,1844. Masse målt: 419,1874. Anal. ber<eg>n, for C^H^N^ „HC1: C 63,22; H 5,71; N 9,22; Cl 7,79 Funnet: c 60,37; h 5,54; n 8,8; ei 7,03. Eksempel 73

2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-_3 jitl6. >.Z ri.c:y--1—-^P-l3. »2_~c ] py r r o 1 - 5 - c a rb oxyIs yre -hyd roklo r id

En løsning av 6,5 g (38,2 mmol) sølvnitrat i 50 ml 50%-ig vandig ethanol ble tilsatt til en løsning av 4,0 g (0,1 mmol) NaOH i 50 ml 50%-ig vandig ethanol, og denne blanding ble tilsatt til en blanding av 4,2 g (11,8 mmol) 5-formyl-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo; 3,4:6,7jcyclo-hept a [ 1,2-c j pyrrol (eksempel 69) i 25 ml ethanol. Reaks jons-blandingen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten og ble deretter filtrert. Filtratet ble surgjort med konsentrert saltsyre, fortynnet med vann og ekstrahert med methylenklorid. De kombinerte ekstrakter ble fordampet og restoljen krystallisert fra aceton under dannelse av 1,2 g 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7jcyclohepta[1,2-cJpyrrol-5-carboxylsyre-hydroklorid, smp. 340-5° (spaltn.). IR 1720 cm<-1 >(C02H); nmr-spektrum: £1,0-1,9 (m, 9) i 2,2-2,6 (m, 2);

3,0-3,8 (m, 4); 3,9-4,5 (m, 4); 6,8-7,5 (m,5); 7,5-8,2 (m, 2).

Anal. beregn, for C25H27N02 *HC1: C 73,26} H 6,84; N 3,42} Cl 8,67 Funnet: C 72,09; H 6,60; N 3,59; Cl 8,4

Eksempel 74

2-cyclopentylmethy1-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methano-dibenzof3,4:6,7Jcyclohepta[l,2-cJpyrroi-5-carboxylsyre-hydroklorid, J!i£i^iyl£fi££

Methylesteren av carboxylsyren ifølge eksempel 73 ble fremstilt ved omsetning av carboxylsyren med methanol og thionylklorid og omdannet til hydrokloridsaltet, smp. l6o° (spaltn.): IR 1750 cm<-1> (C02CH3); nmr-spektrum av fri base: {1,0-4,0 (m,22); 6,9-7,3 (m, 5); 7,7 (d av d, 1); 8,0 (d, 1).

Eksemp el 75

5-[l-(l-hydroxy-3-butenyl)J-2-cyclopentylmethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[l,2-c Jpyrrol-hydrokl orid

En løsning av 3,0 g (8,4 mmol) 5-formyl-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol (eksempel 69) i 25 ml ether ble dråpevis tilsatt til Grignard-reagenset fremstilt fra 4,0 g (33,6 mmol) allylbromid og 0,8 g (33,3 mmol) magnesium i 25 ml ether. Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter helt over i en mettet vandig ammoniuinkloridløsning. Produktet ble ekstrahert i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket med LN vandig natriumhydroxydløsning og med vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 5-[l-(l-hydroxy-3-butenyl)J-2-cyclo-pentylmethy 1-2,3, 8,12b-tet rahydro-lH-3a , 8-methanodibenzo[ 3,4 : 6,7 !•• cycloheptafl,2-cJpyrrol som en olje; nmr-spektrum: £ 1,0-4,0

(m, 19); 2,2-3,9 (», 4); 4,9-5,2 (m, 2); 5,3-5,8 (m, 1); 6,8-7,5 (m, 7). Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydro-

genklorid, smp. 162° (spaltn.).

Eks empel 76

5-klor-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo j 3 , 4:6 ,7jcyclohept aj 1 , 2 - c [ pyrrol - hydroklor id

En løsning .av 2,5 g (6,02 mmol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol (eksempel 64) i 25 ml 80%-ig saltsyre kjølt til 0°, ble diazotert med en løsning av 0,5 g (7,23 mmol) natriumnitrit i 2,5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til en løsning av 1,3 g (13,14 mmol) kopperklorid i 25 ml 80%-ig saltsyre. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten og ble derefter fordelt mellom vann og methylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, IN vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann, tørket over natriumsulfat og fordampet under dannelse av 2,0 g 5-klor-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzocycloheptaj1,2-cIpyrrol som en olje.

En prøve ble renset ved krystallisering av trifluoracetatsaltet fra ether og deretter av hydrokloridsaltet fra aceton, nmr-spektrum av den frie base: {1,0-4,0 (m, 19); 7,0-7,25 (m, 7).

Eksem pel 77

5-fluor-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-d ibenzo| 3, 4:6, 7jcyc loheptal 1, 2- cJpyrrol-h ydroklorid

En løsning av 5,0 g (14,5 mmol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol (eksempel 64) i 60 ml 6n vandig saltsyre kjølt til 0°, ble diazotert med en løsning av 1,1 g (16,9 mmol) natriumnitrit i 4,1 ml vann. Ved 0° ble reaksjonsblandingen mettet med natriumfluorborat og ekstrahert med ethylacetat. Fordampning av løsningsmidlet under vakuum ga 5,0 g av diazoniumfluorborat-saltet, som ble termisk spaltet. Residuet ble fordelt mellom vann og methylenklorid, og det organiske lag ble vasket med IN vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann. Methylenkloridløs-ningen ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 2,1 g 5-fluor-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo;3,4:6,7Jcycloheptai 1,2-c pyr roi; nmr-spektrum: g 1,0-4,0 (m, 19); 6,6-7,4 (m, 7); F<19> nmr (fluortriklormethan-referanse) avkoblet viste en singlett ved 116,3 ppm. Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid.

Eks empel 78

5-difluormethyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,l2b-tetrahydro-lH-3a, 8 - m ethanodiben2o[3 ,4 : 6 , 7j cyclohept a [~ 1 , 2 - c ] pyrrol - hydroklor id

En løsning av 3,0 g (7,6 mmol) 5-formyl-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-c]pyrrol-hydroklorid (eksempel 69) i 25 ml methylenklorid ble kjølt til 0° og behandlet med 3,0 ml (23,8 mmol) diethylaminosvovel-trifluorid (Middleton, U.S. patentskrift 3 914 265). Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur over natten og deretter helt over på is-vann. Produktet ble ekstrahert i methylenklorid, og det organiske lag ble vasket med vann, med vandig natriumhydroxydløsning og igjen med vann. Ekstraktet ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet under dannelse av 3,0 g 5-difluormethyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[l,2-cJpyrrol. En prøve ble renset ved krystallisering av trifluoracetatsaltet fra ether og deretter av hydrokloridsaltet fra aceton, smp. 240-25lO (spaltn.)j nmr-spektrum av den frie base: £l,0~4»0

(m, 19); 6,6 (t, l)j 7,0-7,1 (m, 6); 7,4 (d, 1); F<19> nmr (fluor-triklormethan-referanse) av den frie base viste en triplett sentrert ved 109,72 ppm (avkoblet en dublett 109,38 ppm og

110,10 ppm).

Eksempel 79

5,11-diklor-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-meth anodibenzo[ 3, 4:6, 7] cyclohe pt a j" 1, 2- c] pyrrol- hydroklor id

En løsning av 4,8 g (13,3 mmol) 5,ll-diamino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclo-hepta! 1,2-cJpyrrol (eksempel 72) i 5o ml 80%-ig saltsyre kjølt til o°, ble diazotert med en løsning av 1,0 g (14,5 mmol) natriumnitrit i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble dråpevis tilsatt til en løsning av 2,6 g (26,3 mmol) kopperklorid i 40 ml konsentrert saltsyre. Reaksjonsblandingen fikk stå over natten og ble deretter fordelt mellom vann og methylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, med lN vandig natriumhydroxydløsning og deretter med vann. Methylenkloridløsningen ble tørket over kaliumcarbonat og fordampet. Restoljen ble kromatografert på silicagel CC nr. 7 med kloroform under dannelse av 1,4 9 5,11-diklor-2-cyclopentylmethyl-2,3 >8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol som en olje; nmr-spektrum: {1,0-4,0 (m, 19); 7,0-7,2 (m, 6). Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether med tørt hydrogenklorid. En prøve ble renset ved krystallisering av trifluoracetatsaltet fra ether. E ksempel 80

11-klor-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-[ 3, 4:6, 7lcyclohepta[ l, 2- cJpyrrol- hydroklorid

En løsning av 4,0 g 8-klor-2-methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz[eJisoindol, fremstilt som beskrevet nedenfor, 1 15 ml trifluoreddiksyre ble oppvarmet til 175°C i 12 timer i carius-rør. Trifluoreddiksyre ble fjernet i vakuum, og en løs-ning av residuet i methylenklorid ble dråpevis tilsatt til en avkjølt, omrørt blanding av 2O0 ml 2N natriumhydroxyd og methylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 2,2 g ll-klor-2-methyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta j1,2-c J pyrrol som en olje; nmr-spektrum: { 2,1 og 2,6 (ABQ, J = 9 Hz, den lavere feltkomponent splittes igjen ved 4 Hz, den høyere feltkomponent ved ca. 1 Hz; 2); 2,7 (s, 3); 3,2 og 3,9 (ABQ, J = 10 Hz, 2);

3,9 (d, 4 Hz, 1); 6,1 (s, 1); 6,7-7,5 (m, 7).

En løsning av oljen (7,5 mmol) i 25 ml tetrahydrofuran ble behandlet med tørt hydrogenklorid under avkjøling inntil denne ble sur. En løsning av 1,4 g (22,3 mmol) natriumcyanoborhydrid i 20 ml methanol ble umiddelbart tilsatt. Reaksjonsblandingen ble omrørt i flere timer ved romtemperatur og deretter konsentrert i vakuum. Residuet ble fordelt mellom IN natriumhydroxyd og methylenklorid. Det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av'll-klor-2-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7jcyclohepta[1,2-cJpyrrol som en olje. Hydrokloridsaltet ble fremstilt i ether, smp. 185-195° (spaltn.). Nmr-spektret av den frie base: {2,2-4,1

(IB, 11); 6,8-7,4 (m, 7); det førstnevnte område ved 220 MHz viste 2 isomerer, tilnærmet 8:1, sannsynligvis 11-klor og 5-klor som oppsto som en konsekvens av Wagner-Meerwein-omleiringen, og opp-løst fra lavt til høyt felt i en dublett (J = 4,5 Hz; 1); en dublett (J = 10 Hz, 1); en dublett av dubletter (J = 7 og 8 Hz, 1);

en dublett av dubletter (J = 8 og IO Hz, 1); en 2 proton-multiplett; en 3 proton-singlett; og et ABX-mønster (^AB =

IO,5 Hz, jax= 4,5 Hz, jbx<=> 0,<2>).

Anal» beregn, for C19HlgClN.HCl: C 68,27; H 5,72; N 4,22

Funnet: C 66,72; H 5,24; N 3,84.

Molekylvekt : Beregn, for C-^H-^CIN: 295,1128

Målt (massespektrum): 295,1088.

8-klor-2-methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzobenz[e]isoindol ble fremstilt som følger. En suspensjon av 30,O g

(0,12 mol) 2-kloranthraldehyd i 300 ml ethanol ble oppvarmet til tilbakeløp med 45 ml (31,5 g; 1,0 mol) methylamin i 30 minutter. Uløselige bestanddeler ble fjernet ved filtrering av den varme reaksjonsblanding. Det avkjølte filtrat ble krystallisert under dannelse av 11,8 g 2-kloranthraldehyd-methylimin med smp.

136-8°; nmr-spektrum: {3,8 (d, 3); 7,2-8,6 (m, 8); 9,3 (s, 1).

Til en oppslemning av 11,8 g (46,5 mmol) av iminet i 80 ml methanol og .12,5 ml eddiksyre ble' porsjonsvis tilsatt 7,0 g

(0,11 mol) natriumcyanoborhydrid under avkjøling. Reaksjonsblandingen ble omrørt over natten ved romtemperatur og deretter surgjort med 31 ml konsentrert saltsyre under avkjøling. Etter omrøring i 30 minutter ved romtemperatur ble reaksjonsblandingen gjort basisk med 6n natriumhydroxyd og deretter fordelt mellom vann og methylenklorid. Noe uløselig materiale ble fjernet ved filtrering, og det organiske lag ble fraskilt, tørket og fordampet under dannelse av lo,l g 2-klor-N-methyl-9-anthracen-methylamin som en ravfarget olje; nmr-spektrum: {1,6 (s, 1);

2,5 (s, 3); 4,4 (s, 2); 7,1-8,3 (m, 8).

En blanding av 13,1 g (51,3 mmol) av aminet, 30,0 g

(0,22 mol) propargylbromid og 43,o g (0,33 mol) diisopropylethylamin i 75 ml tetrahydrofuran ble omrørt ved romtemperatur i 2 dager. Reaksjonsblandingen ble konsentrert i vakuum og residuet fordelt mellom vann og methylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket og fordampet under dannelse av 12,1 g 2-klor-N-methyl-N-propargylanthracen-9-methylamin som en olje som ble blandet med noe cyclisert produkt (se nedenfor). Nmr-spektret av produktet viste karakteristiske topper ved {2,35 (S, NCH ); 3,2 (d, NCH2C=CH); 4,33 (s, ArCH2); 7,1-8,6 (m, Ar). 3

En løsning av propargylamin i lOO ml xylen ble oppvarmet til tilbakeløp over natten» Løsningsmidlet ble fjernet under redusert trykk og residuet kromatografert på silicagel CC nr. 7 under anvendelse av kloroform under dannelse av 4,0 g 8-klor-2-methyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz[e]isoindol som en lys gul olje; nmr-spektrum: {2,5 (s, 3); 3,2 (d, 2 Hz, 2); 3,6 (s, 2); 5,0 (d, 6 Hz, 1); 6,5 (d/t, 6/2 Hz, 1); 6,8-7,3 (m, Ar).

Eksempel 81

ll-klor-2-cyclohexylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano- dibenzo [ 3 , 4:6 , 7jcycloheptaj1 , 2 - cJpyrrol - hydroklorid

8-klor-2-cyclohexylmethyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-ben-zenobenz[eJisoindol, fremstilt som beskrevet nedenfor, ble om-leiret med trifluoreddiksyre (som beskrevet i eksempel 80 for N-methylforbindelsen) under dannelse av ll-klor-2-cyclohexyl-methyl-2,3-dihydro-8H-3a,8-methanodibenzo| 3,4:6,7Jcyclohepta-[l,2-cJpyrrol som en olje; nmr-spektrum: { O,7-2,1 (m, 11);

2,1 og 2,6 (ABQ, J = 9 Hz; den lavere feltkomponent splittes igjen ved 4Hz; 2\ 2,8 (t , 2); 3,2 (d, IO Hz, 1); 3,9 (m, 2);

6,1 (s, 1); 6,7-7,5 (m, 7).

Reduksjon av dette mellomprodukt med natriumcyanoborhydrid ga 11-klor-2-cyclohexylmethy1-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methanodibenzo; 3,4:6,7j-cyclohepta i 1,2-cJpyrrol, isolert fra 2-propanol som hydrokloridsaltet, smp. 239-242° (spaltn.); nmr-spektrum av den frie base: {0,5-4,0 (m, 21), 6,9-7,5 (m, 7); det første område ved 220 Mz viste 2 isomerer, ca. 3:1, sannsynligvis 11-klor-og 5-klorforbindelser som oppstår som en konsekvens av Wagner-Meerwein-omleiringen; og oppløst fra lavt til høyt felt i en dublett (J = 4 Hz, 1); en dublett (J = 10 Hz, 1); en dublett av dubletter (J = 7 og 8 Hz, 1); en dublett av dubletter (J = 7 og lo Hz, 1); en 4 proton multiplett; og et ABX-mønster (JAB=

11 HZ' JAX = ^»° HZ' JBX~ °'2)*

Anal. beregn, for C25H2gClN.HC1: C 72,46; H 7,0; N 3,8

Furmet: C 69,88; h 6,89; N 3,25.

Molekylvekt: beregn, for C2_H2gClN: 295,1128

Målt (massespektrum): 295,1088.

8-klor-2-cyclohexylmethyl-l,2,3,5-tetrahydro-5,9b-o-benzenobenz[eJisoindol ble fremstilt fra 2-kloranthraldehyd og

cyclohexylmethylamin ved den prosedyre som er beskrevet for den analoge 2-methylforbindelse (eksempel 80). Mellomproduktene hadde følgende fysikalske egenskaper: 2-kloranthraldehyd-N-cyclohexylmethylimin smp„ 106-7°>

(ethanol); nmr-spektrum: £ 1,0-2,1 (m, 11); 3,7 (d, 2); 7,1-8,5 (m, 8)i 9,0 (s, 1).

Anal. beregn, for C22H22C1N: C 78,69; H 6,56; N 4,17

Funnet: C 78,43; H 6,28; N 4,20.

2-klor-N-cyclohexylmethyl-9-anthracenmethylamin (olje) ; nmr-spektrum: g1,0-2,1 (m, 12); 2,7 (d, 2); 4,5 (s, 2);

7,1-8,3 (m, 8).

2-klor-N-cyclohexylmethyl-N-propargyl-9-anthracen-methylamin (olje); nmr-spektrum: gl,0-2,l (m, CH2); 2,4 (d, NCH2); 3,2 (d, NCH2CSCH); 4,4 (s, ArCH2); 6,7-8,2 (m, Ar).

8-klor-2-cyclohexylmethyl-l,2,3,5-tetrahydro-5|9b-o-benzenobenzo[eJisoindol (hydrokloridsalt fra 2-propanol),

smp. 135-137°; nmr-spektrum av den frie base: £ 1,0-2,1 (m, 11); 2,4 (d, 2); 3,2 (d, 2 Hz, 2); 3,6 (s, 2); 5,0 (d, 6 Hz, 1);

6,4 (d/t, 6/2 Hz, 1); 6,7-7,3 (m, Ar).

Anal. beregn, for C2^ i2( CW: C 79,89; H 6,9; N 3,7

Funnet: c 79,33; H 7,i4; N 3,77.

E ksempel 82

5-azido-2-cyclopentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo| 3 , 4• 6, 7j cyclohepta[ 1, 2- c Jpyrrol

Til en løsning av 6,5 g (0,019 mol) 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclo-hept a[1,2-cJpyrrol (eksempel 64) i 5 ml konsentrert saltsyre og 120 ml vann kjølt til 0°, ble tilsatt en iskald løsning av 1,5 g (0,022 mol) natriumnitrit i 5 ml vann over en 5-minutters periode. Etter omrøring i 10 minutter ved 0° ble en iskald løsning av 1,4 g (0,022 mol) natriumazid i 5 ml vann porsjonsvis tilsatt. Et kremfarvet bunnfall ble dannet etterfulgt av rikelig utvikling av nitrogen. Omrøringen ble fortsatt i 1 time ved 0°. Reaksjons-blåndingen ble gjort basisk (pH 13) med natriumhydroxyd og fikk stå over natten. Den ble oppløst i methylenklorid, det organiske lag ble fraskilt, vasket med vann og tørket over kaliumcarbonat. Fordampning av løsningsmidlet ga 4 g urent azid som en dyp rød olje. Denne ble renset ved kromatografi på silicagel (5% methanol-kloroform) under dannelse av 5-azido-2-cyclopentyl-methy1-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7 Jcyclo-hepta[l,2-cJpyrrol; IR-spektrum: sterk -N=N=N absorpsjon ved 21CO cm"<1>.

Molekylvekt: beregn, for C24H26N4: 370,2156.

Funnet (massespektrum): 370,2155.

Eksempel 83

5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzol 3, 4:6, 7Jcyclohepta f 1, 2- c Jpyrrol- oxim- hydroklorid

Til en suspensjon av 6,6 g (0,02 mol) 5-formyl-2-cyclo-pentyImethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7] - cyclohepta[l,2-cJpyrrol (eksempel 69) og 2,0 g (0,03 mol) hydroxylamin-hydroklorid i 25 ml ethanol ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,6 g (0,04 mol) natriumhydroxyd i 5 ml vann. Reaksjonsblandingen ble omrørt i 30 minutter og oppvarmet under til-bakeløpskjøling i 5 minutter. Et gult, fast materiale utfeltes. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med vann, ekstrahert med methylenklorid, og ekstraktet ble tørket over kaliumcarbonat og konsentrert. Den resulterende olje ble løst i ether og filtrert. Fordampning av etheren ga produktet, 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzoI 3,4:6,7Jcyclohepta-I 1,2-cJpyrrol-oxim, som en olje som ble krystallisert ved tilsetning av petroleumether. Oximet ble løst i ether, og løsningen ble surgjort under dannelse av 3,8 g av hydrokloridsaltet;

smp. 200-205° (med spaltning startende ved 185°).

Beregn, for C^H^I^O: C 80,6l; H 7,58} N 7,52

Funnet: C 79,67; H 7,35; N 6,78.

Molekylvekt beregn.: 372,22o2

Funnet (massespektrum): 372,2216.

Eksempel 84

5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzoL3,4:6,7jcyclohepta; 1,2-c Jpyrrol-oximKD-(N-methylcarbamat)- hydroklorid

2 g (0,005 mol) 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo.3,4:6,7]-cyclohepta:1,2-cjpyrrol-oxim (eksempel 83) ble løst i 2o ml benzen inneholdende 2 dråper dibutyltinn-dilaurat og kjølt til 10-15°. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 0,7 g (0,008 mol) methylisocyanat i IO ml benzen, Reaksjonsblandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time, konsentrert, og den resulterende olje ble omdannet til fast stoff ved tilsetning av petroleumether under dannelse av 1,4 g urent 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,l2b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7]cyclohepta[l,2-cJpyrrol-oxim-0-(N-methylcarbamat). Produktet ble kromatografert på silicagel under anvendelse av 5% methanol-kloroform under dannelse av 0,9 g renset produkt som ble omdannet til hydrokloridsaltet. Det infrarøde spektrum for saltet viste sterk -NH-absorpsjon ved 3300 cm"<1> og -C=0~-absorpsjon ved 1725 cm"<1>.

Eksempel 85

5-cyano-2-cyclopentylmethyl-2,3 ,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-d ibenzo [ 3 , 4:6 , 7jcyclohept a [ 1 , 2 - c ] py rroi - hydroklor id

En løsning av 20 g 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8»12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[1,2-c Jpyrrol-oxim (eksempel 83) i 175 ml eddiksyreanhydrid ble oppvarmet til tilbakeløp i 1 time og omrørt over natten. Eddiksyreanhydridet ble fjernet under vakuum, og den resulterende olje ble oppløst i methylenklorid, løsningen ble vasket med 0,1 N natriumhydroxyd-løsning, med vann og til slutt med mettet saltløsning.. Den ble tørket, og løsningsmidlet fordampet under dannelse av 15,8 9 urent nitril. Produktet ble kromatografert på florisil under anvendelse av kloroform etterfulgt av 5% methanol-kloroform under dannelse av 6 g renset 5-cyano-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[1,2-cJpyrrol. Den frie base ble oppløst i ether, omdannet til hydrokloridsaltet, og saltet ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanolj hvitt, fast materiale med smp. 165° (spaltn.), l68-170°. Det infrarøde spektrum hadde en sterk CN-absorpsjon ved 2200 cm"<1>.

Molekylvekt beregn, for <C>25H26<N>2<:> 354,2096

Funnet (massespektrum): 354,2090

Ekse mpel 86

2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tet rahydro-lH-3a,8-methano-dibenzoj_3 ,4: 6 , 7jcyclohepta : 1 , 2 - c jpyrrol - 5 - methanol - hydrok lorid

5 g 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,l2b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7 Jcyclohept a[1,2-c Jpyrrol (eksempel 69) i 100 ml ethanol og 0,1 g PtC>2 katalysator ble hydrogenert ved 25° under 3 atmosfærer hydrogehtrykk i 2 timer. Blandingen ble filtrert gjennom diatoméjord, og løsningsmidlet ble fordampet. Den resulterende olje ble løst i ether, og løsningen ble surgjort med gassformig hydrogenklorid. Totalt 1,9 g 2-cyclopentyl-methy 1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclo-hepta[l,2-cJpyrrol-5-methanol-hydroklorid ble isolert med smp, 290-293<0>, Det infrarøde spektrum viste karakteristisk OH-absorpsjon ved 3300 cm

Anal. beregn, for C^H^NO .HC1: C 75,83; H 7,64; N 3,54

Funnet: C 75,33; H 7,67; N 3,63.

Eksempel 87

5-fluormethyl-2-cycloDentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo f 3, 4:6, 7 Jcyclohept aj1, 2- c jpyrrol- hydroklorid

1,0 g 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta[1,2-c jpyrrol-5-methanol-hydroklorid ble løst i 25 ml methylenklorid, og løsningen ble av-kjølt til 0°. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en løsning av 1,0 g diethylaminosvoveltrifluorid (Middleton, U.S. patentskrift 3 914 265) i 10 ml methylenklorid. Etter at tilsetningen var fullført, ble løsningen omrørt ved 25°c over natten, helt over is, separert, og det organiske lag ble vasket med 0,1 N natriumhydroxyd, med vann, med mettet saltløsning og tørket over kaliumcarbonat. Fordampning av løsningsmidlet ga 1,3 g 5-fluormethyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,I2b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo-.3,4:6,7jcyclohepta:1,2-cJpyrrol. Dette ble løst i aceton, og løsningen ble surgjort med gassformig hydrogenklorid. Hydrokloridsaltet ble omkrystallisert fra ethylacetat-methanol.

Nærværet av fluor ble fastslått ved <1Q>R nmr.

Beregn, for C^H^NF: molekylvekt = 361,2169

Funnet (massespektrum): 361,2204.

Ek sempel 88

2-cyclopentylmethy1-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methano-dibenzo [ 3,4:6,7Jcyclohepta[1,2-cJpyrrol-5-N-methylsulfonamid-hydroklorid

3 g (0,007 mol) 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-1H-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7J-cyclohepta[1,2-cJpyrrol-5-sulfonylklorid, fremstilt som beskrevet nedenfor, ble suspendert i 75 ml aceton, og suspensjonen ble porsjonsvis tilsatt til 75 ml 40%-ig vandig methylamin. Den resulterende blå løsning ble oppvarmet til 50° på et dampbad under hvilket tidsrom farven ble for-andret til gulbrun. Fjerning av løsningsmidlet ga en brun olje som ble løst i methylenklorid. Det organiske lag ble vasket med vann, tørket, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av 3,3 g urent 2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo! 3>4:6,7 jcyclohepta[1,2-cJpyrrol-5-N-methylsulfon-amid. Dette ble kromatografert på silicagel under anvendelse av 5% methanol-kloroform under dannelse av 2,3 g renset produkt. Produktet ble omdannet til hydrokloridsaltet, og det ble omkrystallisert fra aceton. Det infrarøde spektrum hadde sterk -SO,,- absorpsjon ved ll40 og 130O cm <1> regionen og NH-absorpsjon ved 3250 cm<-1>.

Molekylvekt beregn, for C2 ^H^I^C^S: 422,2026

Funnet (massespektrum): 422,2039.

Sulfonylklorid-utgangsmaterialet ble fremstilt etter følgende prosedyre. En løsning av 6,0 g 5-amino-2-cyclopentyl-methyl-2 ,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7jcyclo-hepta[l,2-cJpyrrol (eksempel 64) i 12 ml konsentrert saltsyre,og 34 ml vann ble kjølt til O<0>. Til denne løsning ble dråpevis tilsatt en mettet løsning av 1,5 g natriumnitrit. Denne løsning ble tilsatt til 100 ml iseddik inneholdende 1,5 g kopperklorid. Blandingen ble deretter mettet med svoveldioxyd og omrørt ved

25° i 1 time. is ble tilsatt for å utfelle sulfonylkloridet som et lyst gult, fast materiale. Utbytte: 6,0 g. Det infrarøde spektrum hadde -S02C1 absorpsjon ved ll65 og 1360 cm<-1>.

Eksem pel 89

5-methyl-2-cyclopentylmethy1-2,3s 8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanod ibe nzol 3, 4:6, 7] cyclohepta \ 1, 2- cjpyrrol

En løsning av 5,0 g 5-formyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6,7Jcyclohepta-i 1,2-cjpyrrol (eksempel 69) i 120 ml eddiksyre og IO ml perklor-syre ble hydrogenert i nærvær av 1,5 g 10%-ig Pd/carbonkataly-sator ved 25° og 3,5 kg/cm<2> hydrogentrykk over natten» Blandingen ble filtrert, og løsningsmidlet ble fordampet under dannelse av produktet, 5-methyl-2-cyclopentylmethyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo[3,4:6, JJ-cyclohepta [ 1,2-cJpyrrol, som en olje»

Beregn» for ^.-H^N: molekylvekt = 343,2298

Funnet (massespektrum): 343,2308»

Hydrokloridsaltet ble erholdt ved omsetning av den frie base med HC1 (gass) i ether.

Forbindelser av struktur I

utviser aktivitet i sentralnervesystemet hos pattedyr som kli-nisk anvendbare beroligende midler. De kan anvendes i farma-søytiske komposisjoner sammensatt av den aktive bestanddel, dvs. forbindelser ifølge oppfinnelsen, i kombinasjon med ikke-toksiske farmasøytiske bærere og additiver. I en hvilken som helst formulering av det farmasøytisk aktive middel, vil den aktive bestanddel vanligvis være tilstede i en mengde fra 0,5 % til 95 % basert på totalvekten av komposisjonen.

Formuleringer innbefatte" injiserbare og orale dose-ringsformer slik som tabletter, harde og myke gelatinkapsler, suspensjoner, siruper, eliksirer og lignende. Additiver som kan anvendes i slike formuleringer innbefatter løsningsmidler og fortynnere, smøremidler, bindemidler, oppløsende midler, konserveringsmidler, fargestoffer, smaksstoffer og andre additiver som er vanlig og velkjent i faget.

Forbindelsene kan administreres som beroligende midler på en hvilken som helst måte som bevirker kontakt av den aktive bestanddel med virkningsplassen

i kroppen i et varmblodig dyr. Eksempelvis kan administreringen være parenteral, dvs. subcutan, intravenøs, intramus-kulær eller intraperitonealt. Alternativt eller samtidig kan administreringen utføres oralt.

Den administrerte dose vil være avhengig av alder, helse og vekt av pasienten, typen og graden av sykdom, typen av samtidig behandling hvis slik foretas, frekvens av behandling og arten av den ønskede effekt. Generelt vil en daglig dose av aktiv bestanddel være fra ca. 0,01 til 200 mg pr. kg kroppsvekt. Vanligvis er fra 0,05 til 100 og fortrinnsvis 0,1 til 50 mg pr. kg pr. dag i én eller flere doser pr. dag effektivt for å oppnå de ønskede resultater. For de mer kraftige forbindelser f.eks. trans-2-cyclopentyl-methyl-2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methanodibenzo(3,4:6,7)-cyclohepta(l,2-c)pyrrol (eksempel 7), varierer den daglige dose fra 0,01 til 100 mg/kg, fortrinnsvis 0,65 til 50 mg/kg og helst fra 0,1 til 25 mg/kg.

Den farmasøytiske bærer kan være fast eller en steril væske som vann, eller en olje slik som f.eks., petroleumolje, animalsk olje eller vegetabilske, oljer slik som peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje' :og lignende. Generelt er vann, fysiologisk saltvann, vandig dextrose (glucose) og beslektede sukkerløsninger og glycoler slik som propylenglycol eller polyethylenglycoler foretrukne væskebærer, særlig for injiserbare løsninger. Sterile injiserbare løsninger slik som fysiologisk saltvann vil vanligvis inneholde fra 0,5 til 25 %, og fortrinnsvis fra 1 til 10 vekt%, aktiv bestanddel.

Flytende oral administrering kan skje med suspensjon, sirup eller eliksir, i hvilken den aktive bestanddel vanligvis vil utgjøres fra 0,5 til 10 % og fortrinnsvis fra 1 til 5 vekt%. Den farmasøytiske bærer i et slikt preparat kan være en vandig bærer slik som et aromatisk vann, en sirup, en farmasøytisk plantegummi eller en hydroalkoholisk eliksir. Ytterligere in-formasjon vedrørende farmasøytiske bærer, fortynnere og additiver kan finnes i den velkjente publikasjon: Martin,

" Remington's Pharmaceutical Sciences".

Den generelle beroligende aktivitet til forbindelsene ble fastslått ved tester utført på hvite hunmus hvor eksploratorisk tap, gripe- og løftereflekser, catatonia, muskeltonus og ørerykningsrefleks ble målt. Tester utført med mus er representative for en menneskelig beroligende respons.

Grupper på fem "Carworth CF^S" hunmus, som hver veide 16 - 20 g, ble fastet i 16 - 22 timer før bruk. Musene ble anbragt i ugjennomsiktige plast"skoesker" i 15 - 30 min før injeksjon og ble deretter behandlet oralt med 4, 12, 36, 108 og 324 mg/kg av forbindelsen som ble undersøkt som en 13 mg/ml's løsning il % vandig destillert vannløsning av methylcellulose ( MBthocel^i Hver dose ble gitt i et standard volum på 0,45 ml. Observasjoner ble gjort hr 2 og 24 timer etter dosering. ED,-Q-verdier ble beregnet for hver parameter innbefattet død (LD,-q). ED5o°9 LDj.^-verdiene er de doser ved hvilke 50 % av dyrene vil forventes å gi respons.

Eksploratorisk aktivitet

Musen ble plasert på en rustfri ståltrådduk (22,8 x 30,4 cm, 3 åpninger pr. 2,54 cm, 0,64 cm maskeåpninger) "sko-eske"-lokk (2,54 cm høyt) og ble observert med hensyn til nor-male aktiviteter, slik som nesebevegelser, hodebevegelser med tydelig visuell undersøkelse av området og/eller vandring rundt på duken. Fravær av eller markert nedsettelse av disse aktiviteter i 5 sek utgjorde tap av eksploratisk aktivitet.

Ptosis

Musa ble plukket opp med halen og plasert på en duk med sitt hode mot observatøren. Bilateral øyelokklukning av 50 % eller mer to sekunder etter plaseringen anga ptosis.

Catatonia

Musen ble plasert med forpotene på kanten av et rustfritt stål-skoeskelokk som var 2,54 cm høyt o^g som var dekket med klebende tape. Fjernelse av begge poter^lokkanten innen 5 sek beviste catatonia.

Muskeltonus

Observatøren stryker forsiktig maverauskulaturen til musBn med tommen og pekefingeren. Slapphet (eller uvanlig spen-ning) observeres.

Gripe- og løftereflekser

Musen svinges forsiktig med halen mot en horisontal 12 kalibers wire stramt strukket 25 cm over benken. Etter at musen griper wiren med forføttene, holdes bakparten direkte nedenfor wiren. En normal mus griper wiren med forføttene og løfter umiddelbart bakføttene mot wiren. Å unnlate å gripe wiren med forføttene i begge forsøk viste tap av griperefleks,

å unnlate å løfte bakføttene for å gripe wiren med minst én bak-fot i løpet av 5 sek viste tap av løfterefleks.

Forholdet mellom gripe- og løfterespons er signifi-kant da tap av løfterefleks er meget mer uttalt i de fleste forbindelser som utviser beroligende aktivitet.

Ørerykningsrefleks

Musen plaseres på staven 10 - 20 cm horisontalt og

9 cm vertikalt fra en Galton-fløyte justert for 13 kc (15 mm på fløyteskalaen) og underkastes flere korte lydstøt. Hvis musen ikke rykker ørene legger dem flate mot hodet er ørerefleksen tapt.

Et effektivt beroligende middel skal indusere lite eller ingen skjelverespons. Flesteparten av forbindelsene, som vist i tabell I, fremkaller lite skjelverespons i de undersøkte mus. Skjelvinger innbefatter små eller grove og periodevise eller kontinuerlige skjelvinger.

Spontan motorisk aktivitet hos mus ( aktivitetsbur)

fireogtyve 16 - 20 g eller 18 - 22 g hun CF-^ S mus pr. dose, fastet 16 - 22 timer, ble incubert (parvis) med legemid-del ved doser slik som 0, 1, 3, 9, 27 og 81 mg/kg i 10 ml/kg vandig 1 %-ig methylcellulose. Musene ble deretter plasert i separate "skoeske"-plastbur som målte 30,5 x 19,1 x 13,5 cm med et rustfritt stållokk med maskevidde 0,84 cm, og 20 mintter etter incuberingen ble dyrene parvis ført til et dekket Woodard fotoelektrisk aktivitetskammer (sentral lyskilde-typemåling

over gulvareal = 684 cm<2>). 10 minutter senere (30 minutter etter dosering) ble det tatt en 5 minutters telling. Tellekam-merkarakteristikken balanseres ved telling av to par mus fra hvert dosenivå hvert av seks forskjellige tellekammere. Halv-parten av hvert forsøk ble utført om formiddagen og den andre halvpart ble utført om ettermiddagen for å redusere "biologisk klokke"-variasjoner.

Da aktivitetstellinger ikke fordeles normalt overføres således kvadratroten av disse ifølge Irwin, S.: Rev. Canad. Biol. 20, 239-50 (1961), for videre statistisk behandling (studenttest). Gjennomsnittet av kvadratroten kvadreres deretter og en ED^q for stimulering eller depresjon (eller begge) bestemmes gradvis.

Med de ovenfor angitte responser som kriterier, utviser forbindelsene ifølge foreliggende oppfinnelse en kraftig beroligende aktivitet som vist i tabell I. ED^-verdiene, dvs. den dose som bevirker respons i 50 % av dyrene er oppført. De erholdte resultater i testene for to velkjente kommersielle beroligende midler, klorpromazin og diazepam, er innbefattet for sammenlignings skyld.

Flere forbindelser ifølge oppfinnelsen, spesielt de ifølge eksempel 7 og 25 utviser kraftig anti-angst eller lette-re beroligende aktivitet i tillegg til deres tyngre beroligende aktivitet. Anvendelighet som anti-angstmidler ble bestemt ved hjelp av styrken som disse forbindelser utviste i rotte adgang-avvergetesten. Anti-angstmidler slik som diazepam er aktive i denne test, men tyngre beroligende midler slik som klorpromazin er ikke aktive ved ikke-sedative doser.

Adgang- avverge testmetode

18 timers vann-prøvede hvite han Holzman-rotter som hver veide 150 - 17 5 g ble brukt. Apparaturen besto av to sam-menkoblede kammere, i hvilke dyret plaseres i det første, og hvor det andre inneholder stimulus og en vannflaske. Det andre kammer er utstyrt med et strømførende gulv. På den første dag plaseres rottene i det første kammer. De gies 3 minutter etter å finne vannflasken i det annet kammer og å drikke vann i minst 2 sek. Etter tre vellykkede forsøk på den første dag gies dyrene en for-legemiddelbehandling på den annen ;dag. Deretter følger en annen for-legemiddelbehandling under hvilken gulvet i det andre kammer elektrifiseres i .1,5 sek etter at rotten har begynt å drikke vann. Dyrene velges ut vilkårlig, administreres oralt og utsettes på nytt for testsituasjonen 1, 2 eller 4 timer etter sjokkforsøket. Løsningsmiddel behandlede rotter vil vanligvis ikke gå inn i det andre kammer på nytt etter sjokkforsøket.

Resultatene av denne test er oppført i tabell II. ED^-verdiene, dvs. den dose som fremkalte respons i 50 % av rottene, er oppført i tabellen. De erholdte resultater i denne test for et velkjent kommersielt beroligende middel, nemlig diazepam, er innbefattet for sammenligningens skyld.

Forbindelser av formel I

utviser aktivitet i pattedyrs sentralnervesystem som anvendbare smertestillende midler. Den smertestillende aktivitet til disse forbindelser ble fastslått ved tester utført på hvite hunmus i hvilken forhindring av den velkjente vridningsrespons fremkalt ved intraperitoneal injeksjon av fenyl-p-benzokinon (fenylkinon) ble demonstrert. Denne musetest forutsir analgesisk respons hos mennesker. (E. Siegmund, R. Cadmms and G. Lee, Proe, Soc. Exp. Biol. Med., 9J5, 729 (1957)).

Grupper på fem Carworth CF^S hunmus, som. hver veide

18 - 21 g, ble fastet 17 - 21 timer og ble incubert med analgesisk forbindelse som antagonist til fenylkinon ved orale doser 8, 40 og 200 eller 0,33, 1, 3. 9, 27 og 81 mg/kg i 0,20 ml 1 %-ig methylcellulose (Methocer*). 30 minutter senere ble musen utsatt for fenylkinon, 1,1 mg/kg intraperitoneal (løst i ren ethanol og fortynnet til 5 % ethanol med destillert vann ved 40° C). Etter 37 minutter til 47 minutter etter den anal-gesiske forbindelse, ble musen observert med hensyn til tilsyne-komst av vridningssyndromet. Antall mus som ikke viste vrid-ninger i det hele tatt i løpet av 10 minutters observasjon ble nedtegnet som et mengdeindeks med hensyn til analgesisk aktivitet. ED^Q-verdiene ble erholdt grafisk fra disse data.

Med blokkade av fenylkinon-indusert vridning som kri-terium, er mange av forbindelsene ifølge oppfinnelsen smertestillende midler. ED^. ^-verdiene, dvs. den dose som blokkerte

Claims (1)

1. Analogifremgangsmåte ved fremstilling av terapeutisk aktive 2,3,8,12b-tetrahydro-lH-3a,8-methandibenzo[3,4:6,7]cyclohepta- [I,2-c]pyrrol-derivater av generell formel I

   (eller speilbildet av denne formel, og racemiske blandinger derav,) hvor R <1> , R <2>er H, lavere alkyl, lavere alkoxy, hydroxyl, fluor, klor, brom, fluormethyl, difluormethyl, amino, acetamido, formyl,

   lavere alkoxycarbony.l, acetyloxim, azido, formyloxim, cyano, carboxyl, metoxycarbonyl, N,methylsulfamyl, N,N-dimethylsulfamyl,

   lavere alkylcarbonyl, nitro,

   hvor R er

   H, lavere alkyl, eller alkenyl med 3-4 carbonatomer, og hvor R er alkyl med opp til 10 carbonatomer, alkenyl med 3-7 carbonatomer bundet til N ved et mettet carbonatom, cycloalkyl med 3 - 5 carbonatomer, propargyl, a-furylmethyl, a-thienylmethyl, -(CH2)qOR3, -(CH2)nC02 (lavere alkyl), og -CH(R<4>) (CH2)pR<5>;

   hvor q er 2-6, n er 1-6,p er 0-5,

   R 3 er lavere alkyl, fenyl eller lavere alkylfenyl,

   R 4er H eller n-lavere alkyl,

   R<5> er en hydrocarbylgruppe inneholdende 1-4 ringer med 3-8 carbonatomer bundet til alkylen med et ring-carbonatom, forut-satt at når p er 0, er carbonatomet bundet til -CH(R^)- ikke et kvartært carbonatom, hvor nitrogenatomet ytterligere kan være substituert med oxygen under dannelse av et tertiært aminoxyd, karakterisert ved at a) en forbindelse av formelen

   hvor R er hydrogen eller de tidligere angitte betydninger og, R1 og R2 har de tidligere angitte betydninger, bringes i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel i et organisk løsningsmiddel,- eller b) at en forbindelse av formelen:

   hvor R er hydrogen eller har de tidigere angitte betydninger, R^ og R2 har de tidligere angitte betydninger, bringes i kontakt med et egnet reduksjonsmiddel, og om ønsket, at en forbindelse av generell formel I hvor R betegner hydrogen, omsettes med en forbindelse av generell formel XCOR' eller XR' hvori X betegner et halogenatom og R' har den samme betydning som R, unntatt hydrogen, og når en forbindelse av generell formel XCOR' anvendes, at det således erholdte acylerte derivat reduseres, hvorefter om ønsket, at den resulterende forbindelse omdannes til et syread-disjonssalt.