PT81003B - Processo para a preparacao de novas benzodiazepinas - Google Patents

Processo para a preparacao de novas benzodiazepinas Download PDF

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PT81003B
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piperidin
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Jorg Traber
Eugen Etschenberg
Karl-Heinz Boltze
Herbert Busgen
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Troponwerke Gmbh & Co Kg
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    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
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    • A—HUMAN NECESSITIES
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    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
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Description

Descrição Publicada em Alemão) 2.215.721).
Novas benzodiazepinas activas de
| acordo com o invento que podem ser mencionadas específicamente são: 7-cloro-5-fenil-espiro/jH-l,4-benzodiazepina-3,4'· -piperidin?-2-(3H)-ona, 7-cloro-5-feni1-1'-benzi 1-espiro-/IH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin/-2-(3H)-ona, 7-cIoro-5-feni1-1-metil-espiro/ΪΗ-Ι,4-benzodiazepina-3,4’-piperidii 1 -2(3H)-ona, 7-cloro-5-fenil-l1-meti 1-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-fenil-l'-benzil-1-meti1-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2-(3H)-ona, 7-cloro-5-fenil-l,11-dimetil-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,4-piperidinJ“2(3H)-ona, 5-meti1-1'-benzil-espiro/ΪΗ-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-espiro/TH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidiry -2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-l-etil-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-feni 1 -1-eti1-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2
1 -(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-l1-meti1-espiro/lH-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1,11-dimeti1-espiro/ΙΗ-l,4-benzodiazepina-3,4 '-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-feniI-1,4,1'-trimei1-espi ro/lH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7j -2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-4,11-dimetil-espiro 7'lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-l-metil-espiro/'lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-clorofenil)-l‘-ben-zi1-espiro/íH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidi nJ-2(3H)-ona, 5-fenil-l'-benzil-espiroflH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin_7-2(3H) -ona , 5-(2-f luorofeii 1)-l'-benzi1-espiro/íH-I,4-benzodiazepine-3,41-piperidin/-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-clorofeni 1 )-l' - benzil-espiro/"lH-l ,4-benzodiazepine-3,41 -piperidinJ-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-fluorofenil)-l'-benzil-espiro flH-l ,4-benzodi azepine-3,4 1-piperidip7-2(3H)-ona, 8-metil-5-fenil-1 '-benzi1-espiro/íH-l ,4-benzodia zepine-3,4'-piperi_ din_7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-ti en i 1) -1'-benzi1-espiro/í H-l ,4·· -benzodiazepine-3,4'-piperidin/-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-piri_ dil)-l'-benzil-espiro/ÍH-l,4-benzod iazepine-3,4'-piperidi nZ-
2(3H)-ona, 7-cloro-5-ciclohexi1-1'-benzi1-espiro/TH-l,4-benzodi azepi ne-3, 4'-piperidin7-2(3H) -ona , 7-cloro-5-isopropil-l'-benzil-espiro/TH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H; -ona, 7-cloro-5-butil-l'-benzil-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 5-(4-metilfenil)-l’-benzil-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-nitro-5-feni1-1'-benzi1-espiro/TH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 5-mefcil -espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, espiro/TH-1, 4-benzodiazepine-3,4-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-clorofenil)-espiro-/IH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 5-fenil-espiro/lH-I,4-benzodiazepine-3,4’-piperidin7-2(3H)-ona,
5-(2-fluorofeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-fluorofeni1)-espiro/lH-l,4- I -benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-clorofeni 1)-espi ro/TH-1,4-benzodi azepi ne-3,41 - piperidi n7-2(3H)ona, 8-meti1-5-fenil-espiro/ΪΗ-Ι,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-tienil)-espiro/TH-1,4-benzodi azepi ne-3, 4 ' -piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-piridi1) -espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona,
7-cloro-5-ciclohexi1-espiro/TH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-isopropi1-espiro/TH-l,4-benzodi azepi ne-3, 4 ’ -piperidin7~2(3H)ona, 7-c1oro-5-buti1-espi ro/lH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 5(4-metiIfeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-nitro-5-feni1-espiro/TH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(3-furil)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-c1 oro-1-meti1-5-(3-furi 1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin72(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-tiazolil)-espiro/TH-1,4-benzodi azepine-3,4 1 -piperidin7-2(3H)-ona, 7-c1oro-5-(1-meti 1-2-pirrol i l)-espiroflH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin_7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-furi1J-espiroflH-l,4-benzodiazepi ne-3, 4' -pi peridinJ-2(3H) -ona, 7-c1 oro-1-meti 1-5-(2-furi 1)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2-(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-(2-furil)-espi ro/ΪΗ-Ι,4-benzodiaze-
pine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(3-tienil)-espiro-/IH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(3,5-dimeti1-4-isoxazoli1)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2-(3H)-ona, 7-cloro-1-meti 1-5-(3,5-dimeti1-4-isoxazoli1)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(1-meti1-5-pirazoli1)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-l-metil-5-(1-meti1-5-pirazoli1)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(1-meti1-2-imidazolil)-espiro/IH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro -5-(3-piridil)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-piridil)-espiro/IH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-l-etil-5-(4-piridil)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(ciclohexen-l-i1)-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,4' -piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-1-meti1-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin/-2(3H)-ona, 7-cloro-l-metil-4,5-di-hidro-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)ona, 7-cl oro-5-meti1-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)- ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-metil-espiro/IH-1, 4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)ona, 7-cloro-l,5-dimeti1-espiro/IH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-1,5-dimeti1-espiro /1 Η-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-eti1-espiro/IH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-ciclopropiI-espiro/lH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-ciclopropilmetil-espiro/lH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona,
7-cl oro-5-benzil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 5-fenetil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-feneti1-espiro/lH-l,4-benzodi azepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-cinamil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-al i 1-espiro/lH-l ,4-benzodi azepine-3,4'- piperidinj-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-piridiImeti1)-espiro/lH-l,4-benzo-
diazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-piridilmeti1)-espiro/TH-I,4-benzodiazepine-3,41-piperidin/-2(3H)ona, 7-cloro-5-(2-cloro-3-tienil)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3, 4 1 -piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(5-isotiazolil)-es piro-/TH-l,4-benzodiazepine-3,4'-pi peridin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-cianofenil)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-p/ peridin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2,4-diclorofenil)-espiro /ΊΗ-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 5-(2,4-d ιοί orof eni 1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2 (3H)-ona, 7-cloro-4,5-di-hidro-5-(2,4-diclorofeni1)-espiro /TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-iodofeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cIoro-5-(3-iodofenil)-espiro/TH-1,4-benzod iazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-iodofenil)-espiro/TH-1,4-benzodiazepi ne-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-c1oro-5-(2-nitrofenil)-espiro/TH-l,4-benzodiazepine-3,4‘-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(3-nitrofeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-nítrofeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-c1 oro-5-(4-metilfeni1)-espiro/TH-1,4-benzod iazepine-3,4'-piperidin7-2(3H-ona, 7-cloro-4,5-dihidro-5-(4-metilfeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 1-meti 1-5-(4-metilfeni1)-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-nitro-l-metil-5-fenil-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona,
7-nitro-1-etil-5-fenil-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-trifluorometi1-5-feni1-espiro/lH-1,4-benzodiazepine-3,4’-piperidin7-2(3H)-ona, 7-trifluorometi1-4,5-di-hidro-5-fenil-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-pi- J peridin7-2(3H)-ona, 7-metoxi-5-feni1-espiro/ΪΗ-Ι,4-benzodiazepine-3, 4' - piperidinj-2(3H)-ona, 7-metoxi-4,5-dihidro-5-feni 1-espi ro/lH-1 ,4-benzod iazepine-3,4'-piperidin.7-2(3H)-ona, 7,9-dicloro-5-fenil-espiroZTH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin/-2(3H)-ona, 7,9-dicloro-1-meti 1-5-feni1-espiro/ΊΗ-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-ciano-5-fenil-espiro/lH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona,
7-ciano-l-meti1-5-feni1-espiro/iΗ-1, 4-benzodeiazepine-3,4'piperidin7-2(3H)-ona, 7-bromo-5-feni1-espiro/1Η-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 8-nitro-5-fenil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 9-nitro-5-fenil-espiro/'"lH-l,4-benzodiazepine-3,4,-piperidin7-2 (3H)-ona, 6,9-dicloro-fenil-espiro/ÍH-l,4-benzodiazepine-3,41 -piperidin7-2(3H)-ona, 8-cinao-5-fenil~espiro-/ÍH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 8-etil-5-fenil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona,
6,8-dimeti1-5-feni1-espiro/lH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidinJ-2(3H)-ona, 7,8-d i metoxi -5-f eni 1-espiro/IH-l , 4-benzodiu zepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 8-trifluorometil-5-fenil-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona,
7-cloro-5-(2-metoxifeni1)-espi ro/lH-l,4-benzodiazepine-3,41 -piperidin7-2(3H-ona, 7-c1 oro-5-(3-metoxifeni1)-espiro /lH-l, 4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5- (4-metoxi-fen 1 )-espiro/TlH-l ,4-benzodiazepine-3,4' -piperidin7-2(3H)-ona, 7-trifluorofenil(-5-(2-metoxifeni1)-espiro ZÍH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 8-cinao-5-(3-metoxifeni1)-espiro/lH-l, 4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-nitro-5-(4-metoxifeni1)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-trifluorometilfenil)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cl oro-5-(3-trifluorometilfeni1)-espiro-/lH-l ,4-benzodiazepine-3,41 - piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-trifluorometilfenil)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-394'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-trifluorometi1-5-(2-trj_ f luorometi lfeni 1 )-espiro/TlH-1,4-benzodiazepine-3,4’-piperidin7-2(3H)-ona, 5- (2-metoxifeni I) -espi ro/*lH-l ,4-benzodiazepine-3,4’-piperidin7-2(3H)-ona, 9-ciano-7,8-dimeti1-5-fεπί 1-espiro/ΪΗ-Ι,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(4-etilfenil)-espiro/lH-l,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-furil(-11-benzi 1-espi ro/lH-l,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-(2-tiazolil)-l1-benzi 1-espiroflH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2-(3H)-ona, 7-cloro-5-meti1-11 - benzi 1-
-espiro/Τ Η-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)-ona, 7-bromo-5-fen i1 -1(-benzil-espiro/ΪΗ-1,4-benzodiazepine3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-trifluorometi1-5-feni1-11-benzi 1-espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona, 7-cl oro-5-(3-iodofeni1)-1 *-benzi 1-espiro/TH-1,4-benzodi azepine-3,4'-pi peridin7-2(3H)-ona, 7-cloro-5-fenil-espiro-/lH-l,4-benzodíazepine-3,3'-pirroIidin7-2(3H)-ona, 1', 2’, 3', 5', 6' , 7 '-hexahidro-7-cloro-5-feni1-espiro/TH-l,4-benzodi azepine-3,4 1-azepine7-2(3H)-ona.
A acção de melhoria sobre a aprendizagem e a memória provocada pelas substâncias activas deste invento foi investigada, por exemplo, nos testes que se seguem:
1. Aprendizagem de um comportamento de acção activa de esquiva
São treinados ratos em " uma caixa de acção de esquiva em dois-sentidos" ("shuttle box") a correr, depois da apresentação de um sinal sonoro e luminoso (CS), a correr para o outro lado da gaiola do teste no espaço de 10 segundos (CR). Uma falsa reacção ou a
ausência de qualquer reacção é punida com um choque na pata (UCS; 0,5 mA, máximo de 10 segundos) (bibliografia: Y. Tamaki e Y. Kameyama, Pharmac. Biochem. Behav. 16,
943-947, 1982). Realizaram-se 20 ensaios em cada dia da experiência. 0 período existente entre os ensaios foi de 20-60 segundos. Na totalidade, o treino foi realizado em 3 dias sucessivos, âs substâncias do teste que, após administração diária 15 ou 30 minutos antes do inicio do teste, aumentam o número de reacções de acção de esquiva no decurso da experiência ou que encurtam os períodos de latência da acção de esquiva (tempo entre CS e CR) em comparação com os controlos, são atribuídas acções de melhoria da aprendizagem.
E indicado um exemplo no Quadro 1:
Quadro 1
Dia da Experiência
Valor médio dos períodos de latência em segundos da acção de esquiva(por 20
ensaios, n = 10)
Controlo Exemplo 8 (10 mg/kg/dia, p.o.)
1 8,2 7,1
2 8,0 5,4 * *
3 6,8 4,8 *
* * p 0,01, t (28) = 2,82; * p 0,05, t (28) = 2,28
2. Labirinto de Sgua
Ratos machos são treinados num tanque de água (120 x 50 cm) a nadar â volta de uma série de barreiras verticais e a encontrar a saida do labirinto de água (bibliografia: C. Giurgea e Mouravieff-Lesuisse,
J. Pharmacol. Paris 3, 17-30, 1972). Durante os ensaios ex perimentais individuais, que são efectuados com um intervalo de 1 a 3 dias, mede-se o número de falsas direcções na natação. A redução no número de erros em ensaios sucessivos constitui o parâmetro para o grau de Aprendizagem dos animais da experiência. Se os ratos que foram tratados diáriamente com uma substância a testar mostrarem uma maior redução no número de erros durante o decurso da
experiência do que os animais não tratados de controlo, atribui-se â substância uma aeção de melhoria-da-aprendizagem. Esses testes são efectuados com ratos intactos de várias idades e com ratos nos quais se tenha induzido experimentalmente um déficit da aprendizagem (por exemplo por lesões elêctricas ou químicas no cérebro).
E indicado um exemplo no Quadro 2.
Quadro 2
Ensaio
Experimental
Número de Tipo dos animais Valor médio do administrações experimentais, número de erros
(em cada caso idade (n=10/grupo)
5mg/kg i.p.)
Controlo Exemplo 1
1 0 intacto 23 23
5 4 6 meses 7 3
1 0 intacto 15 15
4 5 20 meses 19 8 * *
1 0 Lesões do Hipocampo, 20 21
5 4 6 meses 19 12 *
1 0 Lesões do Hipo- 29 29
7 10 6 meses 19 7 * *
* * p Teste 1 0,05 Mann-Whitney U
* p " 0,01
1) S. Siegel,Estatísticas não-paramétricas para as ciências do comportamento.
McGraw-Hill, Kogakusha, Ltd.
0 presente invento inclui formulações farmacêuticas as quais, além de excipientes não-tóxicos, inertes,farmacêuticamente apropriados, contêm um ou mais dos compostos de acordo com o invento ou seus sais, ou consis te num ou mais dos compostos deste invento ou seus sais, e com processos para a preparação destas formulações.
0 presente invento também inclui formulações farmacêuticas em unidades de dosagem. Isto significa que as formulações se apresentam sob a forma de partes individuais, por exemplo comprimidos, grajeias, cápsulas, pílulas, supositórios e ampolas, nas quais o conteúdo do composto activo corresponde a uma fracção ou a um múltiplo de uma dose individual. As unidades de dosagem podem conter, por exemplo, 1, 2, 3 ou 4 doses individuais ou 1/2, 1/3 ou 1/4 de uma dose individual. Uma dose individual contem de preferência, a quantidade do composto activo que é dado numa administração e que usualmente corresponde ao total, uma metade, um terço ou um quarto da dose diária.
Excipientes não-tóxicos, inertes, farmaceuticamente apropriados significa diluentes sólidos, semi-sólidos ou líquidos, agentes de volume e auxiliares da formulação de todos os tipos.
Comprimidos, grajeias, cápsulas, pílulas, grânulos, supositórios, soluções, suspensões e emulsões podem ser mencionados como formulações farmacêuticas preferidas.
Comprimidos, grajeias, cápsulas, pílulas e grânulos podem conter o composto ou compostos activo(s) juntamente com os excipientes habituais, tais como (a) agentes de volume e de extensão, por exemplo féculas, lactose, sucrose, glicose, manitol e ácido silícico,
(b) agentes de ligação, por exemplo carboximeti1-celulose, alginatos, gelatina e polivinilpirrolidona, (c) humectantes, por exemplo glicerol, (d) agentes de desintegração, por exemplo agar-agar, carbonato de cálcio e carbonato de sódio, (e) retardadores da solução, por exemplo parafina, e (f) aceleradores da absorção, por exemplo compostos de amónio quaternário, (g) agentes de humidificação, por exemplo álcool cetilico e glicerol monoestearato, (h) adsorventes, por exemplo caolino e bentonite, e (i) lubrificantes, por exemplo talco, estearato de cálcio, estearato de magnésio e polietileno glicois sólidos, ou misturas dos compostos indicados de (a) a (i).
Os comprimidos, grajeias, cápsulas, pílulas e grânulos podem ser fornecidos com os revestimentos e encapsulamentos habituais, facultativamente contendo agentes de opacificação, e podem também ter uma constituição tal que libertem o composto ou compostos activo(s) apenas, ou preferencialmente, numa certa porção do tracto intestinal, facultativamente de um modo lento, sendo as substâncias polimêricas e as ceras exemplos de composições implantadas que podem ser utilizadas.
0 composto ou compostos activo(s), facultativamente em conjunto com um ou mais dos excipientes atrás referidos, podem também apresentar-se sob a forma microencapsulada.
-'ti..
Os supositórios podem conter, além do composto ou compostos activo(s), os excipientes habituais solúveis na água ou não solúveis na água, por exemplo polietileno glicôis, gorduras, por exemplo manteiga de cacau, e ésteres superiores (por exemplo C^alcool com Cjg-âcido gordo), ou misturas destas substâncias.
As soluções e emulsões podem conter, além do composto ou compostos activo(s), os excipientes habituais, tais como solventes, agentes de solubi1ização e emulsificadores, por exemplo água, álcool etilico, álcool isopropilico, carbonato de etilo, acetato de etilo, álcool benzílico, benzoato de benzilo, propileno glicol, 1,3-butileno glicol, dimetilformamida, óleos, especialmente óleo de sementes de algodão, óleo de nozes moídas, óleo de germe de milho, azeite, óleo de castor e óleo de sésamo, glicerol, formal glicerol, álcool tetra-hidrofurfuri1ico polietileno glicôis e esteres de ácido gordo de sorbitan, ou misturas dessas substâncias.
Para administração parentérica, as soluções e emulsões podem também apresentar-se sob uma forma estéril que seja isotónica com o sangue.
As suspensões podem conter, além do compostp activo(s), os excipientes habituais, tais como diluentes líquidos, por exemplo água, álcool etilico ou propileno glicol, agentes de suspensão, por exemplo álcoois isostearilo etoxilados, polioxietileno sorbitol e esteres sorbitan, celulose microcristalina, meta-hidróxido de alumínio, bentonite, agar-agar e tragacanto, ou misturas destas substâncias.
1
As formas de formulação mencionadas podem também conter corantes, preservativos e aditivos que melhoram o cheiro e o sabor, por exemplo óleo de hortelã e óleo de eucalipto, e edulcorantes, por exemplo sacarina.
Os compostos terapêuticamente activos devem de preferência estar presentes nas formulações farmacêuticas atrás referidas numa concentração de cerca de 0,1 a 99,5% em peso, de preferencia cerca de 0,5 a 95% em peso, da mistura total.
As formulações farmacêuticas atrás refe ridas podem também conter outros compostos farmacêuticos activos, alêm de compostos com a fórmula (I) e/ou seus sais
As formulações farmacêuticas atrás refe ridas são preparadas de um modo habitual por métodos conhecidos, por exemplo misturando o composto ou compostos activo(s) com o excipiente ou excipientes.
0 presente invento também inclui a utilização dos compostos com a fórmula (I) e/ou seus sais e de formulações farmacêuticas contendo um ou mais compostos com a fórmula (I) e/ou seus sais, em medicina humana para a prevenção, alívio e/ou cura das doenças atrás mencionadas
Os compostos activos ou as formulações farmacêuticas podem de preferencia ser administrados oralmente, parentéricamente e/ou rectalmente, de preferencia oralmente e parentéricamente, espeeialmente oralmente e intravenosamente.
Em geral, provou-se ser vantajoso administrar o composto ou compostos activo(s) em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 10, de preferencia 0,1 a 1 mg/kg do peso corporal cada 24 horas no caso de administração parentérica (intravenosa ou intramuscular) e em quantidades de cerca de 0,05 a cerca de 100, de preferencia 0,1 a 10 mg/kg do peso corporal cada 24 horas no caso de administração oral, se apropriado sob a forma de várias doses individuais, afim de se alcançar os resultados desejados. Uma dose individual contem de preferencia o composto ou compostos activo(s) em quantidades de cerca de 0,01 a cerca de 30, em particular 0,05 a 3 mg/kg do peso corporal.
Contudo, pode ser necessário fazer um desvio das doses mencionadas, e em particular faze-lo em função da espécie e do peso corporal do indivíduo a ser tratado, da natureza e da gravidade da doença, da natureza da formulação e da administração do medicamento e do período ou intervalo no qual se dá lugar a administração. Assim, po_ de nalguns casos, ser suficiente utilizar uma quantidade menor do composto activo do que a atrás referida, enquanto que noutros casos a quantidade atrás referida do composto activo deve ser excedida. A dose particular óptima requerida e o tipo de administração dos compostos activos podem fácilmente ser detrminadas por qualquer especialista nesta técnica tendo como base os seus conhecimentos de perito.
Exemplo 1
7-Cloro-5-fenil-espiro/lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7
-2(3H)-ona.
HCl
3,5 g (0,0073 mol) de 7-cloro-5~feni1-N1 -benziloxicarboni1-espiroflH-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin/-2(3H)-ona são suspensos em 50 ml de êter de petróleo (40-60°C), e são adicionados 6 ml de uma solução a 38% de HBr/âcido acético glacial a 0°C, com agitação. A mistura da reacção é agitada a 20°C durante 3 horas e o bromohidreto formado é,então separado por filtração com sucção e lavado três vezes com éter de petróleo. 0 sal é dissolvido em água e a solução aquosa ê agitada com êter dietilico e tornada alcalina com uma solução a 10% de amónia aquosa. A base libertada ê misturada com cloreto de metileno e a fase orgânica ê seca sobre Na£S04 e filtrada sobre carvão activo. 0 hidrocloreto é precipitado a partir de solução de cloreto de metileno por adição de um éter dietilico solução de HCl. A mistura é filtrada e o sal ê lavado com êter dietilico e seca a 155°C in vacuo sobre KOH.
Pó cor de areia com ponto de fusão 225-230°C.
Produção: 73% do valor teórico.
Preparação do composto de partida:
7-cloro-5-feni1-11-benziloxicarboni1-espiro/lH-l ,4-benzodia
zepina-3,4’-piperidin7-2(3H)-ona
10 g (0,029 mol) de uma solução a 50% de cloroformato- de benzilo em tolueno são adicionados a uma mistura de 4,0 g (0,0093 mol) de 7-cloro-5-fenil-l'-benzil-espiro/TH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona e
2,4 g (0,029 mol) de NaHCOg em pó fino em 80 ml de cloroformio absoluto. A mistura da reacção ê levada a ebulição durante 3 horas, com arrefecimento sob refluxo. A mistura é então mergulhada em gelo e a fase orgânica é separada e lavada duas vezes com uma solução a 10% de NaHCOg. Depois de secagem sobre NagSO^, a mistura é filtrada e o solvente é separado por evaporação. Permanece um óleo de côr castanha claro, que ê cristalizado com êter de petróleo. 0 composto é separado por filtração com sucção, lavado, com éter de petróleo e seco a 60°C in vacuo. Produção: 4,0 g, correspondendo a 90% do valor teórico; ponto de fusão: 202-204°C.
Exemplo 2
7-Cloro-5-fenil-l'-benzi 1-espiroflH-l ,4-benzodiazepina-3,41 piperidinZ-2(3H)-ona
2,0 g (0,0044 mole) de N-(2-benzoil-4-clorofeni1)-4-amino-1-benziIpiperidinacarboxamida são aquecidos a I80-190°C em 10 ml de etileno glicol durante 2 horas, com agitação. Depois da mistura ter sido arrefecida até â temperatura ambiente, ela é diluída com 30 ml de cloreto de metileno, e adiciona-se água gelada. 0 produto da reacção ê extraido duas vezes com cloreto de metileno e as fases orgânicas combinadas são secas sobre NagSO^ filtradas e evaporadas até à secura. 0 resíduo é purificado por cromatografia dè coluna em gel de sílica 60 (Merck). A coluna é submetida a eluição com uma mistura de cloreto de metileno e metanol (9:1).
Produção: 1,5 g, correspondendo a 79% do valor teórico; ponto de fusão: 234°C.
Preparação dos compostos de partida:
V.
\ "33·
a) Acido l-Benzil-4-amino-4-pipe'ridinocarboxílico 2'-benzoil-4l-cloroanilida
60 g (0,6 mol) de trietilamina são adicionados gota a gota a uma mistura de 40 g (0,17 mol) de 2-amino-5-cloroacetofenona e 80 g (0,24 mol) de cloreto di-h.idrocloreto do ácido l-benzil-4-amino-4-piperidinecarboxílico em 900 ml de CHgClg a 0°C sob Ng, com agitação. A mistura é agitada a 0°C durante uma hora e a 20°C durante 2 horas. E então mergulhada em gelo, levada até um pH 10 com NaOH e extraida com CHgClg. Os extractos de CHgClg secos sao concentrados até â secura. Para purificação, o resíduo é cromatografado em gel de sílica (Merck). A coluna é eluida primeiro com CHgClg/EE 3:2 e depois com CHgClg/MeOH 9:1.
Produção: 46 g, correspondendo a 51% do valor teórico.
b) Cloreto di-hidrocloreto de ácido l-Benzil-4-amino-4-pipe ridinocarboxi1ico
Faz-se passar HCl por uma suspensão de 10 g de pó fino de ácido l-benzil-4~amino~4-piperidinecarboxílico eip 111 ml de CHgClg a 0°C durante 1 hora. 26 g de PC15 em 200 ml de CHgClg são adicionados fraccionadamente a esta mistura, com agitação vigorosa e fazendo-se entretanto passar mais HCl. Depois da mistura ser agitada a 0°C durante 4 horas, o produto da reacção ê separado por filtração com sucção sobre uma preparação de vidro, com exclusão da humidade, e lavado minuciosaneite com éter de
O
petróleo (60-80 C) e CHgClg. 0 produto crú assim obtido ê usado no estádio de reacção seguinte sem purificação posterior.
-35Exemplo 3
7-Cloro-5-feni1-1-meti1-espiro/lH-l,4-benzodiazepina-3,41 piperidin7-2(3H)-ona
HCl
30 ml de uma solução de HBr/solução de ácido acético glacial (a cerca de 38%) são adicionados a 26 g (0,053 mol) de 7-cloro-1-meti 1-5-feni1-1'-benziloxicar boni1-espiro/IH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona em 250 ml de éter de petróleo (40-60°C) a 0°C, mantendo-se a agitação, e a mistura ê deixada . reagir â temperatura ambiente durante 8 horas. 0 éter de petróleo flutuante ê então separado por decantação, adicionando-se água ao resíduo viscoso e a fase aquosa é levada até um pH 10 com solução aquosa de amónia. 0 produto da reacção é extraído com cloreto de metileno. e purificado por meio de cromatografia de coluna preparativa em gel de sílica 60 (Merck); agente de eluição: metanol/cloreto de metileno (1:9) adicionando-se amónia (5% de uma solução concentrada aquosa de NH3).
A conversão no hidrocloreto cristalino é efectuada misturando a base oleosa com cloreto de metileno e adicionando uma solução de HCl/dietil éter.
Produção: 29% do valor teórico; cristais incolores com ponto de fusão 200-205°C.
Preparação dos compostos de partida:
0 composto de partida 7-cloro-lmetil-5-feni1-1'-benziloxicarboni1-espiro/TH-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona ê obtido de um modo análogo ao do Exemplo 1 a partir de 7-cloro-5-fenil-l'-benzil-l-metil-espiro-/TH-l,4-benzodiazepina-3,4l-piperidin7-2(3H)-ona.
Exemplo 4
7-Cloro-5-fenil-l'-meti 1-espiro/l H-ls4-benzodiazepina-3,4'piperidin7-2(3H)-ona.
HCl
-371 g (0,0029 mol) de 7-cloro-5-feniI-espiro/íH-l ,4-benzodiazepina-3,41 - piperidin_7-2(3H)-ona e 0,0029 mol de hidreto de sódio (55-60% de dispersão) são agitados em 30 ml de tetra-hidrofurano absoluto a 25°C
i durante 30 minutos. Depois da adição de 0,41 g (0,0029 mol)
de iodeto de metilo a 0°C, a mistura ê agitada a 0°C‘ durante 1 hora e depois a 25°C durante mais uma hora. A mistura da reacção é então filtrada, o solvente ê separado por evaporação e adicionam-se 50 ml de água. Depois de extracção com cloreto de metileno, o produto da reacção ê purificado por cromatografia de coluna em óxido de alumínio 90, nível de actividade ΙΙ-ΠΊ (Merck); agente, de eluição: cloreto de metileno/ciclo-hexano/metanol (3:6:1).
Depois do solvente ser separado por evaporação, obtem-se a base oleosa, que ê misturada com éter dietílico e convertido no hidrocloreto por adição de éter dietílico HC1.
Produção: 56% do valor teórico; cristais incolores com ponto de fusão 287°C.
Exemplo 5
7-Cloro-5-feni1-11-benzi1-1-meti1-espiro/ΙΗ-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
3,0 g (0,0069 mol) de 7-cloro-5-feni1 -11-benzil-espiro/TH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona são dissolvidos em 25 ml de dimetilformamida absdluta, e 0,3 g (0,007 mol) de hidreto de sódio (55-60% de dispersão) são adicionados a 25°C. Depois da mistura ter sido agitada durante 20 minutos, ela ê arrefecida até 0°C, sendo adicionada gota a gota uma solução de 1,0 g (0,0065 mol) de iodeto de metilo em 5 ml de dimetilformamida absoluta e a mistura ê agitada a 25°C durante 3 horas. 0 solvente é separado por destilação e o resíduo ê purificado por cromatografia de coluna sobre gel de sílica 60 (Merck). Depois da coluna ter sido eluida com cloreto de metileno/metanol (9:1), é obtida a base oleosa, a qual lentamente cristaliza completamente. Obtem-se cristais incolores com ponto de fusão 169-170°C.
Produção: 2,9 g, correspondendo a 96% do valor teórico. ,
Exemplo 6
7-Cloro-5-feni1-1,1'-dimeti1-espiro/ÍH-l,4-benzodiazepina3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
HCl
0,6 g (0,0016 mol) de 7-cloro-5-feni 1-11-metil- espiro/TH-1,4-benzodiazepine-3,41-piperidin7-2(3H)
-ona são dissolvidos em 15 ml de dimetilformamida. absoluta
e feitos reagir com 0,1 g de hidreto de sódio (55-60% de
) dispersão) a 70°C.
Após 30 minutos, a mistura é arrefecida até 25°C, adicionam-se 0,22 g (0,0016 mol) de iodeto de metilo em 10 ml de dimetilformamida absoluta e a mistura ê agitada durante 2 horas. Depois do solvente ter sido separado por destilação, o resíduo é misturado com água e a mistura é extraída com cloreto de metileno. Para purificação, o produto ê cromatografado em óxido de alumínio 90 (Merck), nível de actividade II-ΠΙ, com uma mistura ciclo-hexano/cloreto de metileno/metanol (6 : 3 : 1), e a base assim obtida ê convertida no hidrocloreto por tratamento
(
com éter dieti 1 íco/HCl.
Produção: 0,4 g de hidrocloreto; correspondendo a 67% do valor teórico; cristais incolores com ponto de fusão de 214°C.
Exemplo 7
5-Meti 1-1'-benzi1-espi ro/lH-1,4-benzodiazepina-3,4‘piperidin7-2(3H)-ona
Uma solução de 12,2 g (0,12 mol) de trietilamina em 100 ml de cloreto de metileno é adicionada gota a gota a uma mistura de 5,4 g (0,04 mol) de 2-aminoacetofenona e 13,0 g (0,04 mol) de cloreto di-hidrocloreto do ácido l-benzil-4-amino-4-piperidine carboxi1ico(preparado a partir de 9,4 g (0,04 mol) de 1-benzil-4-amino-4-carboxipiperidina por reacção com excesso de cloreto fosforoso V em cloreto de metileno a 25°C) em 400 ml de cloreto de metileno a 0°c, agitando-se entretanto e sob uma atmosfera
,. -40de Ng, e aomistura é agitada a 0°C durante 1 hora e finalmente a 25 C durante 2 horas. E então mergulhada em gelo, o pH é levado atê 10 com solução de hidróxido de sódio e o produto da reacção ê extraido com cloreto de metileno. Para purificação, o produto é cromatografado em gel de sílica.60 (Merck), sendo usada uma mistura cloreto de metileno/metanol (10:1) como agente de eluição.
Os eluatos evaporados dão origem a um produto incolor que ê recristalizado a partir do metanol. Produção: 5,0 g, correspondendo a 37% do valor teórico, ponto de fusão 218-219°C.
Exemplo 8
7-Cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-espiro/lH-l,4-benzodiazepina-31,4'-piperidin7-2(3H)-ona-
4,0 g(0,012 mol) de 7-cloro-5-feni1-espiro/ΪΗ-Ι,4-benzodiázepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona são hidrogenados em 160 ml de metanol com a adição de 10 ml de uma solução a 30% de isopropanol/HCl na presença de platina a 25°C no decurso de 3 horas, atê a quantidade calculada de hidrogénio ter sido misturada. Depois da filtração, o solvente é.separado por.destilação,o resíduo é tornado alcalino com solução- aquosa concentrada de amónia e a base é extraida agitando com cloreto de metileno. A fase orgânica ê lavada com água, seca sobre NãgSO^ e concentrada e o resíduo ê cromatografado em gel de sílica 60(Merck); agente de eluição: cloreto de metileno/metanol/solução de amónia aquosa a 25%
(14:2,5:0,5).Produção: 3,3g, correspondendo a 80% do valor teórico; ponto de fusão: 135°C; cristais incolores.
Exemplo 9
7-cloro-4,5-di-hidro-5-fenil-l-etil-espiro/~lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
1,5 g (0,0041 mol) de 7-cloro-5-feni1-1-etil-espiro/~lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7 -2(3H)-ona são hidrogenados em.35 ml de metanol com a adição de 4 ml de uma solução a 30% de isopropanol/HCl na presença de platina a 25°C no decurso de 8 horas, aré a quantidade caj. culada de hidrogénio ter sido misturada.
A base obtida depois da manipulação é convertida no hidrocloreto com éter dietílico HC1.
Produção: 0,1 g, correspondendi a 73% do valor teórico; ponto de fusão do hidrocloreto : 212°C.
Preparação do composto de partida:
0 composto de partida 7-cloro-5-feni1-1-eti1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina 3,4'-piperidin7 -2(3H)-ona é preparado de um modo análogo ao do Exemplo 3.
Exemplo 10
7-Cloro-4,5~di-hidro-5-feni1-1'-meti 1-espiro/ΓΗ-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
HCl
1,2-g (0,003 mol) de hidrocloreto de 7-cloro-5-feni1-1'-metil-espiro/"lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona são hidrogenados em 40 ml de metanol com 4 ml de uma solução a 30% de isopropanol/HCl na presiça de platina a 25°C no decurso de 2 horas, até a quantidade calculada de hidrogénio ter sido misturada.
0 produto de hidrogenação obtido após manipulação é purificado em gel de silica 60 (Merck) por cromatografia de.coluna. Agente de eluição: cloreto de metileno/metanol/solução a 25% de solução aquosa de NH3 (9:1:0,2).
A base é convertida no hidrocloreto com éter dietilico HCl. Formam-se cristais· incolores com ponto de fusão 260-270°C.
Produção: 0,8 g de hidrocloreto correspondendo a 68% do valor teórico.
•43Exemplo íí
7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1,1'-dimeti1-espiro/“1H-l ,4benzodiazepina-3,4*-piperidin7-2(3H)-ona
7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1,4,1'-trimeti 1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4'~piperidin7-2(3H)-ona
3,5 g (0,05 mol) de ácido acético glacial e 30 g de crivo molecular 3 R (Merck) são adicionaI dos a uma mistura de 10 g (0,028 mol) de 7-cloro-5-fenil-l-metil-espiro/”lH-l,4-benzodiazepina-3,4‘-piperidin7-2(3H)-ona, 10,8 g (0,12 mol) de formaldeído (solução a 38% em água) e 3,46 g (0,055 mol) de NaBHg (CN) em 300 ml de metanol a 0°C, com agitação.
A temperatura é deixada subir até 25°C no decurso de 2 horas, o solvente é separado por evaporação in vacuo, adiciona-se água gelada ao residuo e o pH é levado até 1 pela adição de ácido cloridrico. Quando acaba a decomposição, a mistura é tornada alcalina com solução de hidroxido de sódio e o produto da reacção é extraido agitando com acetato de etilo. Para purificação, o produto é cromatografado em óxido de alumínio 90, nível de activi-
dade II-III (Merck), com uma mistura solvente de ciclo-hexa no, cloreto de metileno e metanol (6:3:1).
0,22 g de 7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1,4,1l-trimetil-espiro/”lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona obtem-se a partir das primeiras fracções do eluato sob a forma de cristais incolores com ponto de fusão 80-85°C.
Produção: 2% do valor teórico.
6,1 g de 7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1,1 1-dimeti 1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona são obtidos a partir das fracções seguintes. Depois de conversão no hidrocloreto, a substância tem um ponto de fusão de 196°C.
Produção: 58% do valor teórico (como o hidrocloreto).
Exemplo 12
7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-4,11-dimetil-espiro/"lHl,4-benzodiazepina-3,4‘-p i per i d i n 7-2(3H)-ona
C
3 * HC1
1,0 g (0,0029 mole) de 7-cloro-5-feni1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona é dissolvido em 30 ml de metanol, sendo a solução arrefecida até 0°C e adicionam-se sucessivamente 4,2 g (0,053 mole) de formaldeído (solução a 38%'em ãgua), 0,66 g (0,01 mole) de NaBHg(CN), 1,0 g (0,016 mole) de ácido acético glacial e 3,0 g de crivo molecular 3^ (Merck). Essa carga é então aquecida até 65°C durante 7 horas, o solvente é separado por evaporação in vacuo e o residuo é acidificado por adição de ácido cloridrico concentrado. Quando termina a decomposição, a mistura é tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio e o produto da reacção é extraido com acetato de etilo. Para purificação, o produto é cromatografado em gel de silica 60 (Merck) com uma mistura solver^ te de cloreto de metileno, metanol e solução aquosa concentra da de amónia (9:1:0,2). A base oleosa resultante é convertida em no hidrocloreto com éter dietílico HCl. Cristais incolores, ponto de fusão: 198-200°C.
Produção: 35% do valor teórico.
Exemplo 13
7-cloro-4,5-di-hidro-5-feni1-1-meti 1-espiro/"lH-3,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
NH
-46Este composto foi preparado de
um modo análogo ao do Exemplo 9 por hidrogenaçao do 7-cloro-5-fenil-l-metil-espiro/"lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona.
Ponto de fusão: 188-190°C (sal de HCl)
Exemplo 14
7-C1oro-5-(4-clorofeni1)-l1-benzi 1-espiro/"1H-I,4-benzodiazepina-3,4' -piperidin7-2(3H)-ona
Uma solução de 11,4 g (0,043
mol) de 2-amino-41,5-diclorobenzofenona em 150 ml de cloreto denetileno é adicionada gota a gota a uma suspensão de cloreto dihidrocloreto de ácido de l-benzil-4-amino-4-piperidinecarboxilico (preparado a partir de 10 g (0,043 mole) de ácido l-benzil-4-amino-4-piperidine carboxilico tal como foi atrás descrito) em 120 ml de cloreto de metileno, ágitando-se entretanto e arrefecendo-se com gelo.
São então adicionados gota a gota 18 ml (0,13 mol) de trietilamina e a mistura é agitada â temperatura ambiente uma hora e mergulhada no gelo. Depois da mistura ter sido tornada alcalina com solução de hidróxido de sódio 2N, a fase orgânica é separada, lavada com água e seca sobre NagSO^. A solução filtrada é concentrada e o residuo é purificado por cromatografia de coluna em gel de silica 60 (Merck); agente de eluição: cloreto de metileno/metanol (100:3).
10,5 g de ácido 1-benzi 1-4-amino-4-piperidino carboxílieo 21 -(4-clorobenzoi1)-41-cloroani1 ida são obtidos, e são subsequentemente tornados cíclicos levando a eluição em 200 ml de xileno na presença de 0,5 g de ácido p-toluenossulfónico durante 8 horas.
0 residuo obtido depois de destilar o solvente é misturado com cloreto de metileno e a mistura é lavada com solução de hidróxido de sódio e seca sobre Na2S0^. Obtem-se um produto amorfo amarelo claro, que cristaliza a partir do isopropanol.
Produção: 9,5 g, correspondendo a 48% do valor teórico (baseado no derivado benzofenona utilizado); ponto de fusão 140°C..
Os compostos que se seguem foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 14:
Exemplo Fórmula
Ns.
Ponto de Produção(% fusão(°C) do teórico)
15 5-Fenil-ll-benzil-espiro/”lH-l,4-berzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
16 5-(2-Fluorofenil)-ll-benzil-espiro/"lH-l,4benzodiazep-ina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
F
215 38
Exemplo
Ν9.
17
TO
éA,w
*
-49Fórmula Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
7-cloro-5-(2-clorofenil)-l‘-benzil-espiro/-lH1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
18
7Tcloro-5-(2-fluorofeni1)-l1-benzi 1-espiro/~1H1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
8-meti1-5-feni1-1’-benzi 1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4‘-piperidina7-2(3H)-ona
19
24
-50
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Fórmula
Exemplo
NQ.
20
7-cloro-5-(2-tieni1)-l1-benzi 1-espiro/"1H-1,4benzodiazepina-354'-piperidina7-2(3H)-ona
235
81
í 21 7-cÍoro-5(2-piridil)-l'benzil-espiro/"lH-l,4benzodiazepina-3J4'-;-piperidin7-2(3H)-ona
22
7-cIoro-5-ciclohexi1-1'-benzi 1-espiro/”lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
23%
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Fórmula
-51Exemplo
Ns.
23
7-cloro-5-isopropil-l'-benzil-espiro/"lH-l,4benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
24
7-cloro-5-butil-l’-benzil-espiro/_lH-ls4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
105-106
48
5-(4-metilfenil)-l1-benzi 1-espiro/”1H-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
221
18
Ponto de Produção (%
fusão(°C) do teórico)
Fórmula
Exemplo
Ns.
t
26 7-nitro-5-fenil-l1-benzi 1-espiro/~lH-l,4-benzo
diazepina-3,41-piperidin7-2(3H-ona
27 7-cloro-5-(2-furil)-l'-benzil-espiro/“lH-ls4benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3fl)-ona
28 7-cloro-5-(2-tiazolil)-l'-benzil-espiro/"lH-l,4benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
S^N
214-215
82
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Fórmula
-53Exemplo
η®.
29
7-cloro-5-metil-l1-benzil-espiro/"lH-l,4benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
; 30 7-bromo-5-fenil-espiro/"lH-l,4-benzodiazepina3 ,4 1 -piperidin7-2(3H)-ona
31 7-trifluorometil-5-fenil-l1-benzil-espiro-/"lH1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
-54·
Ponto de produção(%
fusão(°C) do teórico)
Exemplo Fórmula
Ν9.
32 7-cloro-5-(3-iodofeni1)-l1-benzil-espiro/“1H1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
<
Exemplo 33
5-meti 1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin72(3H)-ona
6,0 g (0,016 mol) de 5-metil-11-benziloxicarboni1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4-piperidin7-2(3H)-ona são hidrogenados em 250 ml de etanol na presença de 0,5 g de paládio-sobre-carvão e 20°C.
Depois de se remover o catalisador por filtração, o filtrado é concentrado e depois da adição de éter dietil, o residuo cristaliza.
Produção: 3,5 g, correspondendo a 90% do valor teórico; ponto de fusão: 220-222°C.
5
55Exemplo 34
7-cloro-5-(4-clorofenil)-espiro/~lH-l,4-benzodiazepina3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
8,8 g (0,017 mol) de 5-(4-clorofeni1)-7-cloro-1'-benziloxicarbonilespiro/“lH-l,4-benzodia1 zepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona são suspensos em 150 ml de éter de petróleo (variação do ponto de ebulição: 60-80°C),
j e 10 ml de 38% de solução HBr/ácido acético glacial são jl adicionados a 20°C, com agitação. A mistura da reacção jj é agitada â temperatura ambiente durante 6 horas e o produto cristalino é separado por filtração com sucção e lavado com éter de petróleo. 0 produto é dissolvido em água e a solução aquosa é agitada com éter dietílico e tornada alcalaina com solução concentrada aquosa de amónia. A base que se separa é misturada com cloreto de metileno e a fase orgânica é seca sobre Na2S04 e filtrada. Depois de evaporar o solvente, a base é obtida sob a forma de cristais amarelo claro.
Produção: 5,2 g, correspondendo a 80% do valor teórico; ponto de fusão: 204-206°C.
-56Hidrocloreto:
14 ml de ácido clorídrico IN são adicionados a 5,2 g (0,014 mol) da base resultante e a solução é evaporada in vácuo. Obtem-se 5-(4-clorofeni1)-7-cloroespiro/"lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona hidrocloreto dihidrato.
Produção: 5,9 g, correspondendo a 95% do valor teórico; ponto de fusão > 250°C (decomposição).
Os compostos que se seguem foram preparados de um modo análogo ao do Exemplo 34:
Exemplo Fórmula Ponto de Produção(%
Ns. fusão(°C) do teórico)
35 5-Fenil-espiro/lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
36 5-('2-f luorof enil )-espiro/“lH-l ,4-benzodiazepina3,4 1 - piperidin'7-2(3H)-ona
H /°
206
73
Exemplo
Na.
Fórmula
Ponto de Produção(% fusão(°C) do teórico)
37
7-cloro-5-(2-fluorofeni1)-espiro/~lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
38 7-cloro-5-(2-clorofenil)-espiro/"lH-I,4-benzodiazepina-3,41-piridin7-2(3H)-ona
39
8-metil-5-fenil-espiro/~lH-l,4-benzodi azepina 3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
HC1
260
97
Exemplo
NS.
Fórmula
Ponto de fusão (°C)
-58Produção(% do teórico
40 7-cloro-5-(2-tienil )-espiro/"lH-l,4-benzodiazepina-3,4 '-piperidin7-2(3H)-ona
41
7-cloro-5-(2-piridil)espiro/"lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
2 HCl > 260 73
(decomposição) 42 *
42 7-cloro-5-ciclohexi1-espiro/“1H-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
125
51
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
l·
Exemplo Fórmula
43 7-cloro-5-isopropil-espiro/“lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
HC1
h2°
decomposição a partir de
150
96
44 7-cloro-5-butil-espiro/“lH-l,4-benzodiazepina 3,41-piperidin7-2(3H)-ona
45 5-(4-metilfeni1)-espiro/”lH-l,4-benzodiazepina3,4'-piperidin73(3H)-ona
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Exemplo Fórmula
Ns.
46
7-Nitro-5-feni1-espiro/“1H-l,4-benzodi azepina3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
47
7-cl oro-5-(2-furiI)-espiro/“lH-l,4-benzodiazepina3,4 '-piperidin7-2(3H)-ona
48
7-cloro-5-(2-tiazoli1)-espiro/'lH-I,4-benzodiazepina 3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
140
85
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
-61Exemplo
Ne.
Fórmula
49
7-doro-5-meti1-espiro/“1H-1,4-benzodiazepina· 3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
240 75
com decomposição
50
7-bromo-5-feni1-espiro/“lH-l,4-benzodiazepina3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
H
156
92
51
z-trifluorometi1-5-feni1-espiro/ΓΗ-l,4-benzodiazepina· -3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
227
95
62Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Exemplo Fórmula
Ns.
52 7-cloro-5-(3-iodofenil)-espiro/“1H-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
Exemplo 53
7-cloro-5-(4-clorofenil)-l1-benziloxicarboni1-espiro /"1 Η-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
20 ml (0,06 mol) de uma solução a 50% de benzil cloroformato em tolueno sãò adicionados a uma mistura de 9,5 g (0,02 mol) de 7-cloro-5-(4-clorofeni1)-l' -benzi1-espiro/"1H-l,4-benzodiazepina-3,4 ' -piperidin7 -2(3H)-ona e 5 g (0,06 mol) de NaHCO^ em 150 ml de cloreto de metileno. A mistura da reacção ê levada a ebulição durante 3 horas, com arrefecimento sob refluxo. E então mergulhada em gelo e a fase orgânica é separada e lavada duas
vezes com uma solução de NaHCO a 10%. Depois de secar sobre NagSO^, a fase orgânica é filtrada e o solvente é evaporado.
0 residuo oleoso é levado a cristalizar com éter de petróleo. 0 composto é separado por filtração com sucção, levado a ebulição com n-hexano e seco a 60°C in vacuo.
Produção: 8,8 g, correspondendo a 83% do valor teórico;
Ponto de fusão: 130°C.
Os
preparados de um modo análogo
Exemplo Fórmula
Ν9.
compostos que se seguem foram ao do Exemplo 53:
Ponto de Produção(%. fusão(°C) do teórico'
54 5-f eni 1 -1 1--benzi loxicarboni 1-espiro/"! H-1,4benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
55 5-(2-fluorofeni1)-l1-benzi 1oxicarboni1-espiro/"1 Η-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
H O
JCZ-CO-O-CH^/S) 178
87
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico
Exemplo
Ns
Fórmula
56 5-(2-fluorofeni1)-7-cloro-l'-benziloxicarbonilespiro/ΓΗ-Ι,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2 (3H)-ona
57 5-(2-clorofeniI)-7-cloro-l'-benziloxicarbonilespiro/“lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7 -2(3H)-ona
58 8-meti 1-1'-benziloxicarbonil-espiro/”lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
-CO-O-CH
187
73
Exemplo
Ns.
Fórmula
Ponto de Produção(% fusão(°C) do teórico
59 7-cloro-5-(2-tienil-l'-benziloxicarbonilespiro/"lH-l, 4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7 -2(3H)-ona
60 7-cIoro-5-(2-piridi1)-l1-benziloxicarboni1-espiro
/rH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
r-CO-O-CH2 213-214
91
61 7-cloro-5-ciclohexil-l '-benziloxicarbonil-espíro/"1 Η-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)
-ona
239-240
91
Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico)
Exemplo
Ν°
Fórmula
62
5-metil-l1-benziloxicarboni1-espiro7lH-l,4benzodiazepina-3,4,-piperidin7-2(3H)-ona
63
-cloro-5-isopropi1-1'-benziloxicarbonil-espiro"lH-l,4-benzodiazepina-354'-piperidin7 -2(3H)-ona
Λ
ch3 ch3
7-cloro-5-butil-l'-benziloxicarbonil-espiro /"1 Η-1,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)ona
CH2CH2CH2-CH3
s’lW' J
Exemplo Fórmula
Ns.
Ponto de . Produção(% fusão(°C) do teórico
65
5-(4-meti Ifeni 1.)-1 '-benziloxicarbonil-espiro/THl,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
66 7-nitr?o-5-feni 1-11 -benziloxicarbonil-espiro/"lHl,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2(3H)-ona
Preparação de anilidas como
intermediários:
As anilidas são preparadas de um modo análogo ao dos Exemplos 2 e 14.
As anilidas são ainda usadas
directamente como produtos em bruto, sem purificação adicional.
Nos exemplos que se seguem são descritas algumas das anilidas:
Exemplo Fórmula
NS.
Ponto de Produção(% fusão(°C) do teórico
7-cloro-5-(2-furil)-l1-benziloxicarboni1-espiro/"1H-1,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
68 7-c1 oro-5-(2-1i azo1i1)-1'-benziloxicarbonilespiro/“lH-l,4-benzodiazepina-3,41-piperidin7-2 (3H)-ona
7-cloro-5-meti1-1'-benziloxicarboni1-espiro /ΊΗ-154-benzodiazepina-3,4'-piperidin.7-2(3H)-ona
Cl
-CO-O-CH,
CH.
147-148
98
69Ponto de Produção(%
fusão(°C) do teórico
Exemplo
Ns.
Fórmula
70 7-Bromo-5~feni1-1'-benziloxicarbonil-espiro
/”lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
O
71 7-trifluorometil-5-fenil-l'-benziloxicarbonil-espiro /"lH-l,4-benzodiazepina-3,4'-piperidin7-2(3H)-ona
72 7-c1 oro-5-(3-iodofeniI)-l'-benziloxicarbonilespiro-/"lH-l,4-benzodi azepina-3,4'-piperidin7-2 (3H)-ona
H O
Cl
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179
74
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Med. Pharm.Chem. 5, 63 (1962)
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Claims (7)

  1. REIVINDICAÇÕES
    p.- Processo para a preparação de benzodiazepinas.com a fórmula
    em que R representa H, alquilo saturado ou não-saturado, de cadeia linear, ramificada ou ciclico, aralquilo não-substituído ou aralquilo que é substituído facultativamente na porção aromática, arilo ou heteroarilo não-substituídos ou substituídos facultativamente, R^ representa H, R2, Rg, e R^ independentemente uns dos outros representam H, alquilo ou aralquilo que ê não-substituído ou substituído facultativamente na porção aromática, sendo também possivel que R^ e R2 em conjunto formam uma ligação Rg e Rg independentemente um do outro representam H, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior ou metoxi e n representa um número inteiro de 1 a 3, caracterizado pelo facto de compostos com a fórmula geral
    NH-Z
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    I
    R .
    -81em que os radicais Rg, Rg e R têm o significado atrás referi do e Z representa H óu um grupo protector, serem feitos reagir um composto com a fórmula
    em que COX representa uma função carboxilo ou uma função carboxilo activado tal como ê usado para a união das liga_ ções amida ácido, Y indica H ou um grupo protector habitual na quimica peptidica e R? ou tem o significado atrás referido de Rg ou representa um grupo protector e n tem o significado atrás referido, para dar origem a compostos com a fórmula
    em que R, Rg, Rg, R? e n têm os significados atrás referidos, por no caso em que R7 representa um grupo protector este ser separado e por, facultativamente, os radicais Rg e R^ serem introduzidos por alquilação.
  2. 2®.- Processo para a preparação de
    benzodiazepinas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar H ou alquilo de cadeia linear, ramificada ou ciclico que tem 1 a 8 átomos de carbono e ê sati£ rado ou contem uma dupla ligação, ou representar um radical aralquilo com uma cadeia alquilo ou alquileno com 1 a 3 ât£
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    escolhidos a partir de series que incluem, Cl, Br, F, CN, CFg, CgHg e OCHg, ou representar um radical fenilo que é
    j substituído facultativamente por um ou dois substituintes escolhidos a partir das series que incluem Cl, F, Br, CN,
    CFg, NOg, CHg, CgHg e OCHg, ou representar um radical aromático com 5 membros ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos a partir de series incluindo 0, N e S, representar H,
    Rg, Rg e R4 independentemente uns dos outros representarem H ou um radical alquilo com 1 a 6 átomos de carbono, ou representarem um radical aralquilo com uma cadeia alquilo ou alquileno com 1 a 3 átomos de carbono e um radical fenilo que é não-substituído ou facultativamente substituído com um ou dois substituintes escolhidos a partir das series que incluem Cl, Br, F, CN, CFg, NOg,CHg, CgHg e CHg, sendo também possível que R^ e Rg em conjunto formem uma ligação Rg e Rg independentemente um do outro representarem H, F, Cl,
    ; Br, CN, CFg, NOg, CHg, CgHg ou OCHg e n representar um número inteiro de 1 a 3.
    I
  3. 3â.- Processo para a preparação de benzodiazepinas de acordo com a reivindicação 1, caracterizado por R representar um radical fenilo que é não substituído ou substituído facultativamente com 1 ou 2 substituintes escolhidos a partir de series que incluem Cl, F, Br,
    CH, CFg e NOg ou representar um radical heteroaromático com 5 membros ou 6 membros com 1 ou 2 heteroátomos escolhidos a partir de series que incluem 0, N e S, R^ representar H,
    Rg e Rg e R^ independentemente uns dos outros representarem H ou um radical alquilo com 1 a
  4. 4 átomos de carbono sendo também possível que R1 e Rg em conjunto formem uma ligação Rg e Rg independentemente um do outro representarem H, F,
    Cl, Br, CN, CFg ou NOg e n representar 2.
    -834?.- Processo para a preparação de medicamentos, caracterizado por se incluir nos referidos medicamentos benzodiazepinas com a fórmula geral ·
    sempre que preparados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R representa H, alquilo saturado ou não-saturado de cadeia linear, ramificada ou ciclico, aralquilo não-substituído ou aralquilo que ê facultativamente substituído na porção aromática, arilo ou heteroarilo não-substituídos ou substituídos facultativamente, R^ represeii ta H, R2, Rg e R^ independentemente uns dos outros represen, tam H, alquilo ou aralquilo que ê não-substituido ou substj_ tuido facultativamente na porção aromática, sendo também possivel que e R2 em conjunto formem uma ligação, Rg e Rg independentemente um do outro representam H, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior ou metoxi e n representa um numero inteiro entre 1 e 3, numa quantidade de 0,1 a §9,5%, em peso, de preferência de 0,5 a 95% em peso, relativamente ao peso total do medicamento.
  5. 5ã.- Método para a utilização das benzodiazepinas com a fórmula geral
    -84·
    sempre que preparados de acordo com qualquer uma das reivindicações 1 a 3, em que R representa H, alquilo saturado ou não-saturado, de cadeia linear, ramificada ou cíclico, aralquilo não-substituído ou aralquilo que é substituído facultativamente na porção aromática, arilo ou heteroarilo
    I não-substituídos ou substituídos facultativamente, R. reI 1
    presenta H, Rg, Rg e R^ índependentemente uns dos outros representam H, alquilo ou aralquilo que são não-substituídos ou substituídos facultativamente na porção aromática, sendo
    [ também possivel que R^ e Rg em conjunto formem uma ligação Rg e Rg independentemente um do outro representam H, halogénio, nitro, ciano, trifluorometilo, alquilo inferior ou
    I metoxi e n representa um número inteiro de 1 a 3 , no
    combate a doenças, caracterizado por se administrar a um paciente de 0,01 a 100 mg de composto activo por quilograma de peso corporal e -por dia.
  6. 6â.- Método de acordo com a reiviní dicação 5, caracterizado por o referido composto activo
    ser utilizado no combate a perturbações cerebrais causadas pela idade avançada, perturbações da aprendizagem a e da memória e amnésia.
  7. 7â.- Método de acordo com a reivindicação 5, caracterizado por o referido composto activo
    -85ser utilizado para melhorar a eficácia da aprendizagem e da memória.
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