NO161494B

NO161494B - Analogifremgangsmaate til fremstilling av terapeutisk aktive benzodiazepiner.

Info

Publication number: NO161494B
Application number: NO853089A
Authority: NO
Inventors: Karl-Heinz Boltze; Eugen Eischenberg; Joerg Traber; Herbert Buesgen
Original assignee: Troponwerke Gmbh & Co Kg
Priority date: 1984-08-24
Filing date: 1985-08-05
Publication date: 1989-05-16
Also published as: EP0172526A1; KR920000763B1; CA1249269A; DE3573425D1; GR852035B; EP0172526B1; AU4657485A; IL76153A0; HU201933B; AU574216B2; DK384585D0; PT81003B; DK384585A; HUT39449A; ES8702910A1; FI853229A0; JPH0378868B2; FI79315B; PH23803A; US4647560A

Description

Foreliggende oppfinnelse vedrører fremstilling av nye benzodiazepiner og syreaddisjonssalter derav. Benzodiazepinene anvendes til behandling av aldersbetingede cerebrale forstyrr-

elser og til behandling av lære- og hukommelsesforstyrrelser og amnesier.

Oppfinnelsen vedrører fremstilling av benzodiazepiner av

generell formel I

hvor

R står for H, rettkjedet eller forgrenet C-^-C^-alkyl,

cykloheksyl, usubstituert eller eventuelt med halogen eller C-^-C^-alkyl substituert fenyl eller pyridyl, tiazolyl,

furyl eller tienyl,

R-L står for H,

R2 og R^ står, uavhengig av hverandre, for H eller C-^-C^-

alkyl, eller R-^ og R£ kan også sammen danne en binding,

R3 står for H, C-L-C4-alkyl eller benzyl,

Rg står for hydrogen eller C-^-C^-alkyl,

Rg står for H, halogen, nitro, trifluormetyl eller ^"C^-

alkyl

og syreaddisjonssalter derav.

Oppfinnelsen vedrører, i den grad forbindelsene kan opptre

i form av optiske antipoder, både fremstilling av racematet og også de enkelte enantiomerene. Racematoppspaltningen kan foregå ved vanlig fremgangsmåte ved en saltdannelse med en optisk aktiv syre og en fraksjonert krystallisasjon

av det diastereomere saltet eller ved kromatografi på et optisk aktivt bærermateriale.

Benzodiazepinene fremstilt ifølge foreliggende oppfinnelse adskiller seg fra mengden av kjente benzodiazepiner entydig ved sin struktur og sin farmakologiske virkning. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen har ingen affinitet overfor benzodiazpinreseptorer i hjernen og viser ingen av de for benzodiazpinene sammenlignbare anxiolytiske virkninger i dyreforsøk. I motsetning til de kjente benzodiazepinene har de en sterk nootrop virkning i dyreforsøk.

I adferdsforsøk med sunne og hjerneskadede rotter fører

de til en tydelig forbedring av læreevnen og hukommelses-funksjonen. Forbindelsene fremstilt ifølge oppfinnelsen egner seg følgelig til behandling av aldersbetingede forstyrrelser av hjernefunksjonen som de forskjellige funk-sjoner av presenilitet og senil demenz av Alzheimer-

typen.

Det er funnet at man kan fremstille forbindelsene av

formel I ved at man omsetter forbindelsene av den generelle formel II med forbindelser av den generelle formel II til forbindelser av den generelle formel IV

og ved den slik fremstilte forbindelsen av formel IV, i det tilfellet at Ry står for en beskyttelsesgruppe, spalter av denne og eventuelt innfører restene R2 og R^ ved alkylering.

I forbindelsene av formel II og IV har restene R^, R^ og R den ovenfor angitte betydning,

Z står for H eller en beskyttelsesgruppe som f.eks. trifluor-acetyl.

I forbindelsene av formel III står

COX for en karboksylfunksjon eller en aktivert karboksylfunksjon, slik som den finner anvendelse ved fremstilling av syreamidbindinger, f.eks. for en esterfunksjon eller en karboksylsyrekloridfunksjon.

Y står for H eller en av de vanlige beskyttelsesgruppene innen peptidkjemien, som f.eks. karbobenzoksygruppen.

(Litt.: (a) R.B. Merrifield, J. Biol. Chem. 232, 43 (1958);

(b) J.P. Greenstein u. M. Winitz, "Chemistry of

the Amino Acids", bind 2, side 887-901;

John Wiley & Sons, Inc., New York 1961)

R7 i III og IV har enten den ovenfor angitte betydning for R^ eller står for en beskyttelsesgruppe som f .eks. benzyl (T.W. Greene, "Protective GROUPS in Organic Synthesis", Side 272; John Wiley & Sons, Inc., New York, 1981).

Ringslutningsreaksjonen kan alt etter betydningen av restene X, Y og Z enten gjennomføres i et trinn, eller syreamid-bindingen kan først fremstilles og deretter kan C=N-dobbeltbindingen knyttes sammen, eventuelt etter fjernelse av beskyttelsesgruppen Y,

eller man fremstiller først C=N-dobbeltbindingen og i et andre trinn, eventuelt etter fjernelse av beskyttelsesgruppen Z og aktivering av karboksylfunksjonen, fremstille syre-amidbindingen.

Fra forbindelser av formel IV kan man ved fjernelse av beskyttelsesgruppen Ry få forbindelser av formel Ia.

Alkyleringsreaksjonen til innføring av restene R 2 og/eller

R 4 kan naturligvis finne sted før eller etter avspaltning

av beskyttelsesgruppen.

Fra forbindelsene av formel Ia får man ved alkylering av forbindelsene av formel Ib (R^ = alkyl): ved en andre alkyleringsreaksjon forbindelsene Ic (R^ og R^ = alkvl):

Forbindelsene av formel Id (R^ = alkyl):

får man ved alkylering av forbindelsene av formel IV og etter-følgende fjernelse av beskyttelsesgruppen R^.

Forbindelser av formel le

får man ved hydrering av dobbeltbindingen i umettete forbindelser av formel I.

Alkyleringen av forbindelser av formel le (R^ og R^ = alkyl)

gir forbindelser av formel lg (R2/ R3 °9 R4 = alkyl):

Fra forbindelser av formel IV kan man ved avmetning av C=N-dobbeltbindingen med H2 få forbindelser av formel V:

/ed enkelt- eller dobbeltalkylering av forbindelsene av formel J og etterfølgende avspaltning av beskyttelsesgruppen R 7 får nan forbindelsene lg (R2 = alkyl) og Ih (R2 og R^'= alkyl): ril sist får man fra lg (R2 = alkyl) ved alkylering, eller Era le (R37 R4 = H) ved to reduktive alkyleringer, for-Dindelser av formel li (R2 og R^ = alkyl): fremstillingene av forbindelser av formel I kan eksempelvis angis ved følgende reaksjonsskjema:

De følgende reaksjonsligningene skal anskueliggjøre fremstillingen av andre forbindelser av formel I:

Omsetningen av aminoketonene av formel II (Z = H) med syre-klorider av formel III (Y = H, X =C1) foregår i et inert oppløsningsmiddel i nærvær av en base som oppfanger saltsyren. Foretrukne oppløsningsmidler er klorerte hydrokarboner, som metylenklorid eller dikloretan, etere, som tetrahydrofuran, dioksan eller dietyleter, eller aromatiske hydrokarboner, som toluen. Som hjelpebaser kommer tertiære aminer, som trietylamin, eller uorganiske baser, som NaHCO^ eller pottaske i betraktning. Syrekloridene anvendes i reaksjonen i form av bi-hydrogenklorider. Omsetningen foregår ved temperaturer mellom 0°C og 50°C, fortrinnsvis ved romtemperatur.

Det andre reaksjonstrinnet til fremstilling av forbindelser av formel IV fra forbindelser av formel II (Z = H) og III

(Y = H, X = Cl), den ringsluttende sammenkoblingen av C = N-dobbeltbindingen, foregår ved oppvarming av mellomproduktet med åpen kjede i ét inert, høytkokeride oppløsningsmiddel. Foretrukne oppløsningsmidler er diklorbenzen eller tetralin, spesielt foretrukket er anvendelsen av etylenglykol. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom 130°C og 230°C, fortrinnsvis i et temperaturområdé mellom 150° og 200°C. Vannet som dannes kan eventuelt fjernes azeotropt. Eventuelt kan vann-avspaltningen katalyseres ved hjelp av syrer, som p-toluen-sulfonsyre.

Avspaltningen av beskyttelsesgruppen i forbindelsene av formel IV foregår fortrinnsvis i to trinn, først erstattes beskyttelses-grupperesten ved en karbobenzoksyrest ved omsetnina av forbindelsen av formel IV med klorert karboksylsyrebenzylester i et inert organisk oppløsningsmiddel i nærvær av en uorganisk hjelpebase. Som oppløsningsmidler anvendes fortrinnsvis klorerte hydrokarboner, som kloroform eller dikloretan, som uorganiske hjelpebaser anvendes fortrinnsvis alkalikarbonater eller -hydrogenkarbonater, som t^CO^ eller NaHCO^. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom romtemperatur og kokepunktet for oppløsningsmidlet, fortrinnsvis i temperaturområde fra 40°C til 100°C. I det andre trinnet foregår så avspaltningen av karbobenzoksybeskyttelsesgruppen, fortrinnsvis ved en omsetning med HBr/Iseddik i nærvær av et inert oppløsningsmiddel.

Som oppløsningsmiddel foretrekkes spesielt anvendelse avpetrol-eumseter. Reaksjonen gjennomføres i temperaturområde fra 0°

til 60°C, fortrinnsvis ved romtemperatur. Foretrukket er anvendelsen av iseddik mettet med HBr til avspaltning av karbobenzoksybeskyttelsesgruppen.

Avmetningen av dobbeltbindingen i den syvleddede ringen av forbindelser av formel I med hydrogen, kan foregå ved katalytisk hydrering eller ved en omsetning med komplekse metallhydrider, som NaBH4. Foretrukket er den katalytiske hydreringen med platina som katalysator ved romtemperatur og normaltrykk.

Som oppløsningsmiddel anvendes fortrinnsvis alkoholer; spesielt foretrukket er alkoholer, som metanol i nærvær av saltsyrer.

Alkyleringen av de tre forskjellige NH-funksjonene i forbindelser av formel I kan foregå ved omsetning med alkylhalogenider i nærvær av en hjelpebase, som K^ CO^ eller NaHCO^, eller etter foregående saltdannelse med NaH eller ved en reduktiv alkylering med aldehyder eller ketoner i nærvær av NaCNBH^. Som oppløs-ningsmiddel for alkyleringen med alkylhalogenider anvendes fortrinnsvis aprotiske oppløsningsmidler, som tetrahydrofuran eller dimetylformamid, for den reduktive alkyleringen foretrekkes alkoholer, spesielt metanol. Reaksjonen gjennomføres ved temperaturer mellom 0°C og kokepunktet for oppløsnings-midlet; fortrinnsvis gjennomføres reaksjonen ved romtemperatur.

Aminoketonene av formel II (Z = H) er kjente eller kan, dersom de er nye, fremstilles analogt kjente fremgangsmåter, som f.eks. beskrevet i Ehrhart, Ruschig, "Arzneimittel", 2. opplag, bind 1 side 262, Verlag Chemie, Weinheim/Bergstrasse, 1972.

Aminosyrederivatene av formel III er også kjente, eller kan eventuelt fremstilles analogt kjente fremgangsmåter (DOS 2 215 721) .

Den lære- og hukommelsesforbedrende virkningen av de virk-somme stoffene fremstilt ifølge oppfinnelsen ble f.eks. undersøkt ved følgende forsøk:

1. Innlæring av en aktiv unnvikelsesadferd

Rotter trenes i en "two-way-avoidance Box" ("shuttle box")

til å løpe til den andre siden av forsøksburet (CR) i løpet av 10 sekunder etter presentasjon av en tone og et lyssignal (CS). Gal reaksjon eller uteblivende reaksjon straffes med et fotsjokk (UCS; 0,5 mA, maks. 10 sekunder). (Litteratur: Y. Tamaki og Y. Kameyama, Pharmac. Biochem. Behav. 16, 943-947, 1982). Hver forsøksdag finner det sted 20 forsøksgjennom-ganger (Trials). Intervall-tiden mellom gjennomgangene utgjør 20-60 sekunder. Totalt trenes det på 3 på hverandre følgende dager. Undersøkte stoff, som ved daglig administrering 15 eller 30 minutter før forsøkets start forhøyer antallet unnvikelsesreaksjoner under forløpet av forsøket, eller som forkorter unnvikelseslatensen (tid mellom CS og CR) sammen-lignet med kontrollforsøk, tilskrives en læreforbedrende virkning.

Et eksempel er gjengitt i tabell 1:

2. Vannlabyrint

Hannrotter trenes i et vannbasseng (120 x 50 cm) til å svømme rundt en rekke vertikale barrierer og å finne utgangen av vannlabyrinten (Litteratur: C. Giurgea og Mouravieff-Lesuisse, J. Pharmacol. Paris 3, 17-30, 1972). Under den enkelte forsøksgjennomgang, som finner sted med mellomrom på 1 til 3 dager, måles antallet feilaktige svømmeretninger. Reduk-sjonen av feilantallet ved på hverandre følgende gjennom-ganger er en parameter for forsøksdyres lærehastighet.

Når rottene som daglig behandles med et prøvestoff viser en sterkere reduksjon av feilantallet under forsøksforløpet enn ubehandlede kontrolldyr tilskrives stoffet en læreforbedrende virkning. Slike forsøk gjennomføres med intakte rotter av forskjellig alder, samt med rotter hvor man eksperimentelt har indusert en innlæringsdefekt (f.eks. ved elektriske eller kjemiske lesjoner i hjernen).

Et eksempel er gjengitt i tabell 2.

I de etterfølgende eksemplene 1-52 angis fremstillingen av slutt-produktene .

Eksempel 1

7-klor-5-fenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]

-2(3H)-on

3,5 g (0,0073 mol) 7-klor-5-fenyl-N'-benzyloksykarbonyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on suspenderes i 50 ml petroleumseter (40-60°C) og blandes under omrøring ved 0°C med 6 ml 38% HBr-iseddik-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 3 timer ved 20°C, deretter avsuges det hydrogen-bromid som er oppstått og det vaskes 3 ganger med petroleumseter. Saltet oppløses i vann, den vandige oppløsningen ristes med dietyleter og gjøres deretter alkalisk med 10% vandig ammoniakkoppløsning. Den frigitte basen tas opp i

i metylenklorid, den organiske fasen tørkes over Na2SO^ og filtreres over aktivt kull. Fra metylenkloridoppløsningen utfelles hydrogenkloridet ved tilsats av en dietyleter-HCl-oppløsning. Det filtreres, saltet vasket med dietyleter

og tørkes ved 155°C i vakuum over KOH.

Sandfarget pulver med frysepunkt 225-230°C.

Utbytte: 73% av teoretisk.

Fremstilling av utgangsforbindelsen:

I 7-klor-5-fenyl-1<1->benzyloksykarbonyl-spiro[1H-1,4-benzodiaze pin- 3 , 4 ' - piperidin ] - 2 ( 3H) - on

Til en blanding av 4,0 g (0,0093 mol) 7-klor-5-fenyl-1■-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on og 2,4 g (0,029 mol) finpulverisert NaHC03 i 80 ml absolutt kloroform tilsettes 10 g (0,029 mol) av en 50% oppløsning av klormaursyrebenzylester i toluen. Reaksjonsblandingen kokes i 3 timer under tilbakestrømningsavkjøling. Deretter helles den på is, den organiske fasen fraskilles og vaskes to ganger med 10% NaHCO^-oppløsning. Etter tørking av Na2S04 filtreres det og oppløsningsmidlet avdampes. Tilbake blir en svakt brunfarget olje, som krystalliseres med petroleumseter. Forbindelsen suges fra, vaskes med petroleumseter og tørkes ved 60°C i vakuum.

Utbytte: 4,0 g, svarende til 90% av teoretisk; frysepunkt 202-204°C.

Eksempel 2

7-klor-5-fenyl-1'-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]- 2( 3H)- on

2,0 g (0,0044 mol) N-(2-benzoyl-4-klorfenyl)-4-amino-l-benzyl-piperidinkarboksamid oppvarmes under omrøring i 10 ml etylenglykol i 2 timer til 180-190°C. Etter avkjøling til romtemperatur fortynnes det med 30 ml metylenklorid og blandingen blandes med isvann. Reaksjonsproduktet ekstraheres to ganger med metylenklorid, den samlete organiske fasen tørkes over Na2S04, filtreres og inndampes til tørrhet. Resten renses ved søylekromatografi på "Kieselgel 60" (Merck). Det elueres med en blanding av metylenklorid og metanol (9 : 1).

Utbytte: 1,5 g, tilsvarende 79% av teoretisk; frysepunkt 234°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsene:

a) l-benzyl-4-amino-4-piperidinokarboksylsyre-2'-benzoyl- kloranilid

I en blanding av 40 g (0,17 mol) 2-amino-5-klor-acetofenon

og 80 g (0,24 mol) l-benzyl-4-amino-4-piperidinkarboksylsy£e-klorid-dihydrogenklorid i 900 ml CH2C12 tilsettes det dråpevis under omrøring ved 0°C under N2 60 g (0,6 mol) trietylamin. Blandingen omrøres i 1 time ved 0°C og 2 timer ved 20°C. Deretter helles den på is, innstilles med NaOH på pH = 10 og ekstraheres med Cr^C^. De tørkete Cr^C^-ekstraktene inndampes til tørrhet. Til rensing kromatograferes resten på "Kieselgel 60" (Merck). Først elueres det med CE^ Cl^/

EE 3:2, deretter med CH2Cl2/MeOH 9:1.

Utbytte: 46 g tilsvarende 51% av teoretisk.

b) 1-benzy1-4-amino-4-piperidinkarboksylsyreklorid-dihydrogen-klorid

I en suspensjon av 10 g finpulverisert l-benzyl-4-amino-4-piperidinkarboksyDsyre i 111 ml Cr^C^ innføres det HC1 ved 0°C

i 1 time. Til denne blandingen tilsettes det under kraftig omrøring og ytterligere HCl-innføring 26 g PCl^ i 200 ml CI^Cl,, i flere porsjoner. Etter 4 timers omrøring ved 0°C avsuges reaksjonsproduktet over en glassfritte under utelukkels av fuktighet og vaskes grundig med petroleumseter (60-80°C)

og Cr^Cl,,. Det slik fremstilte råproduktet anvendes uten

ytterligere rensing i det neste reaksjonstrinnet.

Eksempel 3

7-klor-5-fenyl-l-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]- 2( 3H)- on

Til 26 g (0,053 mol) 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1'-benzyloksy-karbonylspiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]2(3H)-on i 250 ml petroleumseter (40-60°C) tilsetter, man under omrøring ved 0°C, 30 ml av en HBr-iseddik-oppløsning (ca. 38%) og blandingen får reagere i 8 timer ved romtemperatur. Deretter avdekanteres den øvertstående petroleumseteren, den viskøse resten blandes med vann og den vandige fasen innstilles på

pH 10 med vandig ammoniakkoppløsning. Reaksjonsproduktet ekstraheres med metylenklorid og renses ved preparativ søyle-kromatografi på "Kieselgel 60" (Merck); elueringsmiddel: metanol-metylenklorid (1:9) med ammoniakktilsats (5% av en konsentrert vanndig NH^-oppløsning).

Etter opptak av den oljeformige basen i metylenklorid og

tilsats av en HCl-dietyleteroppløsning foregår omvandlingen til det krystallinske hydrogenkloridet.

Utbytte: 29% av teoretisk; fargeløse krystaller med frysepunkt 200-205°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen:

Utgangsforbindelsen 7-klor-l-metyl-5-fenyl-1'-benzyloksykarbonyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4<1->piperidin]-2(3H)-on fremstilles analogt eksempel 1 fra 7-klor-5-fenyl-1'-benzyl-l-metyl-spiro 1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin -2(3H)-on.

Eksempel 4

7-klor-5-fenyl-11-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4 1 - piperidin]-2(3H)-on

1 g (0,0029 mol) 7-klor-5-fenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on og 0,0029 mol natriumhydrid (55-60% dispersjon) omrøres i 30 ml absolutt tetrahydrofuran i 30 minutter ved 25°C. Etter tilsats av 0,41 g (0,0029 mol) metyljodid ved 0°C omrøres det i 1 time ved 0°C, deretter i ytterligere 1 time ved 25°C. Deretter filtrerer man reaksjonsblandingen, oppløsningsmidlet avdampes og reaksjonsblandingen blandes med 50 ml vann. Etter ekstrahering med metylenklorid renses reaksjonsproduktet ved søylekromato-grafi på "Aluminiumoksyd 90", aktivitetstrinn II-III (Merck); elueringsmiddel: metylenklorid-cykloheksan-metanol (3:6:1).

Etter avdamping av oppløsningsmidlet får man den oljeformige basen som tas opp i dietyleter og omvandles ved tilsats av dietyleter-HCl til hydrogenkloridet.

Utbytte: 56% av teoretisk; fargeløse krystaller med frysepunkt 287°C.

Eksempel 5

7-klor-5-fenyl-1'-benzyl-l-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

3,0 g (0,0069 mol) 7-klor-5-fenyl-1'-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on oppløses i 25 ml absolutt DMF og blandes ved 25°C med 0,3 g (0,007 mol) natriumhydrid (55-60% dispersjon). Etter 20 minutters om-røring avkjøles til 0°C, en oppløsning av 1,0 g (0,0065 mol) metyljodid i 5 ml absolutt DMF tilsettes dråpevis og det omrøres i 3 timer ved 25°C. Man avdestillerer oppløsnings-midlet og renser resten ved søylekromatografi over "Kieselgel 60" (Merck). Etter elueringen med metylenklorid/metanol (9:1) får man en oljeformet base, som langsomt krystalliserer gjennom.

Fargeløse krystaller med frysepunkt 169-170°C.

Utbytte: 2,9 g, svarende til 96% av teoretisk.

Eksempel 6

7-klor-5-fenyl-1,1'-dimetyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,41 - piperidin] - 2 ( 3H) - on

0,6 g (0,0016 mol) 7-klor-5-fenyl-1<1->metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on oppløses i 5 ml absolutt DMF og omsettes ved 7 0°C med 0,1 g natriumhydrid (55-60% dispersjon). Etter 30 minutter avkjøler man til 25°C, blander med 0,22 g (0,0016 mol) metyljodid i 10 ml

absolutt DMF og omrører i 2 timer. Etter avdestillering av oppløsningsmidlet tar man resten opp i vann og ekstraherer med metylenklorid. Til rensing kromatograferer man på "Aluminiumoksyd 90" (Merck), aktivitetstrinn II-III, med en cykloheksan-metylenklorid-metanol-blanding (6:3:1) og omvandler den slik fremstilte basen ved behandling med dietyleter/HCl til hydrogenkloridet.

Utbytte: 0,4 g hydrogenklorid; svarende til 67% av teoretisk utbytte; fargeløse krystaller med frysepunkt 214°C.

Eksempel 7

5-metyl-l'-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]

- 2 ( 3H) - on

Til en blanding av 5,4 g (0,04 mol 2-aminoacetofenon og 13,0 g (0,04 mol) l-benzyl-4-amino-4-piperidinkar-oksylsyreklorid-dihydrogenklorid (fremstilt fra 9,4 g (0,04 mol) l-benzyl-4-amino-4-karboksypiperidin ved omsetning med overskudd fosfor-V-klorid i metylenklorid ved 25°C) i 400 ml metylenklorid tilsetter man dråpevis under omrøring og under en atmosfære av N2 ved 0°C en oppløsning av 12,2 g (0,12 mol) trietylamin i 100 ml metylenklorid, omrører i 1 time ved 0°C, deretter i 2 timer ved 25°C. Deretter heller man blandingen på is, innstiller med natronlut på pH 10 og ekstraherer reaksjonsproduktet med metylenklorid. Til rensing kromatograferer man på "Kieselgel 60" (Merck), som elueringsmiddel anvendes en metylenklorid-metanolblanding (10:1).

Det inndampede eluatet gir et fargeløst produkt som omkrystalli seres fra metanol.

Utbytte: 5,0 g, svarende til 37% av teoretisk, frysepunkt 218-219°C.

Eksempel 8

7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]- 2( 3H)- on

4,0 g (0,012 mol) 7-klor-5-fenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on hydreres i 160 ml metanol under tilsats av 10 ml av en 30% isopropanol-HCl-oppløsning i nærvær av platina ved 2 5°C inntil den beregnede mengden hydrogen er tatt opp i løpet av 3 timer. Etter filtreringen avdestilleres oppløsningsmidlet, resten gjøres alkalisk med vandig konsentrert ammoniakkoppløsning og basen utrystes med metylenklorid. Den organiske fasen som er vasket med vann og tørket over Na2SO^ inndampes og kromatograferes på "Kieselgel 60"; elueringsmiddel: metylenklorid-metanol-2 5% vandig ammoniakk-oppløsning (14:2,5:0,5).

Utbytte: 3,3 g; svarende til 80% av teoretisk; frysepunkt 135°C; fargeløse krystaller.

Eksempel 9

7-klor-4,5<1->dihydro-5-fenyl-l-etyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

1,5 g (0,0041 mol) 7-klor-5-fenyl-l-etyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on hydreres i 35 ml metanol under tilsats av 4 ml av en 30% isopropanol-HCl-oppløsning i nærvær av platina ved 25°C inntil opptak av den beregnede mengde hydrogen i løpet av 8 timer.

Basen som oppnås etter opparbeidelsen overføres med dietyleter-HCl til hydrogenkloridet.

Utbytte: 1,0 g, svarende til 73% av teoretisk; frysepunkt for hydrogenkloridet 212°C.

Fremstilling av utgangsforbindelsen:

Utgangsforbindelsen 7-klor-5-fenyl-l-etyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on fremstilles analogt eksempel 3. Eksempel 10 7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-1'-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

1,2 g (0,003 mol) 7-klor-5-fenyl-1'-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4<1->piperidin]-2(3H)-on-hydrogenklorid hydreres i 40 ml metanol under tilsats av 4 ml av en 30% isopropanol-

HCl-oppløsning i nærvær av platina ved 25°C inntil den beregnede mengde hydrogen er tatt opp i løpet av 2 timer.

Det fremstilte hydreringsproduktet renses søylekromatografisk etter opparbeidelsen på "Kieselgel 60" (Merck). Elueringsmiddel: metylenklorid/metanol/25% vandig NH^-oppløsning (9:1:0,2).

Omvandlingen av basen til hydrogenklorid foregår med dietyleter-HCl. Fargeløse krystaller med frysepunkt 260-270°C.

Utbytte: 0,8 g hydrogenklorid, svarende til 68% av teoretisk.

Eksempel 11

7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-l,1'-dimetyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

og

7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-1,4,1'-trimetyl-spiro-[1H-1,4-benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

Til en blanding av 10 g (0,028 mol) 7-klor-5-fenyl-l-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]2(3H)-on, 10,8 g (0,12 mol formaldehyd (38% oppløsning i vann) og 3,46 g (0,055 mol) NaBH-j (CN) i 300 ml metanol tilsettes det under omrøring ved 0°C 3,5 g (0,05 mol) iseddik og 30 g molekylarsikt 3 Å (Merck).

I løpet av 2 timer lar man temperaturen stige til 25°C, avdamper oppløsningsmidlet i vakuum, blander restaimed isvann og innstiller ved hjelp av saltsyre på pH 1. Etter avsluttet blanding gjøres oppløsningen alkalisk med natronlut og reaksjonsproduktet ristes ut med eddiksyreetylester. Til rensing kromatograferer man på "Aluminiumoksyd 90", aktivitetstrinn II-III, (Merck) med en oppløsningsmiddel-blanding av cykloheksan, metylenklorid og metanol (6:3:1).

Fra den første fraksjonen av eluatet får man 0,22 g 7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-1,4,1'-trimetyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4<1->piperidin]-2(3H)-on i form av fargeløse krystaller med frysepunkt 80-85°C.

Utbytte: 2% av teoretisk.

Fra de etterfølgende fraksjonene får man 6,1 g 7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-1,1<1->dimetyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on. Etter omvandling til hydrogenkloridet smelter stoffet ved 196°C.

Utbytte: 58% av teoretisk (som hydrogenklorid).

Eksempel 12

7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-4,1<1->dimetyl-spiro-[1H-1,4-benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

1,0 g (0,0029 mol) 7-klor-5-fenyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on oppløses i 30 ml metanol, oppløsningen avkjøles til 0°C og blandes suksessivt med 4,2 g (0,053 mol) formaldehyd (38% oppløsning i vann), 0,66 g (0,01 mol) NaBH^

(CN), 1,0 g (0,016 mol) iseddik og 3,0 g molekylarsikt 3 Å

(Merck). Deretter oppvarmer man blandingen i 7 timer ved 65°C,

avdamper oppløsningsmidlet i vakuum og surgjør blandingen ved tilsats av konsentrert saltsyre. Etter avsluttet oppløsning gjøres blandingen alkalisk med natronlut og reaksjonsproduktet ekstraheres med eddiksyreetylester. Til rensing kromatograferer man på "Kieselgel 60" (Merck) med en oppløsningsmiddelblanding av metylenklorid, metanol og konsentrert vandig ammoniakkopp-løsning (9:1:0,2). Den fremstilte oljeformige basen omvandles med dietyleter-HCl til hydrogenkloridet.

Fargeløse krystaller, frysepunkt 198-200°C.

Utbytte: 35% av teoretisk.

Eksempel 13

7-klor-4,5-dihydro-5-fenyl-l-metyl-spiro[1H-3,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin1-2(3H)-on

Fremstillingen foregår analogt eksempel 9 ved hydrering av 7-klor-5-fenyl-l-metyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4 ' - piperidin]-2(3H)-on.

Frysepunkt 188-190°C (HCl-salt).

Eksempel 14

7-klor-5-(4-klorfenyl)-1'-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

En oppløsning av 11,4 g (0,043 mol) 2-amino-4<1>,5-diklor-benzofenon i 150 ml metylenklorid tilsettes under omrøring og isavkjøling dråpevis til en suspensjon av l-benzyl-4-amino-4-piperidinkar.boksylsyrekloriddihydrogenklorid (fremstilt fra 10 g (0,043 mol) l-benzyl-4-amino-4-piperidinkarboksylsyre, som beskrevet ovenfor) i 120 ml metylenklorid.

Deretter blander man dråpevis med 18 ml (0,13 mol) trietylamin, omrører 1 time ved romtemperatur og heller på is. Etter at blandingen er gjort alkalisk med 2 N natronlut fraskiller man den organiske fasen, vasker med vann og tørker over Na2S04. Den filtrerte oppløsningen inndampes og resten renses søyle-kromatografisk på "Kieselgel 60"; elueringsmiddel: metylenklorid/metanol (100:3).

Man får 10,5 g l-benzyl-4-amino-4-piperidino-karboksylsyre-2'-(4-klorbenzoyl)-4'-kloranilid, som deretter ringsluttes ved 8 timers koking i 200 ml xylen i nærvær av 0,5 g p-toluen-sulfonsyre.

Resten som oppnås ved avdestillering av oppløsningsmidlet tas opp i metylenklorid, vaskes med natronlut og tørkes over Na-jSO^. Man får et lyst gult, amorft produkt som krystalliseres fra isopropanol.

Utbytte: 9,5 g, svarende til 48% av teoretisk utbytte (bereg-net på basis av det anvendte benzofenon-derivatet);

frysepunkt 140°C.

Analogt eksempel 14 ble det fremstilt:

Eksempel 3 3 5- mety1- spiro[ 1H- 1, 4- benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

6,0 g (0,016 mol) 5-metyl-l'-benzyloksykarbonyl-spiro-[1H-1,4-benzodiazepin-3,4<1->piperidin]-2(3H)-on hydreres i 250 ml etanol i nærvær av 0,5 g palladiumkull ved 20°C. Etter frafiltrering av katalysatoren inndamper man filtratet og krystalliserer resten ved tilsats av dietyleter.

Utbytte: 3,5 g, svarende til 90% av teoretisk; frysepunkt-220-222°C.

Eksempel 34

7-klor-5-(4-klorfenyl)-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3, 4 1 - piperidin]- 2( 3H)- on

8,8 g (0,017 mol) 5-(4-klorfenyl)-7-klor-l<1->benzyloksykarbo-nyl-spiro [ 1H-1 , 4-benzodiazepin-3,41-piperidin]-2(3H)-on suspenderes i 150 ml petroleumseter (kokeområde 60-80°C)

og blandes under omrøring ved 20°C med 10 ml 38% HBr-iseddik-oppløsning. Reaksjonsblandingen omrøres i 6 timer ved romtemperatur, det krystallinske reaksjonsproduktet suges av og vaskes med petroleumseter. Produktet oppløses i vann, den vandige oppløsningen utristes med dietyleter og gjøres alkalisk med konsentrert vandig ammoniakkoppløsning. Basen som utskilles tas opp i metylenklorid, den organiske fasen tørkes over Na2S0^ og filtreres. Etter avdamping av oppløs-ningsmidlet får man basen i form av lyst gule krystaller.

Utbytte: 5,2 g, svarende til 80% av teoretisk utbytte, frysepunkt 204-206°C.

Hydrogenklorid:

5,2 g (0,014 mol) av den fremstilte basen blandes med 14 ml IN saltsyre og oppløsningen inndampes i vakuum. Man får 5-(4-klorfenyl)-7-klor-spiro-[1H-1,4-benzodiazepin-3,4<1->piperi-din I-2(3H)-hydrogenkloriddihydrat.

Utbytte: 5,9 g, svarende til 95% av teoretisk; frysepunkt /<>>250°C (dekomponering).

Analogt eksempel 34 ble det fremstilt:

I de følgende referanseeksemplene beskrives fremstillingen av mellomproduktene.

7-klor-5-(4-klorfenyl)-1'-benzyloksykarbonyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin- 3, 4'- piperidin]- 2( 3H)- on

Til en blanding av 9,5 g (0,02 mol) 7-klor-5-(4-klorfenyl)-1'-benzyl-spiro[1H-1,4-benzodiazepin-3,4'-piperidin]-2(3H)-on og 5 g (0,06 mol) NaHCO^ i 150 ml metylenklorid tilsettes det 20 ml (0,06 mol) av en 50% oppløsning av klormaursyrebenzylester i toluen. Reaksjonsblandingen kokes i 3 timer under tilbakestrømningsavkjøling. Deretter heller man på is, fraskiller den organiske fasen og vasker to ganger med 10% NaHCO^-oppløsning. Etter tørking over Na2SC>4 filtreres det, og oppløsningsmidlet avdampes. Den oljeformige resten bringes til krystallisasjon med petroleumseter. Forbindelsen fra-suges, utkokes med n-heksan og tørkes i vakuum ved 60°C.

Utbytte: 8,8 g, svarende til 83% av teoretisk utbytte; frysepunkt 13 0°C.

Analogt referanseeksempel 1 ble det fremstilt:

Fremstilling av anilider som mellomprodukter: Fremstillingen av anilidene foregår analogt eksemplene 2 og 14. Anilidene viderebearbeides direkte som råprodukter uten ytterligere rensing.

I de følgende eksemplene beskrives noen av anilidene:

Claims

Analogifremgangsmåte til f reinstill ing av terapeutisk aktive benzodiazepiner av formelen hvor R står for H, rettkjedet eller forgrenet C1-C4-alkyl, cykloheksyl, usubstituert eller eventuelt med halogen eller C1-C4-alkyl substituert fenyl eller pyridyl, tiazolyl, furyl, eller tienyl, R;L står for H, R2 og R4 står, uavhengig av hverandre, for H eller C^- C^-alkyl, eller og R2 kan også sammen danne en binding, R3 står for H, C1-C4-alkyl, eller benzyl,R5 står for hydrogen eller C1-C4-alkyl, R6 står for H, halogen, nitro, trifluormetyl eller C1-C4-alkyl og syreaddisjonssalter derav,karakterisert ved at man omsetter forbind- elser av generell formel hvor restene R5, R6 og R har den ovenfor angitte betydning og Z står for H eller en beskyttelsesgruppe, med forbindelser av generell formel

hvor

COX står for en karboksylfunksjon eller an aktivert kar-boksyl funksjon, slik denne anvendes til kobling av syreamidbindinger,

Y står for H eller en fra peptidkjemien kjent beskyttelsesgruppe ,

R7 har enten den ovenfor angitte betydningen for R3 eller står for en beskyttelsesgruppe,

til forbindelser av formel

hvor

R, R5, R6, R7 og n har de ovenfor angitte betydninger, i det tilfellet at R7 står for en beskyttelsesgruppe avspaltes denne,og eventuelt innføres restene R2 og R4 ved alkylering, og når det ønskes forbindelser hvor R^ og R2 er hydrogen, hydreres den oppnådde forbindelsen, og om ønsket, fremstilles syreaddisjonssalter på kjent måte.