DE69206607T2 - Behandlung von kognitiven störungen. - Google Patents

Behandlung von kognitiven störungen.

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Description

  • Die vorliegende Erfindung betrifft die Verwendung von Verbindungen, die zu einer bestimmten Klasse von 1-Aryl-3-(4- piperidyl)-indol-Derivaten gehören, zur Behandlung von kognitiven Störungen beim Menschen.
    • Hintergrund der Erfindung
  • Das US-Patent Nr. 4710500, das dem EP 200 322 B entspricht, offenbart ganz allgemein wahlweise 5-substituierte 1-Aryl-3-(4- piperidyl)-(I'), 1-Aryl-3-(1-piperazinyl)-(II) oder 1-Aryl-3- (1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl)indol (III)-Derivate mit der Formel:
  • in denen die Formeln R' wahlweise substituiertes Phenyl oder eine heteroaromatische Gruppe darstellen, R¹', Wasserstoff oder ein Substituent, wie Halogen, Alkyl, Alkoxy, Cyano, Nitro etc. ist und R²' Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl oder ein bestimmter heterocyclischer niederer Alkylsubstituent ist.
  • Für die meisten Verbindungen wurde gezeigt, daß sie starke und langandauernde Dopamin Antagonisten in vivo sind und demgemäß bei der Behandlung von Psychosen nützlich sind und für alle Verbindungen wurde bewiesen, daß sie starke Serotonin-S&sub2; (5- Hydroxytryptamin-2; 5-HT&sub2;)-Rezeptorantagonisten in vivo sind, die Wirkungen bei der Behandlung von Depressionen und negative Symptome der Schizophrenie indizieren. Die Tests, die verwendet wurden, um Blockierung der dopaminergischen Aktivität in vivo zu zeigen, waren ein Katalepsie- und ein Methylphenidattest, beide werden zur Zeit als Tests für dopaminergische Aktivität betrachtet. Zur Zeit werden diese beiden Tests jedoch auch als ein Maß der Neigung einer antipsychotischen Verbindung betrachtet, extrapyramidale Nebenwirkungen zu induzieren.
  • Obwohl das US-Patent Nr. 4710500 im allgemeinen die 3-(4- Piperidyl)-Verbindungen der Formel I', die oben offenbart ist, umfaßt, wurden insbesondere nur fünf solcher Verbindungen offenbart, d.h. 1-(4-Fluorphenyl)-5-methyl-3-(1-methyl-4- piperidyl)-1H-indol, Hydrobromid, bezeichnet als Lu 21-037, 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-1H-indol, bezeichnet als Lu 23-086,
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-5-trifluor-methyl-1H-indol, Fumarat, bezeichnet als Lu 23-158,
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-(1-methyl-4-piperidyl)-5-trifluormethyl-1H- indoloxalat, bezeichnet als Lu 21-131,
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Sertindol.
  • Die Verbindung Sertindol, die die Verbindung der obigen Formel I' ist, in der R¹' Chlor ist, R' 4-Fluorphenyl ist und R²' 2- (2-Imidazolidinon-1-yl)ethyl ist, ist ein bekanntes Neuroleptikum, dessen neuroleptische Aktivität in der gleichzeitig anhängigen US-Patentanmeldung Nr. 07/508240, die der EP 392959 A entspricht, beschrieben ist.
  • Unsere gleichzeitig anhängige internationale Patentanmeldung mit der Veröffentlichungsnummer WO 92/00070 offenbart die 3-(4- Piperidyl)-Verbindungen der Formel 1, als Verbindungen mit angstlösender Aktivität ohne kataleptische Aktivität und unsere gleichzeitig anhängige Internationale Patentanmeldung Nr. PCT/DK 91/00291 beschreibt Proarzneimittel des Sertindols.
  • Im allgemeinen sind kognitive Störungen ein wachsendes Problem unter der Bevölkerung, infolge des steigenden Durchschnittslebensalters und anderer Faktoren; so wie zum Beispiel die Zahl der Alzheimerpatienten ansteigt. Im allgemeinen ist sehr wenig über den Mechanismus der Störung von Kognition bekannt und es ist kein wirksames Arzneimittel zur Behandlung von kognitiven Störungen bekannt. Demgemäß besteht ein großer Bedarf an Arzneimitteln, die bei der Behandlung solcher Störungen wirksam sind.
  • Überraschenderweise wurde nun gefunden, daß bestimmte 1-Aryl-3- (4-piperidyl)-indol-Derviate mit der allgemeinen Formel I' zusätzlich zu der antagonistischen Aktivität des 5-HT&sub2;- Rezeptors auch kognitive Verstärkungseigenschaften aufweisen. Des weiteren wurde gefunden, daß sie nicht kataleptisch Sind
    • Offenbarung der Erfindung
  • Die vorliegende Erfindung stellt die Verwendung eines 1-Aryl-3- (4-piperidyl)-indol-Derivates mit der allgemeinen Formel:
  • bereit, in der
  • R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, niederes Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, niederes Alkylsulfonyl, Amino, niederes Alkylamino oder niederes Dialkylamino ist;
  • R Phenyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus den folgenden:
  • Wasserstoff, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Hydroxy, Trifluormethyl und Cyano ist, oder R 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2- Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2- Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist; und
  • R² Wasserstoff, Cycloalkyl, niederes Alkyl oder niederes Alkenyl ist, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, jede vorhandene Hydroxygruppe ist wahlweise mit einer aliphatischen Carbonsäure mit zwei bis vierundzwanzig Kohlenstoffatomen einschließlich verestert oder R² eine Gruppe der Formel IV ist:
  • in der n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist; W Sauerstoff, Schwefel oder N-R³ ist, wobei R³ H, niederes Alkyl oder Cycloalkyl ist;
  • U Stickstoff oder Kohlenstoff ist;
  • Z -(CH&sub2;)m- ist, in ist 2 oder 3, oder Z -CH=CH- oder 1,2 Phenylen, wahlweise mit Halogen oder Trifluormethyl substituiert, -COCH&sub2;- oder -CSCH&sub2;- ist;
  • V Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2; oder NR&sup4; ist, wobei R&sup4; Wasserstoff, ein niederes Alkyl, wahlweise mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert, niederem Alkenyl- oder einer Cycloalkylmethylgruppe, diese Cycloalkylgruppe weint drei bis sechs Kohlenstoffatome einschließlich auf;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches durch Säurezugabe erhaltenes Salz davon oder Proarzneimittel dafür zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung von kognitiven Störungen im Menschen ist.
  • Kognitive Störungen, die zu behandeln sind, sind Zustände, wie Aufmerksamkeits- oder Erinnerungsdefizite und Demenzzustände kommen zum Beispiel bei Altersdemenz vom Alzheimertyp, Altern, zerebrovaskulärem Mangel und Parkinsonscher Krankheit vor.
  • Mit dem Ausdruck "niedere Alkylgruppe" ist beabsichtigt, eine geradkettige oder verzweigte Alkylgruppe, die von einem bis vier Kohlenstoffatome aufweist, wie Methyl, Ethyl, n-Propyl, iso-Propyl, n-Butyl, sec-Butyl, etc., zu bezeichnen. Niedere Alkoxy-, niedere Alkylthio-, niedere Alkylsulfonyl-, niedere Alkylamino- und niedere Dialkylaminogruppen bezeichnen gleichartigerweise solche Gruppen, bei denen der Alkylanteil eine niedere Alkylgruppe, wie oben definiert, ist.
  • Der Ausdruck Cycloalkylgruppe bezeichnet einen carbocyclischen Ring mit 3-8 Kohlenstoffatomen einschließlich.
  • Mit niederem Alkenylgruppe ist beabsichtigt, eine Alkenylgruppe zu bezeichnen, die von 2 bis 4 Kohlenstoffatoinen, zum Beispiel Ethenyl, 1-Propenyl, 2-Butenyl, etc., enthält.
  • Die Z-Gruppe -COCH&sub2;- oder -CSCH&sub2;- kann in eine von beiden Richtungen des Ringes orientiert sein. Einige der Verbindungen der allgemeinen Formel I können optischen Isomeren davon existieren und die Verabreichung solcher optischen Isomere wird auch von dem Verfahren der Erfindung umfaßt.
  • Die Proarzneimittel, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, können herkömmliche Ester mit verfügbaren Hydroxygruppen sein oder insbesondere, wenn die Verbindung eine Verbindung der allgemeinen Formel I ist, bei der W Sauerstoff ist und V > NR&sup4; ist, R&sup4; Wasserstoff ist, kann das Proarzneimittel durch Acylierung des Stickstoffatoms der V- Gruppe gebildet werden und gemäß der Formel I dargestellt wird, wobei W Sauerstoff ist und V > NR&sup4;' ist, wobei R4, eine Gruppe A-B darstellt,
  • wobei A aus CO, CS oder CH&sub2; ausgewählt wird, und
  • wenn A CO oder CS ist, wird B aus den Gruppen bestehend aus:
  • i) Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalk(en)ylalk(en)yl, wahlweise substituiert mit einer oder zwei Hydroxygruppen oder Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, niederes Alkylthio, Acyloxy oder Cyano; oder
  • ii) QR&sup5;, wobei Q O oder S ist und R&sup5; aus den Substituenten, die für B unter i) oben definiert sind, ausgewählt wird; und
  • iii) NR&sup6;R&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus den Substituenten, die für B unter i) oben definiert sind, ausgewählt wird oder R&sup6; und R&sup7; werden kombiniert, um einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der von einem bis drei Stickstoffatome und von Null bis drei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält; ausgewählt oder
  • wenn A CH&sub2; ist, wird B aus der Gruppe, bestehend aus:
  • iv) einer QR&sup5;-Gruppe, wie unter ii) definiert;
  • v) einer NR&sup6;R&sup7;-Gruppe, wie unter iii) definiert; oder
  • vi) einer OC(O)R&sup8;-Gruppe, wobei R&sup8; wie für B unter i) definiert ist, ausgewählt.
  • Obwohl die letzten genannten Proarzneimittel keine Ester sind, wurde für sie gefunden, daß sie sich eigentlich zersetzen, um die Verbindung der Erfindung über einen gewünschten Zeitraum freizusetzen, wenn sie parenteral als eine Depotformulierung in einem geeigneten Öl, wie Erdnußöl, Sesamöl, Baumwollkernöl, Maisöl, Sojabohnenöl, Olivenöl, etc. oder synthetischen Estern von Fettsäuren und Glycerol oder Propylenglycol, z.B. Viscoleo , verabreicht werden.
  • Die pharmazeutisch verträglichen durch Säurezugabe erhaltenen Salze der Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, sind Salze, die mit nicht-toxischen organischen oder anorganischen Säuren gebildet werden. Beispiele von solchen organischen Salzen sind solche mit Malein-, Fumar-, Benzoe-, Ascorbin-, Embon-, Bernstein-, Oxal-, bis-Methylensalicyl-, Methansulfon-, Ethandisulfon, Essig-, Propion-, Wein-, Salicyl-, Zitronen-, Glukon-, Milch-, Apfel-, Mandel-, Zimt-, Citracon-, Asparagin-, Stearin-, Palmitin-, Itacon-, Glykol-, p-Aminobenzoe-, Glutamin-, Benzolsulfon- und Theozinessigsäure, ebenso wie die 8-Halotheophilline, zum Beispiel 8- Bromtheophyllin. Beispiele solcher anorganischen Salze sind solche mit Salzsäure, Bromwasserstoff, Schwefel-, Amidoschwefelsäure-, Phosphor- und Salpetersäure.
  • Die Verbindungen der Formel I und die pharmazeutisch verträglichen durch Säurezugabe erhaltenen Salze davon können auf jedem geeigneten Weg, z.B. oral oder parenteral, verabreicht werden und die Verbindungen können in jeder geeigneten Form für solch eine Verabreichung, z.B. in Form von Tabletten, Kapseln, Pulvern, Sirups oder Lösungen oder Dispersionen zur Injektion, vorhanden sein.
  • Eine wirksame tägliche Dosis einer Verbindung der Formel I oder eines die pharmazeutisch verträglichen Salze davon reicht von 1 kg/kg bis 1,0 mg/kg Körpergewicht.
  • Für die Verbindungen, die bei dem Verfahren der vorliegenden Erfindung verwendet werden, wurde gefunden, daß sie Wirkungen in einem in vivo kognitiven Verstärkungstest bei Mäusen zeigen und es wurde für sie gefunden, daß sie Katalepsie nicht induzieren oder nur schwache Katalepsie erzeugen, was heute als Hinweis auf extrapyramidale Nebenwirkungen betrachtet wird. Es ist tatsächlich sehr überraschend, daß die vorliegenden Verbindungen nicht-kataleptisch sind, wohingegen für die Verbindungen der Formel II und III des oben genannten US- Patents gezeigt wurde, daß sie kataleptisch sind (vergleiche die pharmakologischen Daten im folgenden) und der Mechanismus, der dahinter steckt, ist noch nicht vollständig verstanden worden. Demgemäß wird für die Verbindungen der vorliegenden Erfindung angenommen, daß sie bei der Behandlung von kognitiven Störungen wertvoll sind, ohne daß extrapyramidale Nebenwirkungen bewirkt werden.
  • Für verschiedene Imidazolyl-Pyridoindol- und Imidazolyl- Azepinoindol-Verbindungen, die als selektive 5-HT&sub3;-Rezeptor- Antagonisten bekannt sind, wurde offenbart, daß sie auch Wirkungen auf kognitive Störungen besitzen, EP-Patent- Veröffentlichung Nr. 357415 A2. Die Verbindungen, die in der vorliegenden Erfindung verwendet werden, weisen jedoch sehr unterschiedliche chemische Strukturen auf, ohne auf den 5-HT&sub3;- Rezeptor im Gehirn zu wirken und deren Wirkungsmechanismus im verwendeten Kognitionstest ist nicht bekannt.
    • Kurze Beschreibung der Zeichnungen
  • Figur 1 zeigt das kognitive Verhalten von jungen erwachsenen Mäusen und die Wirkung von Scopolamin auf die kognitive Funktion in solchen Mäusen;
  • Figur 2 zeigt das kognitive Verhalten von älteren Mäusen und die Wirkung von Scopolamin auf die kognitive Funktion in solchen Mäusen; und
  • Figur 3 zeigt die Wirkung einer Verbindung der Erfindung, d.h. Sertindol wurde i.p. b.d. in einer Dosis von 0,01 ng/kg gegeben, auf die kognitive Funktion in älteren Mäusen.
    • Detaillierte Beschreibung der Erfindung
  • In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung ist die verwendete Verbindung eine Verbindung der Formel I, wie es weiter oben beschrieben wurden, wobei
  • R ein Phenyl ist, das in der 4-Position mit Fluor subgtituiert ist oder R 2- oder 3-Thienyl ist;
  • R¹ Wasserstoff, Halogen, niederes Alkyl, niederes Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder niederes Alkylsulfonyl ist;
  • R² eine Gruppe mit der Formel IV ist, wie sie weiter oben definiert ist, wobei n = 2-6 ist;
  • W Sauerstoff oder Schwefel ist;
  • U Stickstoff ist;
  • Z -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CH=CH- ist; und
  • V Sauerstoff, CH&sub2; oder NR&sup4;, wobei R&sup4; Wasserstoff oder ein niederes Alkyl ist, ist;
  • oder ein pharmazeutisch verträgliches durch Säurezugabe erhaltenes Salz davon oder ein Proarzneimittel dafür ist.
  • Eine besonders bevorzugte Verbindung, die in der Erfindung verwendet wurde, ist die Verbindung der Formel I, wobei R¹ Chlor ist, R 4-Fluorphenyl ist und R² 2-(2-Imidazolidinon-1- yl)ethyl ist, die als Sertindol bekannt ist.
  • Die Verbindungen der Formel I, die in der Erfindung verwendet werden, können gemäß den Verfahren (b), (c) oder (d), die in dem US-Patent Nr. 4710500 beschrieben sind, hergestellt werden. 2-Pyrrolidinthione werden aus dem entsprechenden Lactam nach Literaturverfahren (Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 223, 229, 299, 525 (1978)) unter Verwendung von Lawessons-Reagens oder Phosphorpentasulfid bei geeigneten Temperaturen hergestellt. Imidazolidin-2-thionderivate werden durch Ringschlußreaktion aus passend substituierten Ethylendiaminen mit Schwefelkohlenstoff, Thiophosgen oder entsprechenden Thiocarbonylvorsstufenverbindungen hergestellt.
  • 5-Hydroxy-substituierte Indole werden durch herkömmliche Verfahren durch Demethylierung der entsprechenden Methylether hergestellt. Pyridinhydrochlorid oder -hydrobromid oder Methionin in Methansulfonsäure werden verwendet, um die Methylgruppe abzuspalten.
  • Die 5-Cyanoverbindungen werden durch Substitution von 5-Brom oder 5-Iod in der geeignet substituierten Verbindung unter Verwendung von CuCN in einem aprotisch polaren Lösungsmittel, wie N,N-Dimethylformamid, N-Methyl-2-pyrrodidon (NMP) oder HMPA bei höheren Temperaturen, hergestellt.
  • Die durch Säurezugabe erhaltenen Salze der Verbindungen, die in der Erfindung verwendet werden, werden einfach durch aus dem Stand der Technik bekannte Verfahren hergestellt. Die Base reagiert entweder mit der berechneten Menge an organischer oder anorganischer Saure in einem wassermischbaren Lösungsmittel, wie Aceton cder Ethanol, durch Isolierung des Salzes durch Konzentrierung und Abkühlen oder mit einem Überschuß an Säure in einem in Wasser nicht mischbaren Lösungsmittel, wie Ethylether oder Chloroform, durch direktes Trennen des gewünschten Salzes. Diese Salze können natürlich auch durch die klassischen Verfahren durch doppelte Zersetzung eines geeigneten Salzes hergestellt werden.
  • Zusätzlich zu den Substanzen, die insbesondere in dem US-Patent Nr. 4710500 genannt werden, sind besondere Beispiele von Verbindungen, die gemäß der Erfindung verwendet werden, die folgenden Verbindungen, die gemäß den Verfahren (b), (c) oder (d), die in dem US-Patent Nr. 4710500 beschrieben sind, oder aus den entsprechenden Lactamderivaten gemäß Literaturverfahren (Bull. Soc. Chim. Belg. 87, 223, 229, 299, 525 (1978)) unter Verwendung von Lawessons-Reagens oder Phosphorpentasulfid bei geeigneten Temperaturen hergestellt wurden:
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-(2-hydroxyethyl)-4-piperidyl]- 1H-indol, Hydrochlorid, 1, Schmelzpunkt: 266-269ºC
  • 5-Chlor-1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-oxazolidinon-1-yl)ethyl]4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat 2, Schmelzpunkt 203-205ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(3-methyl-2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 3, Schmelzpunkt 198- 199ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-1-yl)ethyl)- 4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 4, Schmelzpunkt: 209-211 ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(3-methyl-2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-5-trifluormethyl-1H-indol, 5, Schmelzpunkt: 144-145ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-oxazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-5-trifluormethyl-1H-indol, Fumarat, 6, Schmelzpunkt: 212-213 ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinthion-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 7, Schmelzpunkt: 195- 199ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imdidazolidinon-1-yl)ethyle]-4- piperidyl]-5-methylsulfonyl-1H-indol, Fumarat, 8, Schmelzpunkt: 188-192ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[6-(2-pyrrolidinon-1-yl)-1- hexyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Hydrochlorid, 9, Schmelzpunkt: 123-128ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl-3-(4-piperidyl)-1H-indol, Fumarat, 10, Schmelzpunkt: 196-201ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl-3-(4-piperidyl)-5-trifluormethyl-1H-indol, Hydrochlorid, 11, Schmelzpunkt: 281-284ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-5-trifluormethyl-1H-indol, 12, Schmelzpunkt: 169- 171ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[6-(2-pyrrolidinon-1-yl)-1-hexyl]-4- piperidyl]-5-trifluormethyl-1H-indol, Oxalat, 13, Schmelzpunkt
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2- imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 14, Schmelzpunkt: 92-96ºC
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol, Fumarat, 15, Schmelzpunkt: 198-200ºC
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl)-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 16, Schmelzpunkt: 188- 190ºC
  • 5-Fluor-1-( 4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-1-yl)ethyl]- 4-piperidy)]-1H-indol, Fumarat, 17, Schmelzpunkt: 178-180ºC
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2- imidazolidinon-1-yl]ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 18, Schmelzpunkt: 115-120ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[5-(2-imidazolidinon-1-yl)-1- pentyl]-4-piperidyl]-1H-indol, oxalat, 19, Schmelzpunkt: 145- 147ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[4-(2-imidazolidinon-1-yl]-1- butyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 20, Schmelzpunkt: 178- 179ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[6-(2-imidazolidinon-1-yl]-1- hexyl]-4-piperidyl]-1H-indol, oxalat, 21, Schmelzpunkt: 156- 158ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(hydantoin-2-yl)ethyl]-4- piperidyl]-1H-indol, 22, Schmelzpunkt: 174-176ºC
  • 5-Fluor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[6-(2-pyrrolidinon-1-yl)-1- hexyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 23, Öl
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-5-methyl-1H-indol, 24, Schmelzpunkt: 187-189ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-5-methyl-1H-indol, 25, Schmelzpunkt: 214-215ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-pyrrolidinon-1-yl)ethyl)-4- piperidyl]-5-methyl-1H-indol, 26, Halbhydrat, Schmelzpunkt: 265-266ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl]ethyl]-4-piperidyl]-5-trifluormethyl-1H-indol, 27, Schmelzpunkt 99-100ºC
  • 3-[1-[2-(2-Imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl)-1-(3- thienyl)-1H-indol, Oxalat, 28, Schmelzpunkt: 139-140ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-5-methoxy-1H-indol, 29, Schmelzpunkt: 167ºC
  • 5-Fluor-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4- piperidyl]-1-(3-thienyl)-1H-indol, Oxalat, Halbhydrat, 30, Schmelzpunkt: 95-97ºC
  • 5-Fluor-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1-ylethyl]-4- piperidyl]-1-(2-thienyl)-1H-indol, Dioxalat, 31, Schmelzpunkt: 173-174ºC
  • 5-Brom-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]- 4-piperidyl]-1H-indol, 32, Schmelzpunkt: 171-172ºC
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-[3-(2-propyl)-2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Hydrochlorid, 33, Schmelzpunkt: 226-227ºC
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1[3-(2-imidazolidinon-1-yl)-1- propyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Fumarat, 34, Schmelzpunkt 203- 205ºC
  • In den folgenden Beispielen wird die Herstellung von einem Imidazolidin-2-thionderivates und von zwei Derivaten mit einer Hydroxyl- und einer Cyanogruppe jeweils in der 5-Position des Indolringes gezeigt
    • Beispiel 1:
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinthion-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, Oxalat, 35, Schmelzpunkt: 150ºC
  • Zu einer Lösung aus 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)- 1H-indol (25 g) in N-Methyl-2-pyrrolidon (150 ml) wurden Chloracetonitril (6 g) und Triethylamin (10 ml) gegeben. Die Reaktionsmischung wurde auf 60ºC für eine Stunde erhitzt und danach auf gestoßenes Eis gegossen. Das ausgefällte 5-Chlor-3- (1-cyanomethyl-4-piperidyl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol wurde abfiltriert und mit Wasser gewaschen. Ausbeute 20 g. Schmelzpunkt 170-172ºC.
  • Eine Lösung des so isolierten Cyanomethylderivates (24 g) in trockenem THF (150 ml) wurde tropfenweise zur einer vorher hergestellten Lösung aus AlH&sub3; (aus 8 g LiAlH&sub4; und 8 g AlCl&sub3;) in trockenem Diethylether (250 ml) gegeben. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter wässriger NaOH-Lösung (10 ml) unter gleichzeitigem Kühlen hydrolisiert. Anorganische Salze wurden abfiltriert und anschließend vorsichtig mit heißem Dichlormethan (2x 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und anschließend verdampft, um 3-[1-(2-aminoethyl)-4-piperidyl]-5- chlor-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (25 g) als ein öl zu ergeben.
  • Ohne weitere Reinigung wurde dieses Produkt (12 g) und Triethylamin (4,2 g) in 1,1,1-Trichlorethan (100 ml) bei 50- 55ºC erhitzt. Eine Lösung aus Chloracetonitril (3,6 g) in 1,1,1-Trichlorethan (10 ml) wurde tropfenweise über 10 Minuten hinzugefügt. Die Mischung wurde für weitere 4 Stunden bei 50ºC erhitzt. Ethylacetat (200 ml) wurde hinzugefügt und die Mischung wurde in Eis gegossen, gekühlt mit verdünnter wässriger NaOH-Lösung (400 ml). Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Salzlösung gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und die Lösungsmittel verdampft, um 5-Chlor-3-[1-[2-(N- cyanomethyl)aminoethyl)-4-piperidyl]-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol (14 g) als ein gelbes Öl zu ergeben.
  • Das so isolierte Öl wurde in trockenem THF (100 ml) gelöst und tropfenweise zu einer vorher vorbereiteten Lösung AlH&sub3; (aus 6 g aus LiAlH&sub4; und 6 g AlCl&sub3;) in trockenem Diethylether (200 ml) hinzugefügt. Die Mischung wurde für eine Stunde unter Rückfluß gehalten und anschließend durch vorsichtige Zugabe von konzentrierter NaOH-Lösung (8 ml) unter gleichzeitigem Kühlen hydrolisiert. Anorganische Salze wurde abfiltriert und anschließend mit heißem Dichlormethan (2 x 100 ml) gewaschen. Die vereinigten organischen Phasen wurden getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und anschließendes Verdampfen ergab 3-[1- [N-(2-Aminoethyl)-2-amionoethyl]-4-piperidyl]-5-chlor-1-(4- fluorphenyl)-1H-indol (8,5 g) als ein Öl. Dieses Öl (4,5 g) wurden in 1-Pentanol (50 ml) gelöst und Schwefelkohlenstoff (5 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über 2 Stunden bei Raumtemperatur wurde die erhaltenen Suspension auf 140ºC für 1,5 Stunden erhitzt. Überschüssiges CS&sub2; wurde durch einen schonenden Strom N&sub2;-Gas ausgewaschen. Anschließend wurde das meiste 1-Pentanol bei reduziertem Druck verdampft. Das übrigbleibende Öl wurde durch Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel (eluiert mit Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin - 80/20/4) gereinigt. Das Oxalatsalz der in der Überschrift genannten Verbindung 35 wurde aus Aceton kristallisiert. Ausbeute 250 mg. Schmelzpunkt: 150ºC.
    • Beispiel 2
  • 1-(4-Fluorphenyl)-5-hydroxy-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 36, Schmelzpunkt: 220ºC
  • Pyridinhydrochlorid (60 g) und 1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2- imidazolidinon-1-yl)ethyl]-4-piperidyl]-5-methyoxy-1H-indol, Verbindung 29 (6 g) wurden gemischt und auf 180ºC unter N&sub2; für 1 1/2 Stunden erhitzt. Nach Kühlen wurden Wasser (300 ml) und Ethylacetat (100 ml) hinzugefügt. Durch Zugabe einer NH&sub4;OH- Lösung wurde der pH-Wert auf pH> 9 eingestellt. Die organische Phase wurde abgetrennt, mit Wasser gewaschen (50 ml), getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und das Lösungsmittel wurde verdampft, um die oben genannte rohe Phenolverbindung als ein Öl zu ergeben. Reinigung durch Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel (eluiert mit Ethylacetat/Dichlormethan/Ethanol/Triethylamin 60:20:20:5), ergab die im Titel genannte Verbindung 36 als ein kristallines Material. Ausbeute: 1,9 g Schmelzpunkt: 220ºC.
    • Beispiel 3
  • 5-Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-4-piperidyl]-1H-indol, 37, Schmelzpunkt: 209ºC
  • Zu einer Lösung aus 5-Brom-1-(4-f luorphenyl )-3-(4-piperidyl)- 1H-indol (17 g) in Dichlormethan (170 ml) wurde eine Lösung aus ditert.-Butyloxycarbonat (12 g) in Dichlormethan (30 ml) hinzugefügt. Nach Rühren über 30 Minuten bei Raumtemperatur wurde das Dichlormethan im Vakuum verdampft. 5-Brom-3-(1-tert.- butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-1-(4-fluorphenyl)-1H-indol wurde aus n-Heptan auskristallisiert. Ausbeute: 14 g. Schmelzpunkt: 155ºC.
  • Das gesamte kristalline Material wurde in N-Methyl-2-pyrrolidon (75 ml) gelöst und CaCN (5 g) wurde hinzugefügt. Die Mischung wurde bei 160ºC für 6 Stunden erhitzt. Die Mischung wurde dann in eine Lösung aus NaCN (10 g) in Wasser (200 ml) gegossen und für 20 Minuten gerührt. Diethylether (200 ml) wurde hinzugefügt. Die Etherphase wurde abgetrennt, mit Salzlösung (50 ml) gewaschen, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und der Ether verdampft, um eine Mischung von 5-Brom- und 5- Cyanoverbindungen, die durch Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel (eluiert mit Diethylether) getrennt wurden, zu ergeben. Das 3-(1-tert.-Butyloxycarbonyl-4-piperidyl)-5-cyano- 1-(4-fluorphenyl)-1H-indol wurde als ein Öl isoliert. Ausbeute: 4,5 g.
  • Die Schutzgruppe - tert.-Butyloxycarbonyl- wurden durch Standardsäureabbau (CF&sub3;COOH) abgespalten. Das so erhaltene 5- Cyano-1-(4-fluorphenyl)-3-(4-piperidyl)-1H-indol (3,2 g) wurde in Methylisobutylketon (90 ml) gelöst. Kaliumcarbonat (4,5 g), Kaliumiodid (0,5 g) und 1-(2-Chlorethyl)-2-imidazolidinon (2,3 g) wurden hinzugefügt. Die Mischung wurde für 16 Stunden unter Rückfluß gehalten. Nach dem Kühlen wurden die anorganischen Salze abfiltriert und das organische Lösungsmittel verdampft. Wasser (100 ml) und Ethylacetat (50 ml) wurden hinzugefügt. Die organische Phase wurde abgetrennt, getrocknet (wasserfreies MgSO&sub4;) und schließlich wurde Ethylacetat verdampft, um die in der Überschrift genannte Rohverbindung als ein Öl zu erhalten. Reinigung mittels Säulenchromatographie auf Kieselsäuregel (eluiert mit Ethylacetat/Ethanol/Triethylamin 80:20:4) ergab 2,1 g der reinen kristallinen in der Überschrift genannten Verbindung 37. Schmelzpunkt: 209ºC.
    • PHARMAKOLOGiE
  • Die Verbindungen, die in der Erfindung verwendet wurden, wurden in Übereinstimmung mit bekannten und zuverlässigen Testverfahren überprüft. Die Tests waren wie folgt
    • Katalepsietest
  • Bestimmung der Katalepsie wurde gemäß Arnt (Eur. J. Pharmacol. 90, 47-55 (1983)) durchgeführt. Testverbindungen wurden s.c. in verschiedenen Dosierungen gegeben. Die Ratte (170 - 240 g) wurde auf einem vertikalen Maschendraht (Maschendurchmesser 12 mm) plaziert. Die Ratte wird als kataleptisch angesehen, wenn sie mehr als 15 Sek. unbeweglich blieb. Die maximale Zahl an Ratten, die innerhalb der ersten 6 Stunden Katalepsie zeigen, wird für jede Dosierungsgruppe aufgenommen. Die Ergebnisse sind in Fraktionen aufgezeichnet und ein ED&sub5;&sub0;-Wert wird mittels logarithmischer Probitanalyse abgeschätzt. Die Ergebnisse sind in Tabelle 1 gezeigt.
  • Die folgenden entsprechenden 1-Aryl-3-(1,2,3,6- tetrahydropyridyl)- oder 1-Aryl-3-(piperazinyl) indol-Derivate, die Analoge von Sertindol sind und Verbindung Nr. 12 wurden jeweils in den Test als Vergleichsverbindungen eingeschlossen:
  • 1-(4-Fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1-yl)ethyl]1,2,3,6-tetrahydropyridin-4-yl]-5-trifluormethyl-1H-indol (Verb. A);
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[1-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-1,2,3,6-tetrahydro-4-pyridyl]-1H-indol (Verb. B); und
  • 5-Chlor-1-(4-fluorphenyl)-3-[4-[2-(2-imidazolidinon-1- yl)ethyl]-1-piperazinyl]-1H-indol (Verb. C). Tabelle 1 Kataleptische Aktivität Verbindung Sertindol
  • Weitere ED&sub5;&sub0;-Werte von entsprechenden 1-Aryl-3-(1,2,3,6- tetrahydro-4-pyridyl)- oder 1-Aryl-3-(1-piperazinyl)indol- Derivaten werden in dem US-Patent Nr. 4710500 angegeben.
    • Inhibierung von Scopolamin induziert Gedächtnisstörungen bei Mäusen
  • Der Test ist ein Test für die Wirkung einer Kognitionverstärkenden Substanz auf die Latenz einer Maus, um sich-von einer Aversion hervorrufenden weißen, hell beleuchteten Zelle zu einer weniger Aversion hervorrufenden schwarzen, dunkel beleuchteten Zelle bei wiederholtem Aussetzen mit der Testsituation zu bewegen und für den antagonisierenden Effekt dieser Substanz auf die Gedächtnisverschlechterungssubstanz Scopolamin in diesem Test.
    • Verfahren
  • Der Test wurde unter Verwendung einer oben-geöffneten Versuchsbox (45*27*27 cm) von denen zwei Fünftel vom Rest abgeteilt, schwarz angestrichen und mit einem dunklen roten Licht (1 x 60 W) beleuchtet waren. Der restliche Teil der Box wurde weiß gestrichen und hell (60 W) mit einer weißen Lichtquelle erleuchtet. Zugang zwischen den beiden Zellen wurde mittels einer 7,5 x 7,5 cm Öffnung geschaffen, die zwischen der Bodengleiche im Zentrum der Abtrennung lokalisiert war.
  • Die Mäuse waren alte männliche Albino-(BKW)mäuse mit einer Alter von 8-12 Monaten (alte Mäuse), die in Gruppen von 10 gehalten wurden und denen freier Zugang zu Essen und Trinken ermöglicht wurde und unter einem dunkel/hell Zyklus von 12 Stunden gehalten wurden.
  • Der Test wurde durch Plyzieren der Mäuse (die aus ihrer dunklen heimischen Umgebung genommen wurden) in dem Zentrum der weißen Sektion der Testbox. Die Testzeit betrug 5 Minuten pro Tag. Die Latenz sich von der weißen zu der schwarzen Sektion zu bewegen, wurde über Fernvideoaufnahme abgeschätzt. Am 4. Tag wurde Scopolamin (0,25 mg/kg (Kontrollgruppe von jungen Mäusen) oder 0,1 mg/kg (alte Mäuse, Testgruppe und Kontrollgruppe) i.p. b.d.) 40 Minuten vor dein Test gegeben.
  • Testverbindungen wurden i.p. b.d. vor dem Test gegeben. Als Kontrolltiere wurden junge männliche Albino-(BKW)mäuse mit einem Alter von 6-8 Monaten und eine Gruppe von alten Albino(BKW) mäusen verwendet.
  • Die erhaltenen Daten wurden durch eine Varianzanalyse, die die Wirkung von nur einem Faktor berücksichtigt, (im englischen als "one-way analysis of variance" bezeichnet (ANOVA)) mit anschließenden Dunnett-Test analysiert.
  • Die Ergebnisse sind graphisch in Figur 3 für eine Verbindung gemäß der Erfindung, d.h. Sertindol, welches in einer-Dosis von 0,01 ng/kg verabreicht wurde. Figuren 1 und 2 zeigen die Ergebnisse der Kontrollgruppen.
  • Aus Tabelle 1 wird ersichtlich, daß die Verbindungen der Erfindung ohne oder im wesentlichen ohne kataleptische Aktivität sind und demgemäß die extrapyramidalen Nebenwirkungen fehlen, die wahrscheinlich mit den entsprechenden bekannten 3- (1,2,3,6-Tetrahydro-4-pyridyl)- und 3-(1-Piperazinyl)-Derivaten verbunden sind.
  • In Figur 3 wird deutlich gezeigt, daß die Verbindung gemäß der Erfindung eine ausgezeichnete kognitive Verstärkungswirkung sowohl vor als auch nach Verabreichung von Scopolamin aufweist.
    • Formulierungsbeispiele
  • Die pharmazeutischen Formulierungen der Erfindung können durch im Stand der Technik übliche Verfahren hergestellt werden.
  • Zum Beispiel: Tabletten können durch Mischen des aktiven Bestandteils mit normalen Hilfsmitteln und/oder Verdünnungsmitteln und nachfolgendein Zusammenpressen der Mischung in einer herkömmlichen Tablettiermaschine hergestellt werden. Beispiele von Hilfs- oder Verdünnungsmitteln umfassen: Maisstärke, Kartoffelstärke, Talkum, Magnesiumstearat, Gelatine, Lactose, Planzengummi und dergleichen. Jedes andere Hilfsmittel oder zusätzliche Farbstoffe, Aroma, Konservierungsmittel etc. können verwendet werden, vorausgesetzt, daß sie mit den aktiven Bestandteilen verträglich sind.
  • Lösungen zur Injektion können durch Lösen des aktiven Bestandteils und möglicher Zusatzmittel in einem Teil des Lösungsinittels zur Injektion, vorzugsweise sterilem Wasser, Einstellen der Lösung auf das gewünschte Volumen, Sterilisierung der Lösung und Einfüllen in geeignete Ampullen oder Glasfläschchen hergestellt werden. Jedes geeignete Zusatzmittel, das herkömmlicherweise im Stand der Technik verwendet wird, kann zugegeben werden, wie Kräftigungsmittel, Konservierungsmittel, Antioxidationsmittel etc.
  • Typische Beispiel von Rezepturen der Formulationen der Erfindung sind wie folgt:
  • 1. Tabletten, die 5 Milligramm Sertindol, berechnet als freie Base, enthalten:
  • Sertindol 0,5 mg
  • Lactose 18 mg
  • Kartoffelstärke 27 mg
  • Saccharose 58 mg
  • Sorbitol 3 mg
  • Talkum 5 mg
  • Gelatine 2 mg
  • Povidon 1 mg
  • Magnesiumstearat 0,5 mg
  • 2. Tabletten, die 1,0 Milligramm der Verbindung Nr. 3, berechnet als freie Base, enthalten
  • Verb. 3 1,0 mg
  • Lactose 16 mg
  • Kartoffelstärke 45 mg
  • Saccharose 106 mg
  • Sorbitol 6 ing
  • Talkum 9 mg
  • Gelatine 4 mg
  • Povidon 3 mg
  • Magnesiumstearat 0,6 mg
  • 3. Sirup, der pro Milliliter enthält:
  • Verb. 16 5,0 mg
  • Sorbitol 500 mg
  • Tragant 7 mg
  • Glycerol 50 mg
  • Methylparaben 1 mg
  • Propylparaben 0,1 mg
  • Ethanol 0,005 ml
  • Wasser ad 1 ml
  • 4. Lösung zur Injektion, die pro Milliliter enthält:
  • Sertindol 0,2 mg
  • Essigsäure 17,9 ing
  • steriles Wasser ad 1 ml
  • 5. Lösung zur Injektion, die pro Milliliter enthält:
  • Verb. 3 0,5 mg
  • Sorbitol 42,9 mg
  • Essigsäure 0,63 mg
  • Natriumhydroxid 22 mg
  • steriles Wasser ad 1 ml

Claims (4)

1. Verwendung eines 1-Aryl-3-(4-piperidyl)-indol-Derivates mit der allgemeinen Formel:
in der
R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;- Alkoxy, Hydroxy, Cyano, Nitro, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Trifluormethyl, Trifluormethylthio, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl, Amino, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylamino oder Di(C&sub1;&submin;&sub4;-)alkylamino ist;
R Phenyl wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten unabhängig ausgewählt aus den folgenden:
Wasserstoff, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Hydroxy, Trifluormehtyl und Cyano ist, oder R 2-Thienyl, 3-Thienyl, 2-Furyl, 3-Furyl, 2-Thiazolyl, 2-Oxazolyl, 2-Imidazolyl, 2-Pyridyl, 3-Pyridyl oder 4-Pyridyl ist; und
R² Wasserstoff, Cycloalkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl ist, wahlweise substituiert mit einer oder mehreren Hydroxygruppen, oder R² eine Gruppe der Formel IV ist:
in der n eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist;
W Sauerstoff, Schwefel oder N-R³ ist, wobei R³ H, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl oder Cycloalkyl ist;
U Stickstoff oder Kohlenstoff ist;
Z (CH&sub2;)m ist, in ist 2 oder 3, oder Z -CH=CH-, 1,2 Phenylen, wahlweise mit Halogen oder Trifluormethyl substituiert, -COCH&sub2;- oder -CSCH&sub2;- ist;
V Sauerstoff, Schwefel, CH&sub2; oder NR&sup4; ist, wobei R&sup4; Wasserstoff, ein C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, wahlweise mit einer oder mehreren Hydroxygruppen substituiert, C&sub2;&submin;&sub4;-Alkenyl- oder einer Cycloalkylmethylgruppe ist, diese Cycloalkylgruppe weist drei bis sechs Kohlenstoffatome einschließlich auf oder wenn W Sauerstoff ist, kann R&sup4; eine Gruppe -A-B darstellen, wobei A aus CO, CS oder CH&sub2; ausgewählt wird, und wenn A CO oder CS ist, wird B aus den Gruppen bestehend aus:
i) Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Cycloalkyl, Cycloalkenyl oder Cycloalk(en)ylalk(en)yl, wahlweise substituiert mit einer oder zwei Hydroxygruppen oder Phenyl, wahlweise substituiert mit einem oder mehreren Substituenten ausgewählt aus der Gruppe, bestehend aus Halogen, Trifluormethyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylthio, Acyloxy oder Cyano;
ii) QR&sup5;, wobei Q O oder S ist und R&sup5; aus den Substituenten, die für B unter i) oben definiert sind, ausgewählt wird; und
iii) NR&sup6;R&sup7;, wobei R&sup6; und R&sup7; unabhängig aus den Substituenten, die für B unter i) oben definiert sind, ausgewählt wird oder R&sup6; und R&sup7; werden kombiniert, um einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring zu bilden, der von einem bis drei Stickstoffatome und von Null bis drei Sauerstoff- oder Schwefelatome enthält; ausgewählt und
wenn A CH&sub2; ist, wird B aus der Gruppe, bestehend aus:
iv) einer QR&sup5;-Gruppe, wie unter ii) definiert;
v) einer NR&sup6;R&sup7;-Gruppe, wie unter iii) definiert; oder
vi) einer OC(O)R&sup8;-Gruppe, wobei R&sup8; wie für B unter i) definiert ist, ausgewählt;
jede vorhandene Hydroxygruppe ist wahlweise mit einer aliphatischen Carbonsäure, die von zwei bis vierundzwanzig Kohlenstoffatome einschließlich aufweist, verestert, oder ein durch Säurezugabe erhaltenes pharamzeutisch vertragliches Salz davon zur Herstellung einer pharmazeutischen Präparation zur Behandlung von kognitiven Störungen beim Menschen
2. Verwendung nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß die verwendete Verbindung eine Verbindung mit der allgemeinen Formel I, wie in Anspruch 1 definiert ist, ist, wobei
R ein Phenyl ist, das in der 4-Position mit Fluor substituiert ist oder R 2- oder 3-Thienyl ist;
R¹ Wasserstoff, Halogen, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkyl, C&sub1;&submin;&sub4;-Alkoxy, Cyano, Trifluormethyl oder C&sub1;&submin;&sub4;-Alkylsulfonyl ist;
R² eine Gruppe mit der Formel IV ist, wie in Anspruch 1 definiert ist,
wobei n = 2-6 ist;
W Sauerstoff oder Schwefel ist;
U Stickstoff ist;
Z -(CH&sub2;)&sub2;- oder -(CH&sub2;)&sub3;- oder -CH=CH- ist; und
V Sauerstoff, CH&sub2; oder NR&sup4;, wobei R&sup4; Wasserstoff oder ein C&sub1;&submin;&sub4;- Alkyl ist;
oder ein pharinazeutisch verträgliches durch Säurezugabe erhaltenes Salz davon.
3. Verwendung nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet, daß die pharmazeutische Präparation zur Behandlung von einer Aufmerksamkeits- oder einer Erinnerungsstörung oder eines Deinenzzustandes hergestellt wird.
4. Verwendung nach Anspruch 3, dadurch gekennzeichnet, daß die Aufmerksamkeit- oder Erinnerungsstörung oder der Demenzzustand solch ein Zustand ist, der bei Altersdeinenz vom Alzheimertyp, Altern, zerebrovaskulärem Mangel oder Parkinsonschen Krankheit vorkommt.
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ZA (1) ZA921462B (de)

Families Citing this family (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5468768A (en) * 1994-01-06 1995-11-21 Bristol-Myers Squibb Company Antimigraine derivatives of indolylcycloalkanylamines
US6489341B1 (en) 1999-06-02 2002-12-03 Sepracor Inc. Methods for the treatment of neuroleptic and related disorders using sertindole derivatives
JP4745661B2 (ja) 2002-08-22 2011-08-10 大日本住友製薬株式会社 統合失調症治療剤
AU2004249621B2 (en) 2003-06-23 2009-08-06 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Therapeutic agent for senile dementia
WO2005080976A1 (ja) 2004-02-20 2005-09-01 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. 統合失調症の記憶・学習機能障害治療薬のin vivoスクリーニング方法
US20070212412A1 (en) * 2005-09-08 2007-09-13 H. Lundbeck A/S Stable solid formulation of sertindole
TW200821296A (en) * 2006-06-01 2008-05-16 Lundbeck & Co As H Use of sertindole for the preventive treatment of suicidal behaviour
US8258139B2 (en) 2010-11-08 2012-09-04 Dainippon Sumitomo Pharma Co., Ltd. Method of treatment for mental disorders

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL48508A (en) * 1974-12-09 1979-10-31 Roussel Uclaf Pharmaceutical compositions comprising piperidylindole derivatives
FR2362628A1 (fr) * 1976-08-26 1978-03-24 Roussel Uclaf Nouveaux derives du piperidyl-indole et leurs sels, procede de preparation et application a titre de medicaments
SE8004129L (sv) * 1979-07-13 1981-01-14 Roussel Uclaf Nya tetrahydropyridin-4-yl-indolderivat samt salter derav, framstellning och anvendning derav sasom lekemedel samt kompositioner innehallande dessa foreningar
IE58370B1 (en) * 1985-04-10 1993-09-08 Lundbeck & Co As H Indole derivatives
GB8704572D0 (en) * 1987-02-26 1987-04-01 Lundbeck & Co As H Organic compounds
DK158590D0 (da) * 1990-07-02 1990-07-02 Lundbeck & Co As H Indolderivater

Also Published As

Publication number Publication date
NZ241800A (en) 1997-03-24
CA2105385C (en) 2000-08-15
IE920572A1 (en) 1992-09-09
EP0575429A1 (de) 1993-12-29
IL101102A0 (en) 1992-11-15
JP3108434B2 (ja) 2000-11-13
ZA921462B (en) 1992-11-25
JPH06504787A (ja) 1994-06-02
CA2105385A1 (en) 1992-09-02
AU1370792A (en) 1992-10-06
NO307406B1 (no) 2000-04-03
NO933091L (no) 1993-11-01
CY2083B1 (en) 1998-10-16
KR930702978A (ko) 1993-11-29
ATE131055T1 (de) 1995-12-15
DK0575429T3 (da) 1996-04-22
IL101102A (en) 1996-03-31
AU663699B2 (en) 1995-10-19
NO933091D0 (no) 1993-08-31
US5444073A (en) 1995-08-22
DE69206607D1 (de) 1996-01-18
EP0575429B1 (de) 1995-12-06
DK36291D0 (da) 1991-03-01
WO1992015303A1 (en) 1992-09-17
IE70600B1 (en) 1996-12-11
HK1003560A1 (en) 1998-10-30
KR0183424B1 (ko) 1999-05-01

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