DE69616313T2

DE69616313T2 - Verfahren zur herstellung einer feststoffdespersion eines im wasser schwerlöslichen arzneimittel

Info

Publication number: DE69616313T2
Application number: DE69616313T
Authority: DE
Inventors: James Matthew Butler
Original assignee: Icos Corp
Current assignee: Icos Corp
Priority date: 1995-06-02
Filing date: 1996-05-30
Publication date: 2002-04-18
Anticipated expiration: 2016-05-31
Also published as: EP0828479B1; DE69616313D1; ATE207344T1; EP0828479A1; WO1996038131A1; ES2167566T3; AU6002696A; US5985326A; GB9511220D0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft das Gebiet der Feststoffdispersionen von in Wasser schwerlöslichen Arzneimitteln, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung in pharmazeutischen Zusammensetzungen. Genauer betrifft die vorliegende Erfindung Feststoffdispersionen in der Form von Kopräzipitaten von in Wasser schwerlöslichen Arzneimitteln und deren Zusammensetzungen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff hierfür. Spezifisch betrifft die Erfindung Kopräzipitate von (a) einem potenten und selektiven Inhibitor von für zyklisches Guanosin-3,5'-monophosphat spezifischer Phosphodiesterase (cGMP-spezifischer PDE) und (b) einem potenten und selektiven Gastrin- und CCK-B-Antagonisten, Verfahren zur Herstellung solcher Feststoffdispersionen, pharmazeutische Zusammensetzungen, die diese enthalten, und deren Verwendung in der Therapie.
Kopräzipitation ist eine anerkannte Technik zur Erhöhung der Lösung von in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel, wie etwa Griseofulvin, Ketoprofen, Sulphathiazid, Spirinolacton, Tolbutamid und Nifedipin, um als Folge davon deren Bioverfligbarkeit zu verbessern. Techniken, wie etwa Lösungsmittelabscheidung, Lyophilisation, Solvatbildung und Feststoffdispersion (wovon Kopräzipitation ein Beispiel ist, wie oben beschrieben), sind daher entwickelt worden, um zu versuchen, das Problem schlechter Löslichkeit in Wasser und resultierender niedriger Bioverfügbarkeit zu überwinden.
Feststoffdispersionen auf dem pharmazeutischen Gebiet sind Dispersionen eines oder mehrerer Wirkstoffe, im allgemeinen in Wasser schwerlöslichen Arzneimitteln, in einem inertem Carrier oder einer inerten Matrix im Feststoffzustand, die entweder durch Schmelzen der beiden (Fusion) oder Lösen derselben in einem Lösungsmittel, oder eine Kombination von Ansätzen, gefolgt durch Entfernen des Lösungsmittels, hergestellt werden.
Herstellung von pharmazeutischen Dispersionen mit der obengenannten Schmelz- oder Fusionstechnik umfaßt Fusion der zwei Komponenten, wobei man das Arzneimittel und den Carrier bei Temperaturen bei oder oberhalb des Schmelzpunktes sowohl des Arzneimittels als auch des Carriers schmelzen läßt. Im Fusionsprozeß werden das Arzneimittel und der Carrier zunächst vermischt und beide in einem geeigneten Mischer geschmolzen. Die geschmolzene Mischung wird anschließend schnell abgekühlt, um eine erstarrte Masse zu liefern, die anschließend zermahlen wird, um ein Pulver herzustellen. Der Fusionsprozeß ist technisch einfach, vorausgesetzt daß das Arzneimittel und der Carrier im geschmolzenen Zustand mischbar sind, aber dies ist nicht immer der Fall, und überdies ist das Verfahren insofern beschränkt, als es dazu neigt, aufgrund der hohen Temperaturen, die erforderlich sind, um die zwei Komponenten zu schmelzen, zu Arzneimittelzersetzung zu führen.
Das Verfahren auf Lösungsmittelbasis verwendet organische Lösungsmittel, um die Arzneimittel- und Carrier-Moleküle zu lösen und innig zu dispergieren. Die Identifizierung eines gemeinsamen Lösungsmittels für sowohl das Arzneimittel als auch den Carrier kann problematisch sein, und vollständiges Entfernen des Lösungsmittels aus dem Produkt kann ein langwieriger Prozeß sein. Zusätzlich sind üblicherweise große Volumina Lösungsmittel erforderlich, was zu toxikologischen Problemen führen kann. Das Arzneimittel und der Carrier werden typischerweise in einem Lösungsmittel wie etwa Methylenchlorid, Aceton, Ethanol und Mischungen derselben gelöst und das Lösungsmittel wird später mit Ausfällungstechniken, Verdampfung oder dergleichen entfernt, während die Arzneimittel- Carrier-Feststoffdispersion als eine pulverisierte Masse gesammelt wird.
In dem Fall, in dem Schwierigkeiten mit thermischer Instabilität und Unmischbarkeit zwischen dem Arzneimittel und dem Carrier bestehen, kann die hybride Fusions- Lösungsmittel-Methode eingesetzt werden. Das Arzneimittel wird zunächst in einer kleinen Menge organischen Lösungsmittels gelöst und zum geschmolzenen Carrier zugegeben. Das Lösungsmittel wird anschließend verdampft, um ein Produkt zu erzeugen, das anschließend vermahlen wird, um ein Pulver zu erzeugen. Die Pharmakokinetiken, Lösungsgeschwindigkeiten und Verfahren zur Formulierung vieler unterschiedlicher fester pharmazeutischer Dispersionen sind in aller Länge in einem Artikel von Ford J., in Pharm. Acta. Helv. 61, 3; 69-88 (1986), diskutiert.
Kopräzipitations-Techniken setzen die Verwendung eines organischen Lösungsmittels oder organischer Lösungsmittel ein, um die Arzneimittel- und Carrier-Moleküle, wie hierin zuvor beschrieben, zu lösen und innig zu dispergieren. Die Abtrennung des Arzneimittels und des Carriers vom Lösungsmittel bei Ausfällung kann auf den Löslichkeitseigenschaften entweder des Arzneimittels oder des Carriers beruhen. Simonelli et al., Journal of Pharmaceutical Sciences, Vol. 58, No. 5, May 1969, beschreiben zum Beispiel ein Kopräzipitationsverfahren, bei dem Sulfathiazol in Natriumhydroxid gelöst wird, gefolgt von der Zugabe von Polyvinylpyrrolidon; Salzsäure wird anschließend zugegeben, um Kopräzipitation zu bewirken. Dieses Verfahren beruht auf Kopräzipitation, die die Löslichkeit des Arzneimittels bei unterschiedlichen pH-Werten einsetzt. Solch ein Beruhen auf der Löslichkeit des Arzneimittels kann insofern problematisch sein, als es nicht allgemein anwendbar auf in Wasser schwerlösliche Arzneimittel ist, da viele solcher Arzneimittel keine pH-abhängige Löslichkeit zeigen. Florence et al., Communications, J. Pharm. Pharmac., 1976, 28 601, beschreiben Kopräzipitation von Trifluoperazinembonat und den Polymeren Poly-DLasparaginsäure und Polymethylmethacrylat. Die Kopräzipitate werden hergestellt durch Lösen des Arzneimittels und Polymers in Dimethylformamid und Zugeben der Lösung zu einem schnellgerührtem Volumen Wasser. Sowohl Polymere als auch Arzneimittel sind in Wasser unlöslich.
Allgemein gesagt können Probleme, die mit bekannten Kopräzipitations-Techniken in Zusammenhang stehen, überschüssigen Lösungsmittelgebrauch, Identifizieren von Carrier/Arzneimittel-Kombinationen, die effektiv ausgefällt werden und die Bioverfligbarkeit erhöhen können, die Verwendung von Wärme, um Lösung zu bewirken, was das Arzneimittel negativ beeinflussen kann, und dergleichen einschließen. Kopräzipitations-Techniken sind jedoch für die Herstellung von Feststoffdispersionen insofern attraktiv als weniger Lösungsmittel und Wärme eingesetzt werden, verglichen mit solchen Techniken, wie Koevaporation, und Lösungsmittelentfernung kann daher vereinfacht werden.
Wir haben nunmehr eine Kopräzipitations-Technik entwickelt, die die oben beschriebenen Nachteile, die mit bekannten Techniken zusammenhängen, abmildern, und haben auch festgestellt, daß Kopräzipitation einen vorteilhaften Herstellungsweg für Feststoffdispersionen von in Wasser schwerlöslichen Arzneimitteln bietet.
In einem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion zur Verfügung gestellt, die ein in Wasser schwerlösliches Arzneimittel oder Salze oder Solvate (z. B. Hydrate) desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt:
(i) Bereitstellen einer innigen Mischung, die den Carrier oder Trägerstoff in einem Medium, in dem der Carrier und Trägerstoff unlöslich ist, und ein nicht-wäßriges wassermischbares Lösungsmittel oder eine Kombination von Lösungsmitteln und fakultativ Wasser umfaßt;
(ii) Vermischen der innigen Mischung, die in Schritt (a) erhalten ist, mit einem in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel; und
(iii) Kopräzipitieren des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels und des Carriers oder Trägerstoffs.
Wie hierin verwendet kann der Begriff "innige Mischung" eine Lösung, Suspension, Emulsion, Kolloid, Dispersion oder dergleichen bezeichnen. Im allgemeinen bezeichnet der Begriff "innige Mischung", wie hierin verwendet, eine Lösung.
Es ist überraschenderweise festgestellt worden, daß geringe Mengen Wasser in der innigen Mischung die Lösung des anschließend zugegebenen, in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels fördern kann. Ein 10%-Anteil Wasser in einem Lösungsmittel kann zum Beispiel die Lösung des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels fördern.
In einem weiteren Aspekt beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die einen bestimmten cGMP-spezifischen PDE(PDEV)-Inhibitor umfaßt. Genauer überwindet Kopräzipitation Probleme, die mit anderen Herstellungsverfahren zur Formulierung des betroffenen PDEV-Inhibitors zusammenhängen.
Durch diesen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion zur Verfügung gestellt, die (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2- methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (im weiteren als Verbindung A bezeichnet) oder Salze oder Solvate (z. B. Hydrate) desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt, wobei das Verfahren die Kopräzipitation von Verbindung A und dem pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff umfaßt.
In einem noch weiteren Aspekt beschreibt die Erfindung ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die einen bestimmten Gastrin- und CCK-B-Antagonisten umfaßt. Genauer gesagt überwindet Kopräzipitation Probleme, die mit anderen Herstellungsverfahren zur Formulierung des betroffenen Gastrin- und CCK-B-Antagonisten zusammenhängen.
Durch diesen Aspekt der vorliegenden Erfindung wird daher ein Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion zur Verfügung gestellt, die (+)-N-[1-(Adamantanmethyl)-2,4-dioxo- 5-phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-3yl]-N'-phenylharnstoff (im weiteren als Verbindung B bezeichnet) oder Salze oder Solvate (z. B. Hydrate) desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt, wobei das Verfahren die Kopräzipitation von Verbindung B und dem pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff umfaßt. Die Synthese und Verwendung von Verbindung B ist bereits m WO 93/14074 beschrieben.
Gemäß diesem Aspekt der vorliegenden Erfindung umfaßt die Kopräzipitation von Verbindung A oder B die Schritte:
(a) Bereitstellen einer innigen Mischung aus einem in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel, ausgewählt aus Verbindung A oder Verbindung B, dem Carrier oder Trägerstoff dafür und einem nicht-wäßrigen, wassermischbaren Lösungsmittel oder einer Kombination von Lösungsmitteln und fakultativ Wasser; und
(b) Kopräzipitieren der Verbindung und des Carriers oder Trägerstoffes in einem Medium, in dem der Carrier und Trägerstoff unlöslich ist.
Es ist in Schritt (a) im allgemeinen von Vorteil, den Carrier oder Trägerstoff zunächst zusammen mit dem Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln und fakultativ Wasser zu vermischen, wodurch eine innige Anfangsmischung bereitgestellt wird, vor der Zugabe des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels dazu. Anschließend kann das Arzneimittel zur innigen Anfangsmischung zugegeben werden. Fakultativ kann die innige Anfangsmischung aus dem Carrier oder Trägerstoff und Lösungsmittel ausreichendem Erhitzen unterworfen werden, um das Lösen des ersteren im letzeren zu erleichtern. Solch eine Abfolge von Schritten (auch wie im wesentlichen gemäß dem ersten Aspekt der vorliegenden Erfindung hierin zuvor beschrieben) kann insofern nützlich sein, als sie den Einsatz von Wärme zum Bewirken des Lösens ermöglicht, während jegliche nachteilige Beinflussung des Arzneimittels durch die Wärme vermieden wird.
Der Kopräzipitationsschritt, im wesentlichen wie beschrieben in Schritt (iii), oder im wesentlichen wie beschrieben in Schritt (b), umfaßt das Zugeben des Arzneimittels, Carriers oder Trägerstoffs und Lösungsmittels zu einem Kopräzipitationsmedium, in dem der Carrier oder Trägerstoff unlöslich ist. Das resultierende Kopräzipitat kann von den restlichen Komponenten, geeigneterweise durch Filtrieren oder dergleichen, abgetrennt und das Kopräzipitat gewaschen, um restliches Lösungsmittel zu entfernen, und getrocknet werden. Das Kopräzipitat kann anschließend in einer geeigneten pharmazeutischen Form formuliert werden, unter Einsatz bekannter Formulierungstechniken, im wesentlichen wie im folgenden beschrieben.
Der Carrier oder Trägerstoff für das Arzneimittel und das Kopräzipitationsmedium werden entsprechend ausgewählt, so daß der Carrier oder Trägerstoff im wesentlichen im Kopräzipitationsmedium unlöslich ist. Es ist auch von Vorteil, daß der Carrier oder Trägerstoff in vivo ausgewählte Lösungseigenschaften besitzt; zum Beispiel kann der Carrier oder Trägerstoff derart sein, daß er sich in vivo schnell löst (innerhalb von etwa 15 bis 60 Minuten), alternativ kann der Carrier oder Trägerstoff derart sein, daß er sich über einen relativ langen Zeitraum (typischweise 2 bis 4 Stunden) löst, um verzögerte Freisetzung des Arzneimittels in vivo zu erreichen.
Geeignete Carrier oder Trägerstoffe schließen pharmazeutisch annehmbare polymere Materialien ein, wobei typische Beispiele Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polymethylacrylat, Hydroxypropylcellulose und andere ähnliche Carrier- oder Trägerstoff Materialien sind. Besonders bevorzugt ist Hydroxypropymethylcellulosephthalat als ein Carrier oder Trägerstoff, und von der vorliegenden Erfindung werden weiterhin Kopräzipitate bereitgestellt, die aus Verbindung A und Hydroxyproylmethylcellulosephthalat und Verbindung B und Hydroxapropylmethylcellulosephthalat bestehen.
Geeigneterweise umfaßt das Kopräzipitationsmedium ein wäßriges Medium, das optimalerweise derart ist, daß der Carrier oder Trägerstoff darin im wesentlichen unlöslich ist, wie im wesentlichen zuvor beschrieben.
Geeigneterweise können die folgenden Kombinationen von Carrier oder Trägerstoff und Kopräzipitationsmedium in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt werden:
(a) in dem Fall, in dem der Carrier oder Trägerstoff Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ist, ist das Kopräzipitationsmedium geeigneterweise ein schwach saures Medium (pH im Bereich von 0,5 bis 5,0, typischerweise 0,8 bis 2,0), typischerweise 0,5 N Salzsäure oder Essigsäure;
(b) in dem Fall, in dem der Carrier oder Trägerstoff ein säurelösliches Polymethylacrylat ist, ist das Kopräzipitationsmedium geeigneterweise ein neutrales oder basisches Medium (pH im Bereich 6,0 bis 13,0), wobei Wasser oder verdünntes Alkali passende Beispiele für geeignete Kopräzipitationsmedien sind, und
(c) in dem Fall, in dem der Carrier oder Trägerstoff Hydroxyproylcellulose ist, ist ein passendes Kopräzipitationsmedium wieder Wasser, geeigneterweise mit einer Temperatur von mehr als etwa 40ºC, wie etwa 70 bis 80ºC.
Es ist natürlich daran gedacht, daß andere geeignete Kombinationen von Carrier oder Trägerstoff und Kopräzipitationsmedien eingesetzt werden können, wie von einem Fachmann in Betracht gezogen werden wird. Eine besonders geeignete Kombination von Carrier oder Trägerstoff und Kopräzipitationsmedium ist Hydroxypropylmethylcellulosephthalat und ein verdünntes saures Medium, im wesentlichen wie hierin zuvor in Punkt (a) oben beschrieben.
Geeigneterweise wird das in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzte Lösungsmittel ausgewählt aus der Gruppe, die aus Aceton, Methanol, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Kombinationen derselbe besteht, und fakultativ Wasser, obgleich andere geeignete Lösungsmittel eingesetzt werden könnten. Im allgemeinen werden 9 : 1-Aceton/Wasser-, 9 : 1-Tetrahydrofuran/Wasser- oder 1 : 1 - Aceton/Methanol-Mischungen in einem Verfahren gemäß der vorliegenden Erfindung eingesetzt.
Weiterhin wird von der vorliegenden Erfindung noch eine Feststoffdispersion zur Verfügung gestellt, die im wesentlichen aus Verbindung A oder Verbindung B und einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür besteht. Als ein weiterer Aspekt der vorliegenden Erfindung wird hierdurch eine Feststoffdispersion zur Verfügung gestellt, die Verbindung A oder Verbindung B umfaßt, erhältlich mit einem Verfahren, wie im wesentlichen hierin zuvor beschrieben.
Es ist gezeigt worden, daß Verbindung A ein potenter und selektiver Inhibitor von PDEV ist. Somit ist Verbindung A interessant zur Verwendung in der Therapie, genauer für die Behandlung einer Vielzahl von Zuständen, bei denen die Inhibition von PDEV als günstig angesehen wird.
Als eine Folge der gezeigten selektiven PDEV-Inhibition sind die cGMP-Spiegel erhöht, was seinerseits zu günstigen Antithrombozyten-, Antineutrophilen-, antivasospastischen, vasodilatorischen, natriuretischen und diuretischen Wirkungen führen kann ebenso wie·zur Potentierung der Wirkungen von aus Endothel gewonnenem Relaxierungsfaktor (EDRF), Nitrovasodilatoren, atrialem natriuretischen Faktor (ANF), natriuretischem Hirnpeptid (BNP), natriuretischem C-Typ-Peptid (CNP) und endothel-abhängigen Relaxierungsmitteln wie etwa Bradykinin, Acetylcholin und 5-HT1. Erhöhte cGMP-Spiegel kännen auch Relaxation des Corpus-cavernosum-Gewebes und folgende Peniserektion bei der Behandlung von männlicher sexueller Dysfunktion mediatisieren. Die Feststoffdispersionen von Verbindung A haben daher Nutzen bei der Behandlung einer Reihe von Erkrankungen, einschließlich stabiler, instabiler und varianter (Prinzmetal) Angina, Hochdruck, pulmonarem Hochdrück, kongestiver Herzinsuffizienz, Nierenversagen, Atherosclerose, Zuständen verringerter Blutgefäßdurchlässigkeit (z. B. post-perkutane transluminale Herzkranzangioplastie), peripherer Gefäßerkrankung, Gefäßerkrankungen wie etwa Raynaud-Krankheit, entzündlicher Erkrankungen, Schlaganfall, Bronchitis, chronischem Asthma, allergischem Asthma, allergischer Rhinitis, Glaucom, Erkrankungen, die durch Störungen der Darmbeweglichkeit gekennzeichnet sind (z. B. Reizkolon), und Symptomen, die mit männlicher sexueller Dysfunktion verbunden sind.
Man wird anerkennen, daß Bezugnahmen hierin auf Behandlung sich auf Prophylaxe ebenso wie auf Behandlung etablierter Zustände erstrecken.
Als ein weiterer Aspekt der Erfindung wird somit eine Feststoffdispersion von Verbindung A zur Verfügung gestellt, im wesentlichen, wie hierin zuvor beschrieben, zur Verwendung in der Therapie, insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, bei denen die Inhibition von PDEV von therapeutischem Nutzen ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung wird die Verwendung einer Feststoffdispersion von Verbindung A, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung gestellt, insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, bei denen die Inhibition von PDEV von therapeutischem Nutzen ist.
In einem weiteren Aspekt offenbart die Erfindung ein Verfahren zum Behandeln von Zuständen, bei denen die Inhibition von PDEV von therapeutischem Nutzen ist, in einem menschlichen oder nicht-menschlichen tierischen Körper, welches die Verabreichung einer therapeutisch wirksamen Menge einer Feststoffdispersion von Verbindung A, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, an besagten Körper umfaßt.
Zur Verabreichung an den Menschen bei der kurativen oder prophylaktischen Behandlung der oben identifizierten Erkrankungen werden orale Dosierungen von Verbindung A im allgemeinen im Bereich von 0,5-800 mg täglich für einen mittleren erwachsenen Patienten (70 kg) liegen. Somit enthalten einzelne Tabletten oder Kapseln für den typischen erwachsenen Patienten von 0,2-400 mg aktive Verbindung, in einem geeigneten pharmazeutisch annehmbaren Träger oder Carrier zur Verabreichung in Einzel- oder Mehrfachdosen, einmal oder mehrmals pro Tag.
Dosierungen für intravenöse, buccale oder sublinguale Applikation werden typischerweise im Bereich von 0,1-400 mg pro Einzeldosis liegen, wie erforderlich. In der Praxis wird der Arzt das aktuelle Dosierungsregime bestimmen, das für einen individuellen Patienten am geeignetsten sein wird, und es wird mit dem Alter, dem Gewicht und der Reaktion des bestimmten Patienten variieren. Die obigen Dosierungen sind beispielhaft für den mittelmäßigen Fall, aber es kann einzelne Fälle geben, bei denen höhere oder niedrigere Dosierungsbereiche angebracht sein können, und solche liegen im Schutzumfang dieser Erfindung.
Es ist gezeigt worden, daß Verbindung B ein potenter und spezifischer Antagonist von Gastrin und/oder CCK-B ist. Die Verbindung hat sich als ein Antagonist von CCK erwiesen, insbesondere an CCK-B-Rezeptoren, wie zum Beispiel belegt durch die Fähigkeit der Verbindung, die kontraktilen Wirkungen von CCK-4 in Gegenwart eines CCK-A- Antagonisten im aus Meerschweinchen isoliertem längsmuskelmyenterischen Ileumplexus zu hemmen.
Eine Feststoffdispersion von Verbindung B ist daher nützlich für die Behandlung und/oder Prävention von Erkrankungen in Säugetieren, insbesondere Menschen, wo eine Modifikation der Wirkungen von Gastrin oder CCK-B von therapeutischen Nutzen ist. Die Feststoffdispersion von Verbindung B ist somit nützlich für die Behandlung von Erkrankungen des Zentralnervensystems, bei denen CCK-B und/oder Gastrin involviert sind, zum Beispiel Angsterkrankungen (einschließlich Panikerkrankung, Agoraphobie, soziale Phobie, einfache Phobie, obzessive Zwangsvorstellungen, posttraumatische Stresserkrankung und allgemein Angstzustand), tardive Dyskinesie, Depression, Parkinson-Krankheit oder Psychose. Die Feststoffdispersion von Verbindung B ist auch nützlich für die Behandlung von gastrointestinalen Erkrankungen, insbesondere denjenigen, bei den es von Vorteil ist, die gastrische Acidität zu senken. Solche Erkrankungen schließen peptische Ulceration, Refluxoesophagitis und Zollinger-Ellison-Syndrom ein. Sie kann auch nützlich sein für die Behandlung von solchen gastrointestinalen Erkrankungen, wie Reizkolon, überschüssiger Bauchspeicheldrüsensekretion, akuter Bauchspeicheldrüsenentzündung, Motilitätserkrankungen, antraler G-Zellhyperplasie, Fundusschleimhauthyperplasie und gastrointestinaler Neoplasmen. Sie kann auch nützlich sein für die Behandlung bei der Abhängigkeit von Drogen oder Mißbrauchs- oder Entzugssubstanzen, Gilles-de-la-Tourette- Syndrom oder Dysfunktion der appetitregulierenden Systeme, sowie für die Behandlung bestimmter Tumore des unteren Oesophagus, Magens, Darms und Kolons. Verbindungen der Erfindung sind auch nützlich zum direkten Induzieren von Analgesie, oder Verstärken von opiat- oder nicht-opiat-mediatisierter Analgesie sowie Anästhesie oder Verlust des Schmerzempfindens.
Als ein weiterer Aspekt der Erfindung wird somit eine Feststoffdispersion von Verbindung B, im wesentlichen wie hierin zuvor definiert, zur Verwendung bei der Behandlung von Zuständen zur Verfügung gestellt, bei denen die Modifikation der Wirkungen von Gastrin und/oder CCK-B von therapeutischem Nutzen ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt stellt die Erfindung die Verwendung einer Feststoffdispersion von Verbindung B, im wesentlichen wie hierin zuvor definiert, zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verwendung in der Therapie zur Verfügung, insbesondere für die Behandlung von Zuständen, bei denen die Modifikation der Wirkungen von Gastrin- und/oder CCK-B von therapeutischem Nutzen ist.
Gemäß einem weiteren Aspekt der Erfindung offenbaren wir ein Verfahren zur Behandlung eines Säugetiers, einschließlich des Menschen, insbesondere bei der Behandlung von Zuständen, bei denen die Modifikation der Wirkungen von Gastrin- und/oder CCK-B von therapeutischem Nutzen ist, wobei dieses Verfahren die Verabreichung einer wirksamen Menge einer Feststoffdispersion von Verbindung B, im wesentlichen wie hierin zuvor definiert, an den Patienten umfaßt.
Man wird anerkennen, daß die für die Verwendung bei der Behandlung erforderliche Menge von Verbindung B mit der Natur des zu behandelnden Zustandes und dem Alter und dem Zustand des Patienten variieren wird und letztendlich in der Verantwortung des behandelten Arztes oder Tierarztes liegt. Im allgemeinen werden jedoch für die Behandlung erwachsener Menschen eingesetzten Dosen typischerweise im Bereich von 0,01-2000 mg pro Tag, z. B. 0,01-500 mg pro Tag liegen.
Für die Verwendung beim Menschen wird eine Feststoffdispersion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, allgemein in Vermischung mit einem pharmazeutischen Carrier verabreicht werden, der im Hinblick auf den beabsichtigten Verabreichungsweg und pharmazeutische Standardpraxis ausgewählt ist. Die Verbindung kann zum Beispiel oral in der Form von Tabletten verabreicht werden, die Trägerstoffe, wie etwa Cellulose oder Lactose enthalten, oder in Kapseln oder Ovula, entweder allein oder in Vermischung mit Trägerstoffen.
Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische Zusammensetzung zur Verfügung, die eine Feststoffdispersion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier dafür umfaßt.
Von der vorliegenden Erfindung wird weiterhin ein Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung zur Verfügung gestellt, die eine Feststoffdispersion umfaßt, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, wobei dieses Verfahren das Mischen einer Feststoffdispersion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier dafür umfaßt.
Eine Feststoffdispersion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, kann auch in Kombination mit anderen therapeutischen Mitteln verwendet werden, die bei der Behandlung der oben genannten Erkrankungszustände nützlich sein können. Die Erfindung stellt somit in einem weiteren Aspekt, eine Kombination einer Feststoffdispersion, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, zusammen mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff für gleichzeitige, getrennte oder sequentielle Verwendung zur Verfügung.
Die oben genannte Kombination kann geeigneterweise zur Verwendung in der Form einer pharmazeutischen Formulierung vorgelegt werden und somit umfassend pharmazeutische Zusammensetzungen, die eine Kombination, wie oben definiert, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Carrier umfassen, einen weiteren Aspekt der Erfindung.
Die einzelnen Komponenten solch einer Kombination können auch entweder sequentiell oder gleichzeitig in separaten pharmazeutischen Formulierung verabreicht werden.
Geeignete Dosen von bekannten therapeutischen Mitteln zur Verwendung in Kombination mit einer Feststoffdispersion der Erfindung werden von den Fachleuten ohne weiteres erkannt werden.
Verbindung B kann mit jedem aus dem Stand der Technik geeigneten Verfahren herstellt werden, zum Beispiel wie beschrieben in WO 93/14074.
Verbindung A kann mit jedem aus dem Stand der Technik bekannten Verfahren herstellt werden oder wie im wesentlichen im weiteren in den beigefügten Beispielen beschrieben.
Die Synthese von Verbindung A und von Zwischenstufen, die bei der Herstellung derselben nützlich sind, werden durch die folgenden Beispiele veranschaulicht.

Zwischenstufe 1

(R)-Na-(3,4-Methylendioxyphenylcarbonyl)-tryptophanmethylester

Zu einer Suspension von D-Tryptophanmethylester-Hydrochlorid (10,2 g) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (150 ml), abgekühlt auf 0ºC, wurde tropfenweise Trietylamin (12,3 ml) zugegeben. Zur resultierenden Lösung wurde festes Piperonyloylchlorid (8,16 g) portionsweise bei derselben Temperatur zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur für 2 Stunden gerührt. Die Mischung wurde nacheinander mit Wasser, 0,5 N Salzsäure, Wasser, einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung und wieder mit Wasser gewaschen. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck lieferte das resultierende Öl bei Trituration aus heißem Cyclohexan die Titelverbindung als einen weißen Feststoff (14,7 g).
mp: 123-124ºC
20º
[a]D = -84,4º (c = 1,04, CHCl&sub3;).

Zwischenstufe 2

(R)-Na-(3,4-Methylendioxyphenylthiocarbonyl)-tryptophanmethylester

Eine Mischung von Zwischenstufe 1 (14 g) und Lawesson-Reagenz (9,28 g) in Dimethoxyethan (280 ml) wurde bei 60ºC unter N&sub2; für 16 Stunden unter Rühren erhitzt. Die Reaktionsmischung wurde bis zur Trockne eingedampft und das resultierende Öl in Ethylacetat gelöst, anschließend nacheinander mit einer wäßrigen gesättigten NaHCO&sub3;- Lösung und Wasser gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Der ölige Rückstand, der nach Eindampfen unter verringertem Druck erhalten wurde, ergab, bei Trituration aus Cyclohexan, ein gelbes Pulver, das filtriert und mit abgekühltem Methanol gewaschen wurde, um die Titelverbindung zu liefern (9,74 g).
mp: 129-130ºC
20º
[a]D = -186,8º (c = 1,14, CHCl&sub3;).

Zwischenstufe 3

(1R,3R)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-1-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4-b]indol-3- carboxylat

Eine Lösung von Zwischenstufe 2 (9 g) und Methyliodid (10 ml) in wasserfreiem Dichlormethan (200 ml) wurde unter Rückfluß unter einer Argon-Atmosphäre mit Schutz vor Licht erhitzt. Nach 24 Stunden wurde das Lösungsmittel unter verringertem Druck abgezogen, um ein oranges Öl zu ergeben, das bei Trituration aus Hexan einen Feststoff ergab, der mit Ether gewaschen und ohne weitere Reinigung im nächsten Schritt verwendet wurde. Diese Verbindung (13,11 g) wurde in Methanol (250 ml) gelöst und die Lösung wurde auf -78ºC abgekühlt. NaBH&sub4; (0,99 g) wurde anschließend in Portionen zugegeben und die Mischung wurde bei derselben Temperatur für 1 Stunde gerührt. Die Reaktion wurde durch Zugabe von Aceton (10 ml) gequericht und das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgezogen. Der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; gelöst, mit Wasser und anschließend mit Salzlösung gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels ergab das orange Öl bei Trituration aus einer heißen Mischung aus Diethylether/Cyclohexan ein oranges Pulver, das aus Diethylether/Pentan umkristallisiert wurde, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu liefern (5,15 g).
mp: 154-155ºC
20º
[a]D = +24,4º (c = 1,03, CHCl&sub3;).

Zwischenstufe 4

(1R,3R)-Methyl-1,2,3,4-tetrahydro-2-chloracetyl-(3,4-methylendioxyphenyl)-9H-pyrido[3,4- b]indol-3-carboxylat

Methode A

Zu einer gerührten Lösung von Zwischenstufe 3 (9,7 g) und NaHCO&sub3; (2,79 g) in wasserfreiem CHCl&sub3; (200 ml) wurde tropfenweise Chloracetylchlorid (5,3 ml) bei 0ºC unter N&sub2; zugegeben. Die resultierende Mischung wurde für 1 Stunde bei derselben Temperatur gerührt und mit CHCl&sub3; (100 ml) verdünnt. Wasser (100 ml) wurde anschließend tropfenweise unter Rühren zur Mischung zugegeben, gefolgt von einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;- Lösung. Die organische Phase wurde mit Wasser bis zur Neutralität gewaschen und über Na&sub2;SO&sub4; getrocknet. Nach Verdampfen des Lösungsmittels unter verringertem Druck wurde die erhaltene ölige Verbindung aus Ether umkristallisiert, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (9,95 g).
mp: 233ºC
20º
[a]D = -125,4º (c = 1,17, CHCl&sub3;).

Methode B

Chloracetylchlorid (4 ml) wurde tropfenweise zu einer Lösung von Zwischenstufe 3 (16,1 g) und Triethylamin (7 ml) in wasserfreiem CH&sub2;Cl&sub2; (200 ml) bei 0ºC unter N&sub2; zugegeben. Die Lösung wurde bei 0ºC für 30 Minuten gerührt, anschließend mit CH&sub2;Cl&sub2; (300 ml) verdünnt. Die Lösung wurde mit Wasser (200 ml), einer gesättigten wäßrigen NaHCO&sub3;-Lösung (300 ml) und Salzlösung (400 ml) gewaschen. Nach Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen unter verringertem Druck wurde der resultierende Feststoff mit Ether (300 ml) gewaschen, um die Titelverbindung als einen blassgelben Feststoff zu ergeben (18,3 g).

Beispiel 1

(6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)- pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion (Verbindung A)

Zu einer gerührten Suspension von Zwischenstufe 4 (12,5 g) in MeOH (400 ml) wurde bei Raumtemperatur eine Lösung von Methylamin (33% in EtOH) (13,7 ml) zugegeben und die resultierende Mischung wurde bei 50ºC unter N&sub2; für 14 Stunden erhitzt. Das Lösungsmittel wurde unter verringertem Druck abgezogen und der Rückstand wurde in CH&sub2;Cl&sub2; (1 l) gelöst. Nach Waschen mit Wasser (3 · 500 ml), Trocknen über Na&sub2;SO&sub4; und Eindampfen bis zur Trockne wurde der erhaltene weiße Feststoff aus 2-Propanol umkristallisiert, um die Titelverbindung als weiße Nadeln zu ergeben (7,5 g).
mp: 298-300ºC
20º
[a]D = +71,3º (c = 0,55, CHCl&sub3;)
Elementaranalyse (C&sub2;&sub2;H&sub1;&sub9;N&sub3;O&sub4;) berechnet: C, 67,86; H, 4,92; N, 10,79;
gefunden: C, 67,79; H, 4,95; N, 10,61%.

Kopräzpitation von Verbindung A: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat unter Verwendung von Aceton/Wasser

%

Verbindung A 25-90
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP)* 10-75
*Grades HP55 und HP 50.
Verbindung A (1 g) und HPMCP (1 g) wurden in einer 9 : 1-Mischung aus Aceton/Wasser (27 ml) gelöst. 0,25 M Salzsäure (83 ml) wurde zugegeben. Das resultierende Kopräzipitat wurde filtriert, mit Wasser (5 · 3 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und vermahlen.

Kopräzipitation von Verbindung A: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat unter Verwendung von Tetahydrofuran/Wasser

Verbindung A 25-90
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP)* 10-75
*Grades HP55 und HP 50.
Verbindung A (1 g) und HPMCP (1 g) wurden in einer 9 : 1-Mischung aus Tetrahydrofuran/Wasser (10 ml) gelöst und die resultierende Lösung wurde zu einer Lösung von Eisessig (2,25 ml) in Wasser (37,7 ml) zugegeben. Das resultierende Präzipitat wurde filtriert, mit Wasser (5 · 3 ml) gewaschen, im Vakuum getrocknet und vermahlen.

Kopräzipitation von Verbindung B: Hydroxypropylmethylcellulosephthalat unter Verwendung von Aceton/Methanol

Verbindung B 25-90
Hydroxypropylmethylcellulosephthalat (HPMCP)* 10-75
*Grades HP55 und HP 50.
Verbindung B (0,65 g) und HPMCP (0,65 g) wurden in einer 1 : 1-Mischung aus Aceton und Methonol (35 ml) gelöst. 0,5 N Salzsäure (50 ml) wurde zugegeben, gefolgt von destilliertem Wasser (50 ml). Das resultierende Präzipitat wurde gesammelt, mit wäßriger Salzsäure gewaschen, filtriert und im Vakuum getrocknet.

TABLETTEN FÜR ORALE VERABREICHUNG

Kopräzipitate von Verbindung A: HPMCP und Verbindung B: HPMCP wurden wie folgt formuliert:
Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat wurde mit den Trägerstoffen vermischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt.

1. mg Tablette

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 289,2
Kolloidales Siliziumdioxid 0,8
Crospovidone 8,0
Magnesiumstearat 2,0

2. mg Tablette

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 229,2
Lactose (wasserfrei) 52,0
Kolloidales Siliziumdioxid 0,8
Crospovidone 16,0
Magnesiumstearat 2,0

3. mg Tablette

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 249,2
Polyvinylpyrrolidon 40,0
Kolloidales Siliziumdioxid 0,8
Crospovidone 8,0
Magnesiumstearat 2,0

4. mg Tablette

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 281,2
Natriumlaurylsulfat 8,0
Kolloidales Siliziumdioxid 0,8
Crospovidone 8,0
Magnesiumstearat 2,0

5. mg Tablette

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 61,87
Zweibasiges Calciumsulfphat, wasserfrei 62,00
Croscarmellose-Natrium 10,00
Natriumlaurylsulphat 5,0
Polyvidone 30 9,38
Kolloidales Siliziumdioxid 0,5
Magnesiumstearat 1,25
Verbindung B: HPMCP-Kopräzipitat wurde mit den Trägerstoffen vermischt. Das resultierende Gemisch wurde zu Tabletten verpreßt.

1. mg Tablette

Verbindung B: HPMCP-Kopräzipitat 10,0
Mikrokristalline Cellulose 66,74
Zweibasiges Calciumsulfat, wasserfrei 66,74
Croscarmellose-Natrium 6,00
Magnesiumstearat 0,53
Tabletten mit anderen Stärken können durch Ändern des Verhältnisses von Verbindung A oder B: HPMCP-Kopräzipitat zu den anderen Trägerstoffen hergestellt werden.

FILMUMMANTELTE TABLETTEN

Die vorgenannten Tablettenformulierungen wurden filmummantelt.
Überzugssupension Gew.-%
Opadry white + 13,2
gereinigtes Wasser auf 100,0*
*Das Wasser tauchte nicht im Endprodukt auf. Das maximale theoretische Gewicht der Feststoffe, die während Umhüllung aufgebracht wurden, betrug 20 mg/Tablette.
+ Das Opadry white ist ein geschütztes Material, erhältlich von Colorcon Limited, U.K., das Hydroxypropylmethylcellulose, Titandioxid und Triacetin enthält.
Die Tabletten wurden unter Verwendung der Überzugssuspension in einer herkömmlichen Filmummantelungsanlage filmummantelt.

KAPSELN

1. mg Kapsel

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Lactose 168,5
Polyvinylpyrrolidon 30,0
Magnesiumstearat 1,5
Das Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat wurde mit den Trägerstoffen vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. O unter Verwendung einer geeigneten Ausrüstung gefüllt.

2. mg/Kapsel

Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat 100,0
Mikrokristalline Cellulose 183,5
Natriumlaurylsulfat 6,0
Crospovidone 9,0
Magnesiumstearat 1,5
Das Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat wurde mit den Trägerstoffen vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. O unter Verwendung einer geeigneten Ausrüstung gefüllt.

3. mg/Kapsel

Verbindung B: HPMCP-Kopräzipitat 10,0
Lactose 90,0
Mikrokristalline Cellulose 90,0
Crospovidone 7,0
Natriumlaurylsulfat 1,0
Magnesiumstearat 2,0
Das Verbindung A: HPMCP-Kopräzipitat wurde mit den Trägerstoffen vermischt. Das Gemisch wurde in Hartgelatinekapseln der Größe Nr. 1 unter Verwendung einer geeigneten - Ausrüstung gefüllt.
Andere Stärken können durch Verändern des Verhältnisses von Verbindung A und Verbindung B zu Trägerstoff, des Füllgewichtes und, falls erforderlich, Verändern der Kapselgröße hergestellt werden.

Claims

1. Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die ein in Wasser schwerlösliches Arzneimittel oder Salze oder Solvate desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt, wobei das Verfahren umfaßt:

(a) Bereitstellen einer innigen Mischung, die den Carrier oder Trägerstoff in einem Medium, in dem der Carrier und Trägerstoff unlöslich ist, und ein nicht-wäßriges, wassermischbares Lösungsmittel oder eine Kombination von Lösungsmitteln und fakultativ Wasser umfaßt;

(b) Vermischen der innigen Mischung, die in Schritt (a) erhalten ist, mit einem in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel; und

(c) Kopräzipitieren des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels und des Carriers oder Trägerstoffes.

2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff ein polymeres Material ist, das ausgewählt wird aus Hydroxypropylmethylcellulosephthalat, Polymethylacrylat und Hydroxypropylcellulose.

3. Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopräzipitationsmedium ausgewählt wird aus einem schwach sauren, neutralen oder basischen Medium.

4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte nicht-wäßrige, wassermischbare Lösungsmittel ausgewählt wird aus Aceton, Methanol, Dimethylacetamid, Dimethylsulfoxid, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran und Kombinationen derselben.

5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ist.

6. Verfahren nach Anspruch 5, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopräzipitationsmedium ein schwach saures Medium ist, das ausgewählt wird aus Salzsäure und Essigsäure.

7. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff Hydroxypropylcellulose ist.

8. Verfahren nach Anspruch 7, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopräzipitationsmedium Wasser bei einer erhöhten Temperatur wie etwa 70-80ºC ist.

9. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff Polymethylacrylat ist.

10. Verfahren nach Anspruch 9, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopräzipitationsmedium Wasser oder verdünntes Alkali ist.

11. Verfahren zur Herstellung einer Feststoffdispersion, die ein in Wasser schwerlösliches Arzneimittel oder Salze oder Solvate desselben und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt, wobei das in Wasser schwerlösliche Arzneimittel (6R, 12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino- [2',1':6,1]-pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion oder (+)-N-[1-(Adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5- phenyl-2,3,4,5-tetrahydro-1H-1,5benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff ist, wobei das Verfahren umfaßt:

(a) Bereitstellen einer innigen Mischung aus besagtem in Wasser schwerlöslichen Arzneimittel, dem Carrier oder Trägerstoff dafür und einem nicht-wäßrigen, wassermischbaren Lösungsmittel oder einer Kombination von Lösungsmitteln und fakultativ Wasser; und

(b) Kopräzipitieren des in Wasser schwerlöslichen Arzneimittels und des Carriers oder Trägerstoffes in einem Medium, in dem der Carrier und Trägerstoff unlöslich ist.

12. Verfahren nach Anspruch 11, dadurch gekennzeichnet, daß Schritt (a) die Schritte umfaßt, daß zunächst der Carrier oder Trägerstoff zusammen mit dem Lösungsmittel oder den Lösungsmitteln vermischt wird und anschließend das in Wasser schwerlösliche Arzneimittel hinzugegeben wird.

13. Verfahren nach Anspruch 1 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser schwetlösliche Arzneimittel (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion ist.

14. Verfahren nach Anspruch 13, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ist.

15. Verfahren nach Anspruch 13 oder Anspruch 14, dadurch gekennzeichnet, daß das Kopräzipitationsmedium ein schwach saures Medium ist, das ausgewählt wird ans Salzsäure und Essigsäure.

16. Verfahren nach einem der Ansprüche 13 bis 15, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel ausgewählt wird aus Aceton und Tetrahydrofuran, in einer Mischung, die einen 10%-igen Anteil Wasser umfaßt.

17. Verfahren nach Anspruch 11 oder 12, dadurch gekennzeichnet, daß das in Wasser schwerlösliche Arzneimittel (+)-N-[1-(Adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff ist.

18. Verfahren nach Anspruch 17, dadurch gekennzeichnet, daß der Carrier oder Trägerstoff Hydroxypropylmethylcellulosephthalat ist.

19. Verfahren nach Anspruch 17 oder Anspruch 18, dadurch gekennzeichnet, daß das saure Medium 0,5 N Salzsäure ist.

20. Verfahren nach einem der Ansprüche 17 bis 19, dadurch gekennzeichnet, daß das eingesetzte Lösungsmittel eine Kombination von Aceton und Methanol ist.

21. Feststoffdispersion, die (6R,12aR)-2,3,6,7,12,12a-Hexahydro-2-methyl-6-(3,4-methylendioxyphenyl)-pyrazino[2',1':6,1]pyrido[3,4-b]indol-1,4-dion und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt.

22. Verwendung einer Feststoffdispersion nach Anspruch 21 zur Verwendung bei der Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, bei denen die Inhibition von PDEV von therapeutischem Nutzen ist.

23. Feststoffdispersion, die (+)-N-[1-(Adamantanmethyl)-2,4-dioxo-5-phenyl-2,3,4,5- tetrahydro-1H-1,5-benzodiazepin-3-yl]-N'-phenylharnstoff, erhältlich mit einem Verfahren, im wesentlichen wie hierin zuvor beschrieben, und einen pharmazeutisch annehmbaren Carrier oder Trägerstoff dafür umfaßt.

24. Verwendung einer Feststoffdispersion nach Anspruch 18 zur Herstellung eines Medikaments zur Behandlung von Zuständen, bei denen die Modifikation der Wirkungen von Gastrin und/oder CCK-B von therapeutischem Nutzen ist.

25. Feststoffdispersion nach Anspruch 21 oder 23 zur Verwendung in der Therapie.

26. Kombination einer Feststoffdispersion nach Anspruch 21 oder Anspruch 23 zusammen mit einem weiteren therapeutischen Wirkstoff, zur gleichzeitigen, getrennten oder sequentiellen Verwendung.

27. Pharmazeutische Zusammensetzung, die eine Feststoffdispersion nach Anspruch 21 oder 23 oder eine Kombination nach Anspruch 26 umfaßt, zusammen mit einem pharmazeutisch annehmbaren Verdünnungsmittel oder Carrier.

28. Verfahren zur Herstellung einer pharmazeutischen Zusammensetzung, die eine Feststoffdispersion nach Anspruch 21 oder Anspruch 23 umfaßt, wobei das Verfahren das Mischen besagter Feststoffdispersion mit einem pharmazeutisch annehmbaren Carrier dafür umfaßt.