CN105384740A - 一种制备他达拉非的中间体高纯度晶体及制备方法 - Google Patents

一种制备他达拉非的中间体高纯度晶体及制备方法 Download PDF

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张茂
柳旭
余再丹
刘俊
陈贵娣
刘婷
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Abstract

本发明属于晶体的制备技术领域，具体公开了一种制备他达拉非的中间体高纯度晶体及其制备方法。所述制备方法：将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品中加入乙腈，加热溶清后用活性炭脱色，趁热过滤后的澄清滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀地析出，滤集析出的结晶，干燥除去溶剂后即得晶体；所制备的他达拉非中间体晶体(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，纯度较高，制备方法简便，易操作适合工业化生产。

Description

一种制备他达拉非的中间体高纯度晶体及制备方法
技术领域
本发明涉及晶体的制备技术领域，具体涉及一种治疗勃起功能障碍(erectiledysfunction，ED)药物他达拉非的关键中间体(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的制备方法。
背景技术
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯结构式如下：
勃起功能障碍(erectiledysfunction，ED)是男性常见病，ED不仅危害男性健康，还影响夫妻间的性生活和谐，从而破坏夫妻间的和睦。其常见危险因素包括：缺乏运动、肥胖、吸烟、高胆固醇血症、代谢性、内分泌疾病等。ED病因十分复杂，目前认为L-Arg(精氨酸)-NO-cGMP通路是阴茎勃起的主要机制，国际公认的治疗方法包括一线(心理治疗和行为疗法、口服药物、真空负压吸引)、二线(尿道给药、海绵体注射)和三线治疗(阴茎支撑体植入)]。九十年代后期口服PDE5抑制剂的问世翻开了ED治疗史的新篇章。因为PDE5主要存在于阴茎，选择性抑制该酶能够增加血管和平滑肌细胞内cGMP的水平。PDE5抑制剂便利的口服给药途径、满意的治疗效果、良好的安全性及患者对不良反应的耐受程度，使此类药物成为公认的ED治疗首选。“伟哥”等一类药物及其临床应用，使ED治疗后的总体性交成功率可接近70％，成为最有效、最受欢迎的ED治疗方法之一。
目前在临床应用的PDE5抑制剂有4种，他们分别是西地那非、伐地那非、他达拉非和阿伐那非。4种药物作用机制相同，但由于分子结构不同，使得药代动力学，起效时间和作用时间方面有所区别。ED是中老年男性的常见病，多发病，ED的治疗方法多种，口服治疗无疑是方便，费用相对低廉的一种。口服PDE5抑制剂他达拉非，疗效肯定，作用时间长达36小时，他达拉非的吸收率和程度不受食物的影响，所以本品可以与或不与食物同服。一般无心血管方面的不良反应；与抗高血压药物合用不会增加低血压症状的发生率；与高选择性的α受体阻滞剂如坦索罗辛或阿呋唑嗪合用治疗BPH及ED是安全的；对精子生成及性激素无影响；较少出现视觉障碍(蓝视症等)；能提高对合并抑郁症和合并精尿病ED患者的疗效；临床不良反应较少，一般为轻度到中度，随着服药时间延长而减弱或消失。因此，他达拉非用于治疗ED具有良好的耐受性和安全性。
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯是合成他达拉非最关键的中间体，该产品的质量好坏直接影响着终产物他达拉非的质量。
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯在制备过程中难免会产生其异构体杂质(1S,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯，而该杂质在他达拉非的制备中将反应生成他达拉非的异构体杂质，若(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯中异构体杂质过高，将导致终产品他达拉非异构体杂质的超标，其过程如下所示：
Cheminform期刊的2005,36(30):99-102公开发表了(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品的合成方法，作者为YZhang，QHe，HDing，XWuandYXie，但是目前国内外的参考文献对(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶型均没有报道。
发明内容
针对现有技术中存在的不足，本发明的第一个目的是提供一种不含水及其他溶剂的(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体。
本发明的第二个目的是提供一种上述不含水及其他溶剂的(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的制备方法。
本申请人通过实验设计及试验条件的摸索，最终得到了(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的高纯度晶体，其纯度达到了99.9％以上。用此中间体合成的最终产物他达拉非，有关物质他达拉非异构体杂质控制在了0.1％以下，此晶体的制备具有重大的技术优势及研究价值。
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的晶体特征如下：
(1)熔点范围为：234.9-237.5℃；
(2)差热分析(DSC)图谱在234.9±1℃附近有一个吸热峰；Onset＝234.90±1℃。
(3)(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体用KBr压片测得的红外图谱在3247±2、2944±2、1735±2、1657±2、1502±2、1488±2、1437±2、1415±2、1310±2、1283±2、1237±2、1212±2、1160±2、1037±2、936±2、871±2、806±2、746±2和692±2cm-1有较强吸收峰；
(4)粉末X-射线衍射图谱中，以度表示的2θ在8.92±0.5、12.59±0.5、13.35±0.5、15.42±0.5、17.85±0.5、20.28±0.5、20.95±0.5、21.12±0.5、21.87±0.5、22.74±0.5、23.24±0.5、23.81±0.5、24.88±0.5、25.71±0.5和26.12±0.5处有明显的特征峰。
(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯(4)晶体的制备方法：
A合成路线:
B操作步骤：
1、(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯盐酸盐(3)的制备。
将D-色氨酸甲酯盐酸盐(1)、胡椒醛(2)及异丙醇加入反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，反应16～18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用冷异丙醇洗涤，60℃真空干燥。
2、(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品的制备
将化合物(3)、四氢呋喃及水加入反应瓶中，在0-20℃下缓慢加入三乙胺，控温10℃下缓慢滴加氯乙酰氯的四氢呋喃溶液，滴毕，继续反应2-3h，减压蒸除四氢呋喃，然后向剩余物中加入水和异丙醇，室温下搅拌析晶2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，60℃真空干燥，得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品。
3、(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的制备
向(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品中加入乙腈，加热溶清后用活性炭脱色，趁热过滤后的澄清滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀地析出，在10-60℃(优选25℃)下滤集析出的结晶，减压干燥除去溶剂后即得淡黄色的晶体；
所述粗品与乙腈的用量关系为1g：15mL；
所述粗品与活性炭的质量比为10：1。
与现有技术相比，本发明的优点和有益效果在于：
本发明的(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体为高纯度晶体，其纯度达到了99.9％以上；用此中间体合成的最终产物他达拉非，有关物质控制在了0.1％以下；本结晶工艺无需特殊的操作，省时省能，适合工业化生产。
附图说明
图1是实施例1中所得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的差示扫描量热测定图(DSC图)；
图2是实施例1中所得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的红外吸收光谱图；
图3是实施例1中所得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的X-射线衍射图。
具体实施方式
下面申请人将结合具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的详细说明。
实施例1
将D-色氨酸甲酯盐酸盐50.0g、胡椒醛32.4g及500mL异丙醇加入反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，反应18小时，冷却至室温，过滤，滤饼用0～10℃异丙醇洗涤，60℃真空干燥，得类白色固体(即“化合物(3)”)73.0g，收率96％，纯度98.7％。
将70g化合物(3)、280mL四氢呋喃及70mL水加入反应瓶中，在0-10℃下缓慢加入46.2g三乙胺，控温10℃下缓慢滴加含28.6g氯乙酰氯和14mL四氢呋喃的混合溶液，滴毕，继续反应2h，减压蒸除四氢呋喃，然后向剩余物中加入280mL水和1120mL异丙醇，室温下搅拌析晶2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，60℃真空干燥，得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品。
将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的粗品50g加入750mL乙腈中，加热至回流，完全溶清，然后加入5.0g活性炭，回流30分钟。趁热过滤，滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀地析出，25℃滤集析出的结晶，80℃减压干燥，得产物(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体37.5g。纯度：99.9％，收率：75％，熔点：234.9-237.5℃(图1)，红外(KBr压片)3247、2944、1735、1657、1502、1488、1437、1415、1310、1283、1237、1212、1160、1037、936、871、806、746和692cm-1有较强吸收峰(图2)；XRD显示2θ在8.92、12.59、13.35、15.42、17.85、20.28、20.95、21.12、21.87、22.74、23.24、23.81、24.88、25.71和26.12度处有明显的特征峰(图3)。
他达拉非的制备：将所得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体35.0g溶于210mLTHF中，温度控制在25-30℃，待缓慢溶解后，将28.1g40％甲胺水溶液缓慢滴入，滴加完毕后加热至40-45℃反应1.5h，反应完毕后，向反应液中加入140mL水，再加入浓盐酸调pH到2，然后旋干体系里的THF，加入280mL异丙醇，20℃下搅拌2h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，于60℃下真空干燥7h，得到白色固体29.6g，纯度：99.99％(他达拉非异构体杂质含量0.01％)，收率：92.8％。
实施例2
将D-色氨酸甲酯盐酸盐25.0g、胡椒醛16.2g及250mL异丙醇加入反应瓶中，氮气保护下，加热至回流，反应17小时，冷却至室温，过滤，滤饼用0～10℃异丙醇洗涤，60℃真空干燥，得类白色固体(即“化合物(3)”)，收率90％，纯度98.2％。
将35.0g化合物(3)、140mL四氢呋喃及35mL水加入反应瓶中，在0-10℃下缓慢加入23.1g三乙胺，控温10℃下缓慢滴加含14.3g氯乙酰氯和7mL四氢呋喃的混合溶液，滴毕，继续反应2.5h，减压蒸除四氢呋喃，然后向剩余物中加入140mL水和560mL异丙醇，室温下搅拌析晶2h，过滤，滤饼用异丙醇洗涤，60℃真空干燥，得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品。
将(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯的粗品10g加入到150mL乙腈中，加热至回流，完全溶清，然后加入1.0g活性炭，回流30分钟。趁热过滤，滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀地析出，25℃滤集析出的结晶，50℃减压干燥，得产物(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体6.8g。纯度：99.9％，收率：68％。熔点：235.0-237.5℃；红外(KBr压片)3247、2944、1735、1657、1501、1487、1436、1414、1309、1282、1236、1211、1159、1037、936、871、804、745和691cm-1处有较强吸收峰，XRD显示2θ在8.95、12.60、13.34、15.42、17.85、20.26、20.93、21.11、21.84、22.72、23.25、23.82、24.87、25.69和26.14度处有明显的特征峰。
他达拉非的制备：将所得(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体10.0g溶于60mLTHF中，温度控制在25-30℃，待缓慢溶解后，将8.0g40％甲胺水溶液缓慢滴入，滴加完毕后加热至40-45℃反应2h，反应完毕后，向反应液中加入40mL水，再加入浓盐酸调pH到2，然后旋干体系里的THF，加入80mL异丙醇，20℃下搅拌2h，抽滤，滤饼用异丙醇洗涤，于60℃下真空干燥6h，得到白色固体8.5g，纯度：99.98％(他达拉非异构体杂质含量0.02％)，收率：92.4％。

Claims (3)

1.一种(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体的制备方法：
向(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯粗品中加入乙腈，加热溶清后用活性炭脱色，趁热过滤后的澄清滤液在冷却和搅拌下使结晶均匀地析出，在10-60℃下滤集析出的结晶，减压干燥除去溶剂后即得晶体；
所述粗品与乙腈的用量关系为1g：15mL；
所述粗品与活性炭的质量比为10：1。
2.根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于：在25℃下滤集析出的结晶。
3.一种根据权利要求1或2所述的制备方法制备的(1R,3R)-1,2,3,4-四氢-2-氯乙酰基-1-(3,4-亚甲基二氧苯基)-9H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯晶体，其特征在于：
（1）熔点范围为：234.9-237.5℃；
（2）差热分析DSC图谱在234.9±1℃附近有一个吸热峰；Onset=234.90±1℃；
（3）所述晶体用KBr压片测得的红外图谱在3247±2、2944±2、1735±2、1657±2、1502±2、1488±2、1437±2、1415±2、1310±2、1283±2、1237±2、1212±2、1160±2、1037±2、936±2、871±2、806±2、746±2和692±2cm-1处有吸收峰；
（4）粉末X-射线衍射图谱，以度表示的2θ在8.92±0.5、12.59±0.5、13.35±0.5、15.42±0.5、17.85±0.5、20.28±0.5、20.95±0.5、21.12±0.5、21.87±0.5、22.74±0.5、23.24±0.5、23.81±0.5、24.88±0.5、25.71±0.5和26.12±0.5处有特征峰。
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