CN113845477B - 一种喷他佐辛的精制方法 - Google Patents

Abstract

本发明提供了一种喷他佐辛的精制方法，包括S1、将粗品粉碎成细粉，过80‑300目筛备用；S2、将有机溶剂水溶液加热至50‑90℃后，加入步骤S1的粗品细粉后，继续搅拌加热10‑200min；S3、过滤，滤饼真空干燥即得。本发明所述的喷他佐辛的精制方法的操作简单、产品纯度高且生产周期短，整个过程不用活性炭，轻松解决产品颜色深的问题。

Description

一种喷他佐辛的精制方法

技术领域

本发明涉及化学药物纯化技术领域，特别涉及一种喷他佐辛的精制方法。

背景技术

喷他佐辛的化学名称为(2RS，6RS，11RS)-1，2，3，4，5，6-六氢6，11-二甲基-3-(3-甲基-2-丁烯基)-2，6-甲撑-3-苯并吖辛因-8-醇，结构式为：

是阿片受体的激动-拮抗剂，用于手术后镇痛，效果确切，临床运用有明显治疗优势。其镇痛作用与吗啡、杜冷丁等阿片样药物相近，但起效时间更短；特别是呼吸抑制和恶心呕吐等中枢抑制作用轻；既没有低血压反应又不影响情绪；药物依赖性比其他阿片样药物小。

喷他佐辛的半衰期适中，其适宜的半衰期适用于各种手术，手术后遗作用迅速消除，因而在疗效、安全性方面具有明显优势。例如手术结束前15-20min肌注给予喷他佐辛30mg(用0.9％生理盐水稀释至5ml)可有效的减轻瑞芬太尼全身麻醉患者术后急性痛觉过敏，且并不延长全麻后气管导管拔除时间，用于防治术后急性痛觉过敏，无明显的不良反应，对呼吸及苏醒时间也无明显影响。

目前常见剂型包括喷他佐辛注射剂、喷他佐辛复合依托咪酯，其中注射剂又名镇痛新，是一种阿片受体激动/拮抗型镇痛剂，其活性成份为喷他佐辛，辅料为氯化钠、乳酸；而喷他佐辛复合依托咪酯用于老年人无痛胃镜检查术，麻醉效果满意，血流动力学乎稳，不良反应少，是此种手术安全，可靠的麻醉方法之一。可肌注、皮下、静脉、泵入等多种途径给药；适用于各种手术麻醉的镇痛，可用于麻醉诱导、术中麻醉、术后镇痛等；适用于各种手术科室的术后镇痛；适用于各种腔镜手术的镇痛；适用于无痛人流的镇痛；适用于癌症病人的镇痛。

US4126686(1976)公开了喷他佐辛的精制方法，以丙酮为溶剂进行重结晶精制，粗品在丙酮中加热回流，至全部固体溶解后，需要在较低温度下结晶过夜(-20℃)，结晶收率仍很低(60-70％)。而文献所载精制方法均为柱层析分离纯化，无法应用到大生产上。CN112079779A公开了一种喷他佐辛的合成方法，其中喷他佐辛粗品萃取、洗涤、干燥、浓缩后，以乙酸异丙酯和正庚烷进行脱色和重结晶，得到纯品的收率在78-84％之间。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种喷他佐辛的精制方法，以期解决现有的纯化工艺存在处理时间长，收率低以及色泽不佳的问题。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种喷他佐辛的精制方法，包括：S1、将粗品粉碎成细分，过80-300目筛后备用；S2、将有机溶剂水溶液加热至50-90℃后，加入步骤S1的粗品细粉后，继续搅拌加热10-200min；S3、过滤，滤饼真空干燥即得。鉴于已有技术未能提供快速有效地的解决喷他佐辛精制的问题，本发明拟选用与水相溶的部分有机溶剂和水的混合溶剂来处理喷他佐辛粗品，没有使用活性炭等脱色剂，令人惊喜的是，得到的产品外观好，白色结晶，可轻松解决产品颜色深的问题，得到白色晶体状物质，产品质量也优于传统的脱色、重结晶技术。同时具有操作方法简单、对设备要求低、数量少，反应条件温和、生产周期短等优点，适合于工业化生产。

优选的，步骤S1中细粉过100-200目筛备用。若粒径太小，则产品外观欠佳，且收率偏低；若粒径过大，则产品的色泽不佳，纯化效果差。

优选的，步骤S1中所述有机溶剂为甲醇、丙酮中的至少一种。甲醇和丙酮与水均不形成共沸物，可以轻松回收甲醇和丙酮，回收的溶剂用于下轮精制，不影响产品质量和收率；优选的，所述有机溶剂为甲醇。

优选的，所述粗品、有机溶剂、水的比例为1：(5～8)：(2～4)，具体的可以是1:8:2或者1:7:2或者1:7:3等。一般采用打浆方式进行精制，采用的多是对被精制物不溶或溶解度特别小但是对杂质溶解度大的溶剂，以免物料的损失大；但本发明中的甲醇和丙酮都是喷他佐辛的优良溶剂，在甲醇和水的混合液中，甲醇比例超过80％，也是对喷他佐辛溶解性非常好的溶剂，但在甲醇比例小于80％时，该混合溶剂对喷他佐辛的溶解度突然下降，但对喷他佐辛粗品中的其他物质和色素有着非常好的溶解性，故以此混合溶剂来精制喷他佐辛粗品。

优选的，所述加热温度为65-75℃，所述真空干燥温度为50-70℃，干燥的真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-4h。优选的，所述过滤需趁热过滤，过滤温度为55-70℃。优选的，所述喷他佐辛粗品的纯度≥94.0％。

相对于现有技术，本发明所述的喷他佐辛的精制方法具有以下优势：

(1)本发明所述的喷他佐辛的精制方法制得的产品纯度高，符合药典标准；操作简单，对设备要求低，所需设备数量少；生产周期短，仅需两三个小时即可完成精制过程，不再需单独的结晶时间。(2)本发明所述的喷他佐辛的精制方法制得的产品的收率高达90％以上；且无论是打浆还是干燥均在室温至90℃之间，无低温需求，条件温和，适合于工业化生产；(3)用该溶剂组合打浆过的产品，纯度高，颜色好，整个过程不用活性炭，轻松解决产品颜色深的问题，得到白色晶体状物质。

具体实施方式

需要说明的是，在不冲突的情况下，本发明中的实施例及实施例中的特征可以相互组合。

本发明提供了一种喷他佐辛的精制方法，包括：S1、将粗品粉碎成细分，过80-300目筛后备用；优选的，细粉过100-200目筛后备用。若粒径太小，则产品外观欠佳，且收率偏低；若粒径过大，则产品的色泽不佳，纯化效果差。优选的，所述粗品的纯度为≥94.0％。S2、将有机溶剂水溶液加热至50-90℃后，加入步骤S1的粗品细粉后，继续搅拌加热10-200min；所述粗品、有机溶剂、水的比例为1：(5～8)：(2～4)，所述有机溶剂为甲醇、丙酮中的至少一种吗，优选为甲醇。上述有机溶剂与水均不形成共沸物，可轻松进行回收利用且不影响产品质量和收率；S3、过滤，滤饼真空干燥即得。本发明所述的精制方法不需添加活性炭，可轻松解决产品颜色深的问题，得到白色晶体状物质，产品质量也优于传统的脱色、重结晶技术。所述真空干燥的条件为温度50-70℃，真空度≥0.09MPa，时间3-40h；优选的，所述过滤需趁热过滤，过滤温度为55-70℃。作为本发明的一个示例，所述真空干燥方法为：S31、降温至-2～3℃预冷4-6h，降温至-20～-25℃保持6-9h；S32、抽真空至18Pa以下并保持1.2-2.0h；S33、维持真空度在18Pa以下，升温至-15℃--18℃保持10-13；再升温至8-10℃保持5-7h；升温至20～25℃保持8-12h；S34、恒温保持结束时控制箱体内真空度小于等于7Pa；压塞封口、放气。

将冻干工艺分为预冷、冻结、升华干燥和一次解析干燥、二次解析干燥共五个分阶段，避免精制的喷他佐辛的处理条件剧烈变化，有利于产品稳定和降低水分含量。具体的，本申请制备的喷他佐辛进行提前预冷，然后迅速降至低温以达到快速降温的；升温进行升华以去除水分，再次升温，以去除结合水分；最后进一步升温以去除残余水分；通过梯度升温去除结合水分，温度变化趋于缓和，水分含量小于1％，去除水分更彻底。

实施例1喷他佐辛粗品的制备

向100L的搪玻璃反应釜中加入5，9-二甲基-2′-羟基-6，7-苯骈吗啡烷6kg、N-甲基吡咯烷酮70L和碳酸氢钾4.8kg，搅拌下缓慢加入1-溴-3-甲基-2-丁烯5.2kg，缓慢加热升温至80℃反应6小时。反应毕，待冷却至室温后转入提取罐，加入28％的食盐水70L，并依次用70L、40L氯仿提取，合并有机相后分别用50L纯化水洗涤两次后，合并有机相进行进行加热浓干，加入60L甲基叔丁基醚后再次浓缩至干，加入80L的甲基叔丁醚，稍加热溶解至澄清，冷却至10℃以下，滴加2N HCl的乙醚溶液18L，得喷他佐辛粗品盐酸盐，30-35℃真空干燥后，得淡黄色固体8.80kg。

将上述固体加200L纯化水溶解，加入1kg针剂用活性炭脱色，加热至80℃左右1小时。过滤，滤液加入氨水溶液中和至pH10～11，离心过滤。结晶用纯化水洗涤，滤干。以不锈钢双锥40-50℃真空干燥过夜，得淡黄色喷他佐辛粗品，纯度为95％，用粉碎机将喷他佐辛粗品粉碎成细粉备用。

实施例2喷他佐辛粗品的精制

8L的丙酮与2L的水混合均匀后，加热到50℃，加入已粉碎好的喷他佐辛粗品的细粉1kg，所述细粉过80目筛，再继续加热至回流，搅拌半小时，趁热过滤，过滤温度60℃，滤饼真空干燥(温度50℃，真空度-0.08Mpa)得喷他佐辛精制品0.92kg，收率92％；经分析检测，含量大于99.1％。母液经常压蒸馏，即可回收丙酮7.3L，回收率91％。

实施例3喷他佐辛粗品的精制

7L的甲醇与2L的水混合均匀后，加热到55℃，加入已粉碎好的喷他佐辛粗品的细粉1kg，所述细粉过300目筛，再继续加热至回流，搅拌半小时，趁热过滤，过滤温度60℃，滤饼真空干燥(温度70℃，真空度-0.09Mpa)得喷他佐辛精制品0.91kg，收率91％，经分析检测，含量大于99.2％。母液经常压蒸馏，回收可得甲醇6.5L，回收率93％。

实施例4喷他佐辛粗品的精制

7L的甲醇与3L的水混合均匀后，加热到90℃，加入已粉碎好的喷他佐辛粗品的细粉1kg，所述细粉过150目筛，再继续加热至回流，搅拌半小时，趁热过滤，过滤温度55℃，滤饼真空干燥(温度65℃，真空度-0.09Mpa)得喷他佐辛精制品0.95kg，收率95％；经分析检测，含量大于99.1％。母液经常压蒸馏，回收可得甲醇6.4L，回收率92％。

实施例5喷他佐辛粗品的精制

8L的甲醇与3L的水混合均匀后，加热到65℃，加入已粉碎好的喷他佐辛粗品的细粉1kg，所述细粉过100目筛，再继续加热至回流，搅拌半小时，趁热过滤，过滤温度60℃，滤饼真空干燥(温度70℃，真空度-0.08Mpa)得喷他佐辛精制品0.92kg，收率92％；经分析检测，含量大于99.3％。母液经常压蒸馏，回收可得甲醇7.5L，回收率94％。

实施例6喷他佐辛粗品的精制

8L的回收甲醇与3L的水混合均匀后，加热到75℃，加入已粉碎好的喷他佐辛粗品的细粉1kg，所述细粉过200目筛，再继续加热至回流，搅拌半小时，趁热过滤，过滤温度70℃，滤饼真空干燥(温度50℃，真空度-0.09Mpa)得喷他佐辛精制品0.92kg，收率92％；经分析检测，含量大于99.3％。母液经常压蒸馏，回收可得甲醇7.4L，回收率93％。所述真空干燥条件为现有技术，在此不进行赘述。

对比例1喷他佐辛粗品的精制(文献方法)

将12L的丙酮和1kg的喷他佐辛粗品混合均匀，加入0.1kg的活性炭，加热至回流，保温30分钟，趁热过滤，以热的丙酮1L洗涤滤饼，合并滤液，将滤液放入-20℃的防爆冰柜中，放置过夜，过滤，滤饼以冰的丙酮洗涤，得淡黄色晶体0.68kg，收率68％，含量98.9％。

母液经常压蒸馏，回收可得丙酮11.4L，回收率95％。用回收丙酮再次重复上述结晶操作，得淡黄色晶体0.64kg，收率64％，含量84.3％

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (3)

1.一种喷他佐辛的精制方法，其特征在于，包括：

S1、将粗品粉碎成细粉，过100-200目筛备用；

S2、将有机溶剂水溶液加热至65-75℃后，加入步骤S1的粗品细粉后，继续搅拌加热10-200min，所述有机溶剂为甲醇或丙酮，所述所述粗品、有机溶剂、水W/V/V的比例为1：(5～8)：(2～4)；

S3、趁热在55-70℃下过滤，滤饼在50-70℃下真空干燥，真空度≥0.09MPa，干燥的时间为3-40h即得。

2.根据权利要求1所述的喷他佐辛的精制方法，其特征在于，所述有机溶剂为甲醇。

3.根据权利要求1或2所述喷他佐辛的精制方法，其特征在于，所述喷他佐辛粗品的纯度≥94.0％。