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Verfahren zur Herstellung von Spirosuccinimiden und deren Salzen Die
Erfindung betrifft ein Verfahren zur Herstellung von Spirosuccinimiden der allgemeinen
Formel
in der R1 und R2 Wasserstoffatome oder niedere Alkylgruppen bedeuten.
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Erfindungsgemäß werden die Verbindungen der allgemeinen Formel 1
hergestellt, indem man Piperidyliden-(4)-derivate der allgemeinen Formel
in der R.' eine niedere Alkyl- oder Benzylgruppe bedeutet. mit Blausäure umsetzt,
die erhaltenen Ver bindungen der allgemeinen Formel
entwcder a) durch saure Hydrolyse und Decarboxylierung sowie Umsetzung mit Alkanolen
in substituierte Bernsteinsäurediester der allgemeinen Formel
überführt, diese mit Aminen der allgemeinen Formel R2 NH2, in welcher R2 obige Redeutung
besitzt, umsetzt und die Reaktionsprodukte durch Erhitzen auf Temperaturen von 150
bis 250~C cyclisiert oder b) durch kurz dauernde saure Hydrolyse und Umsetzung mit
Alkanolen in Bernsteinsäurealkyl esteramide der allgemeinen Formel
überführt und diese durch Erhitzen über den Schmelzpunkt oder durch Kochen in Lösungsmitteln
cyclisiert, falls für die erhaltenen Succinimide R1' eine Benzylgruppe bedeutet,
diese in an sich bekannter Weise reduktiv abspaltet und die dadurch entstandene
sekundäre Aminogruppe gegebenenfalls alkyliert sowie die erhaltenen Basen gegebenenfalls
mit anorganischen oder organischen Säuren umsetzt.
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Die Herstellung der am Piperidinstickstoffatom unsubstituierten Succinimide
(Formel I: R1 = H) erfolgt über die 1-Benzyl-piperidyl-(4)-Verbindungen mit anschließender
reduktiver Abspaltung der Benzylgruppe. Die katalytische Debenzylierung, z. R. mit
Wasserstoff Palladium, kann sowohl an den Salzen wie an den freien Basen erfolgen.
Das Succinimidderivat kann dann am Piperidin-Stickstoffatom alkyliert werden, indem
man es z. B. mit einem niederen aliphatischen Aldehyd oder Keton unter Wasserstoffatmosphäre
in Gegenwart eines Katalysators behandelt oder mit einem Alkylhalogenid, vorzugsweise
in Gegenwart eines alkalischen Kondensationsmittels, wie Natriumcarbonat, umsetzt
oder auch durch Behandlung mit FormaldehydAmeisensäure methyliert.
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In dem Journal of the American Chemical Society, Bd. 68 (1946), S.
1053 bis 1057, und Bd. 72 (1950), S.384 bis 389, beschreiben S. M. M c E l v a i
n
und Mitarbeiter die Kondensation von 1-Methyl-oder 1-Renzyl-piperidon-(4)
mit Cyanessigester in Anwesenheit von Ammoniumacetat zu dem entsprechenden Piperidyliden-(4)-derivat.
Dadurch sind die Ausgangsprodukte des beanspruchten Verfahrens bekannt. Indessen
sind Versuche gescheitert, Blausäure an den 1-Methyl-piperidyliden-(4)-cyanessigsäureäthylester
in wäßriger Lösung anzulagern (Journal of the American Chemical Society, Bd. 72
[1950j, S. 384 bis 389). Es war daher sehr überraschend und nicht vorauszusagen,
als sich nun zeigte, daß die Blausäureanlagerung im Gegensatz zur erwähnten Literaturstelle
und sogar-unter den verschiedensten Bedingungen leicht erfolgt. Als Reaktionsmedium
eignet sich Wasser oder ein wäßriger Alkohol, die Anlagerung verläuft aber auch
in Anwesenheit von Essigsäure gut.
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Das Verfahren wird beispielsweise folgendermaßen ausgeführt: Ein
Piperidyliden-(4)-derivat der Formel II, z. B. 1-Methyl- oder 1-Benzyl-piperidyliden-(4)-cyanessigsäureäthylester,
wird mit Blausäure umgesetzt und die entstandene Verbindung der Formel III mit konzentrierter
Salzsäure zu einer substituierten Bernsteinsäure verseift und decarboxyliert. Diese
wird mit einem absoluten Alkanol und Chlorwasserstoff zu einem substituierten Bernsteinsäuredialkylester
der Formel IV verestert. Das Verfahren bis zum Dialkylester der Formel IV wird vorzugsweise
ohne Isolierung bzw. Reinigung der einzelnen Zwischenprodukte durchgeführt.
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Der substituierte Bernsteinsäuredialkylester der Formel IV wird nun
durch Umsetzung mit konzentriertem wäßrigem Ammoniak oder einem primären Alkylamin,
wie flüssiges Methylamin oder Athylamin, vorzugsweise im geschlossenen Gefäß, in
das Spirosuccinimid der Formel 1 übergeführt. Da sich bei der letzten Reaktionsstufe
zuerst ein Bernsteinsäurediamidderivat bildet, muß zum Ringschluß des Diamids das
Reaktionsgemisch schließlich auf höhere Temperaturen, z. B. 180 bis 250°C, erhitzt
werden.
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Die Spirosuccinimide der angegebenen allgemeinen Formel 1 sind farblose,
bei Raumtemperatur ölige oder feste kristallisierte Verbindungen. In den üblichen
organischen Lösungsmitteln sind sie leicht löslich, in Wasser dagegen nicht. Mit
anorganischen oder organischen Säuren bilden sie beständige, bei Raumtemperatur
kristallisierte Salze, die in Wasser leicht löslich sind.
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Es waren bereits Spirosuccinimide bekannt. So sind in der deutschen
Auslegeschrift 1 028 998 α,α-Spiroheptamethylenbernsteinsäureimide beschrieben.
Diese Verbindungen besitzen antiepileptische, krampflösende bzw. -verhindernde Wirkung.
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Es war daher nicht vorauszusehen, daß die neuen, ein basisches Stickstoffatom
enthaltenden Spirosuccinimide keineswegs krampfhemmende Eigenschaften, sondern ganz
andere Wirkungen besitzen, die zum Teil auf einen cholinergischen Wirkungstypus
zurückgehen. So zeichnen sich z. B. das Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid
und das entsprechende -N-äthyl-succinimid durch eine umfassende parasympathicomimetische
Wirkung aus, welche sich peripher und zentral ausdrückt. Sie wirken am Tier blutdrucksenkend
und die Pulsfreq uenz herabsetzend; gleichzeitig wird die Motilität des Dünndarms
und der Harnblase gesteigert und der Speichelfluß sowie die Magensaftsekretion stark
gefördert.
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Die zentralen cholinergischen Effekte äußern sich in einer ausgesprochenen
Narkosepotenzierung, einer deutlichen Analgesie sowie einer Hemmung von bedingten
Reflexen. Bei der Narkosepotenzierung bezeichnet man als ED50 die Dosis, welche
bei 500/o der Mäuse nach Verabreichung einer unterschwelligen Dosis von 5-Athyl-5-(1'-methylbutyl)-thiobarbitursäure
(20 mg!kg, s. c.) einen Schlaf von mehr als 2 Minuten Dauer verursacht. Zur Bestimmung
der analgetischen Wirkung werden Mäuse auf eine 56°C heiße Platte gelegt und die
Verlängerung der Reaktionszeit gegenüber nicht vorbehandelten Kontrolltieren gemessen.
| ED50-Narkose- % Verlängerung der Reaktionszeit nach |
| Verbindung potenzierung s.c. Dosen von |
| (mg/kg s. c.) 1 mg/kg 3 mg/kg 10 mg/kg |
| Spiro-[1-methylpiperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid 2,8 nicht
geprüft 5801,> 1320/0 |
| Spiro-[1-methylpiperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid | 0,76 | 55%
| 167% | nicht geprüft |
Zu bedingten Reflexen gehört z. B. die Fluchtreaktion, wie sie bei Ratten erfolgt,
welche bei Ertönen eines einem elektrischen Reiz vorangehenden Signals sofort eine
Stange hinaufklettern, um diesem Reiz zu entweichen. In diesem Test hemmen die genannten
Verbindungen die bedingte Fluchtreaktion bereits in einer Dosis von 1 mg/kg.
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Akute Toxizität (DL50) von Spiro-[1-methylpiperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid
Katze ................ 2,5 mg/kg i.v.
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Hund ................ 2,5 mg/kg i.v.
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Weiße Maus ........... 250 mg/kg i.v.
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660 mg/kg per os Infolge ihrer anregenden Eigenschaften auf Magendarmtätigkeit
und Harnblasenfunktion sollen die
neuen Verbindungen zur Behandlung von Magen-und
Darmkrankheiten verwendet sowie in die Urologie eingeführt werden. Gleichzeitig
können sie zur Beruhigung und zur Behandlung von psychischen Störungen sowie von
Schmerzzuständen verwendet werden. Sie stellen ferner wertvolle Zwischenprodukte
zur Herstellung von Arzneimitteln dar.
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Die nachfolgenden Beispiele sollen das erfindungsgemäße Verfahren.näher
erläutern.
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Beispiel 1 Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-succinimid (8-Methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion)
a) 87,3 g [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester (Kp. 0,05 114 bis
115°C) und 42,5 g Kaliumcyanid werden zusammen in 130 ccm 500/0igern
äthanol
auf dem Wasserbad erwärmt. Nach 10 Minuten fügt man noch 15 ccm Wasser zu und beläßt
weitere 5 Minuten auf dem Wasserbad. Die nunmehr klare, orangegefärbte Lösung kühlt
man auf Raumtemperatur ab und gibt unter Eiskühlung 80 ccm konzentrierte Salzsäure
zu. Man dampft die Lösung am Wasserstrahlvakuum bei 60 C zur Trockne ein, nimmt
den Rückstand in 150 ccm Wasser auf und sättigt die wäßrige Lösung mit Salzsäuregas
unter Eiskühlung. Dann kocht man während 20 Stunden am Rückfluß und verdampft wiederum
zur Trockne. Der farblose, kristalline Rückstand wird während 60 Stunden über Phosphorphentoxyd
getrocknet, in 500 ccm über Calciumoxyd getrocknetem äthanol aufgeschlämmt und die
Aufschlämmung unter Eiskühlung mit trockenem Salzsäuregas gesättigt und während
15 Stunden am Rückfluß gekocht. Man engt anschließend im Stickstoffstrom am Wasserstrahlvakuum
bei 60 C auf ein Vicrtel des ursprünglichen Volumens ein. verdünnt unter guter Kühlung
mit der zweifachen Mcnge Wasser, sättigt mit Kaliumcarbonat und extrahiert dreimal
mit je 250 ccm Chloroform. Die Chloroformextrakte werden einmal mit Wasser gewaschen
und über Natriumsulfat getrocknet. Nach Verdampfen des Chloroforms destilliert man
den öligen Kolbenrückstand im Hochvakuum. Reiner [1 - Methyl - 4 - carbäthoxy -
piperidyl - (4)] - essigsäureäthylester ist ein farbloses Öl vom Sdp. 95 bis 96
C 0,06 mm: e - 1.4589. Pikrat: Gelbe Nadeln aus Äthanol. Schmp. 135 bis 136°C. b)6,6g[1-Methyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
werden mit 50 ccm konzentriertem wäßrigem Ammoniak während 46 Stunden am Riickfluß
gekocht. Nach 5 Stunden ist der anfänglich ungelöste Ester vollständig in Lösung
gegangen.
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Die schwach gelbgefärbte Reaktionslösung wird am Wasserstrahlvakuum
bei 60 - C zur Trockne verdampft. Nun erhitzt man den kristallisierten Kolbenrückstand
während 3 Stunden auf 200°C, nimmt ihn dann in Wasser auf und filtriert durch Watte.
Das Filtrat wird zur Trockne verdampft und der Kobenrückstand in Methanol gelöst.
Man versetzt die Lösung mit trockenem Bromwasserstoffgas, wobei das Hydrobromid
des Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-succinimids in farblosen Plättchen ausfällt.
Nach Umkristallisieren aus Methanol schmilzt das leicht hygroskopische Hydrobromid
bei 311 bis 313°C (Zersetzung). Ausbeute 35 bis 40%, bezogen auf [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester,
Beispiel 2 Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid (2,8-Dimethyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion)
a) Zunächst wird, wir im Beispiel 1 unter a) angegeben.[1-Methyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester
in [1-Methyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester übergeführt. b) 59,5
g [1-Methyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester werden mit einem Überschluß
an flüssigem 100" 1igem Methylamin während 12 Stunden im Druckgefäß auf 140 - C
erwärmt. Dann kühlt man ab und läßt den Uberschuß an Methylalnin vcrdunsten. Den
kristallisierten Kolbenrückstand erhitzt man auf 185 - C, wobei unter Schmelzen
Methylamin abgespaltet wird. Nach 21 Stunden
ist die Methylaminentwicklung beendet.
Beim Abkühlen kristallisiert -der Kolbenrückstand; man nimmt ihn in 2 n-Salzsäure
auf, extrahiert mit Ather und stellt die salzsaure Lösung durch Zugabe von festem
Kaliumcarbonat alkalisch. Den dabei ausfallenden Niederschlag extrahiert man mit
Methylenchlorid, wäscht den Auszug einmal mit Wasser und trocknet über Natriumsulfat.
Nach Verdampfen des Lösungsmittels verbleibt ein farbloser, kristallisierter Rückstand
von Spiro-{1-mcthyl-piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid. Die Verbindung läßt sich
leicht sublimieren : Sublimationspunkt 80°C/0.01 mm: Schump. 94 bis 96°C. Ausbeute
38 bis 45%, bezogen auf [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Das in Äthanol hergestellte Hydrochlorid wird aus Methanol umkristallisiert;
leicht hygroskopische, farblose Prismen vom Schmp. 318 bis 319 - C (Zersetzung).
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Fumarat: Äquivalente Mengen des Succinimidderivates und Fumarsäure
(1 : 1 Mol) werden zusammen in Äthanol aufgekocht. Nach Abkühlen filtriert man un
kristallisiert aus Methanol-Wasser um. Farblose Polyeder vom Schmp. 266-C (Zersetzung).
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Pikrat: Uberschüssige äthanolische Pikrinsäurelösung wird zusammen
mit dem Succinimidderivat kurze Zeit aufgekocht. Beim Abkühlen kristallisiert das
Pikrat in feinen gelben Prismen. Umkristallisieren aus Äthanol Wasser. Schmp. 260
C (Zersetzung) nach Sintern bei 216-C.
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Beispiel 3 Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid (1-Äthyl-8-methyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion)
a) Zunächst wird, wie im Beispiel 1 unter a) bebeschrieben. [1 - Methyl - 4 - carbäthoxy
- piperidyl - (4)]-essigsäureäthylester hergestellt. b) 15,0 g [1-Methyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
werden mit 15 ccm Äthylamin während 40 Stunden im zugeschmolzenen Rohr auf 150°C
erhitzt. Man verdampft das überschüssige Amin im Wasserstrahlvakuum bei 40°C und
destilliert das kristallisierte Rohprodukt im Hochvakuum. Spiro-[1-methxl-piperidyl-(4)]-N-äthylsuccinimid
siedet bei 79°C unter 0,04 mm. Ausbeute 37 bis 45%, bezogen auf [1-Methyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Das Hydrochlorid erhält man durch Versetzen der alkoholischen Lösung
der freien Base mit einer Lösung von äthanolischer Salzsäure. Aus Äthanol farblose
Prismen vom Schmp. 255°C.
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Das Hydrobromid wird auf entsprechende Weise erhalten und schmilzt
bei 302 bis 304°C nach Umkristallisieren aus Äthanol.
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Fumarat: Eine konzentrierte wäßrige Lösung von Fumarsäure wird mit
einer äquivalenten Menge des Succinimidderivates (1 : 1 Mol) versetzt. Man gibt
etwas Äthanol zu und verdampft die farblose Lösung zur Trockne. Den Rückstand kristallisiert
man aus Äthanol Wasser um. Farblose Polyeder vom Schmp.
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204 bis 206-C.
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Pikrat: Uberschüssige äthanolische Pikrinsäurelösung gibt man zum
freien Succinimidderivat und kocht kurz auf. Nach dem Erkalten wird abfiltriert
und dreimal aus Äthanol-Wasser umkristallisiert.
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Schmp. 214 bis 217°C.
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Beispiel 4 Spiro-[piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid (2-Methyl-2,8-diazaspiro
[4,5]decan-1,3-dion) a) Den rohen [1-Benzyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester
(Schmp. 70 bis 710C aus Äther-Petroläther), der aus 50 g Cyanessigsäureäthylester
und 70,5 g 1-Benzyl-piperidon-(4) erhalten worden ist, löst man in 500 ccm Äthanol,
fügt 250 ccm Wasser zu und erhitzt die Lösung auf dem kochenden Wasserbad. Während
des Erhitzens gibt man 31 g Kaliumcyanid dazu, welches sich beim Umschwenken alsbald
löst. Nachdem alles in Lösung gegangen ist, hält man während 12 bis 15 Minuten auf
75GC, fügt dann 250 ccm 2 n-Salzsäure zu und verdampft die Lösung am Wasserstrahlvakuum
zur Trockne.
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Anschließend gibt man 750 ccm konzentrierte Salzsäure zu, kocht 14
Stunden am Rückfluß, kühlt ab und filtriert. Das Filtrat wird zur Trockne eingedampft
und der Kolbenrückstand samt Filterrückstand während 60 Stunden über Phosphorpentoxyd
getrocknet. Dann übergießt man die trockene Kristallmasse mit 500 ccm absolutem
Äthanol und führt unter Eiskühlung Salzsäuregas bis zur Sättigung ein. Man kocht
während 18 Stunden am Rückfluß, kühlt das Reaktionsgemisch ab und filtriert. Das
Filtrat dampft man wiederum zur Trockne ein, löst den Kolben rückstand und den Filterrückstand
in Eiswasser und fügt einen Uberschuß an Pottasche zu der Lösung. Nun extrahiert
man dreimal mit Äther und wäscht die Atherextrakte je einmal mit Wasser. Der über
Natriumsulfat getrocknete Ätherextrakt wird eingeengt und der ölige Kolbenrückstand
im Kugelrohr destilliert. Der erhaltene [1-Benzyl-4 - carbäthoxy - piperidyl - (4)]
- essigsäureäthylester siedet bei 150°C unter 0,03 mm (Temperatur im Lufthad gemessen);
schwachgelbgefärbtes Ol. b) 15,0 g [1-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
werden mit einem Uberschuß an flüssigem Methylamin während 12 Stunden im Stahlautoklav
bei 1800C erhitzt. Dann läßt man das überschüssige Methylamin verdampfen und erhitzt
den kristallinen Kolbenrückstand noch 4 Stunden auf 200°C, bis das bei dieser Temperatur
geschmolzene Produkt keine Blasenbildung mehr zeigt. Man nimmt die Substanz in etwas
Äthanol auf, kocht kurz mit etwas Aktlvkohle und filtriert. Beim Abkühlen fällt
das Spiro-[1-benzyl-piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid in großen farblosen Prismen
vom Schmp. 111 bis 112"C aus.
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Hydrochlorid: Aus Äthanol farblose Prismen vom Schmp. 254 bis 256"C.
c) 3,0 g Spiro-[1-benzyl-piperidyl-(4)]-N-methylsuccinimid in 100 ccm Äthanol werden
mit 300 mg Palladium auf Aktivkohle (10°!n) während 12 Stunden unter Normaldruck
bei Zimmertemperatur hydriert.
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Die Wasserstoffaufnahme beträgt 315 ccm (= 1140/0).
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Nach Verdampfen des Äthanols wird das rohe Spiro-}piperidyl-(4)]-N-methyl-succinimid
im Kugelrohr im Hochvakuum destilliert: Sdp.99°C/0,02mm (Temperatur im Luftbad gemessen).
Es ist eine sehr stark hygroskopische Verbindung, welche in rechteckigen Prismen
vom Schmp. 67 C kristallisiert. Ausbeute 450/0, bezogen auf [1 -Benzyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Hydrobromid: Verfilzte, feine Nadeln vom Schmp.
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292 bis 294 C nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser.
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Beispiel 5 Spiro-[piperidyl-(4)]-succinimid (2,8-Diazaspiro[4,5]decan-I,3-dion)
a) Wie im Beispiel 4 unter a) beschrieben, wird zunächst [1- Benzyl - pipe,ridyliden
- (4) - cyanessigsäureäthylester mit Kaliumcyanid behandelt. Man verseift nun mit
konzentrierter Salzsäure nur 3 Stunden (es ist keine Kohlendioxydentwicklung zu
beobachten). Nach dem Abkühlen wird filtriert, das Filtrat zur Trockne eingedampft
und der Rückstand über Phosphorpentoxyd scharf getrocknet. Die Veresterung erfolgt
mit Äthanol-Chlorwasserstoff bei Raumtemperatur. Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne
eingedampft, der Rückstand in wenig Wasser aufgenommen, mit Pottasche unter Eiskühlung
alkalisch gemacht und mit Chloroform extrahiert. Der Chloroformextrakt wird konzentriert,
wobei der vom Lösungsmittel befreite [1-Benzyl-4-carbamyl-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
durchknstallisiert. b) Der [1-Benzyl-4-carbamyl-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
geht beim Erhitzen über dem Schmelzpunkt in das Spiro- [1-benzyl-piperidyl-(4)]-succinimid
über. Schmp. 185"C nach Kristallisieren aus Äthanol.
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Hydrochlorid: Schmp. 3120C (Zersetzung) nach Kristallisieren aus
Äthanol. c) Das Spiro-[1-benzyl-piperidyl-(4)]-succinimid wird zur Abspaltung der
Benzylgruppe einer katalytischen Hydrierung unterworfen, wie im Beispiel 4 unter
c) beschrieben. Das erhaltene Spiro-[piperidyl-(4)]-succinimid schmilzt bei 243
bis 244°C (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus Äthanol; Hydrochlorid: Schmp.
3560C (Zersetzung) nach Umkristallisieren aus Äthanol-Wasser. Ausbeute 460/o, bezogen
auf [1-Benzyl-piperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Beispiel 6 Spiro- [1-äthyl-piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid (2,8-Diäthyl-2,8-diazaspiro
[4,5]decan-1,3-dion) a) Gemäß Beispiel 4 wird [1-Benzyl-4-carbäthoxypiperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
hergestellt. b) Aus dem [1-Benzyl-4-carbäthoxy-piperidyl-(4)]-essigsäureäthylester
und Äthylamin nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 4 beschrieben wird Spiro
- [1- benzyl - piperidyl - (4)] - N - äthyl - succinimid erhalten. Schmp. 104 bis
105°C nach Umkristallisieren aus Äthanol. c) Die Abspaltung der Benzylgruppe erfolgt
analog dem Beispiel 4, c) und führt zu Spiro-[piperidyl-(4)] N-äthyl-succinimid.
Sehr zähes Ol vom Sdp. 107 C/ 0,05 mm. Die Verbindung kristallisiert nicht. d) 13
g Spiro-[piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid, 25 ccm frisch destillierter Acetaldehyd,
75 ccm Äthanol und 3 g Raney-Nickel werden während 24 Stunden unter Wasserstoffatmosphäre
bei Normaldruck und Raumtemperatur geschüttelt. Man filtriert von dem Katalysator
ab, dampft das Lösungsmittel ab und destilliert den Rückstand unter vermindertem
Druck. Die bei 132"C/0,2 mm übergehende Fraktion steilt das Spiro- [1-äthyl-piperidyl-(4)j-N-äthyl-succinimid
dar. Ausbeute 270/0, bezogen auf [1-Benzylpiperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Das Hydrobromid schmilzt bei 293°C nach Umkristallisieren aus Methanol.
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Beispiel 7 Spiro-[1-n-butyl-piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid (2-Äthyl-8-n-butyl-2,8-diazaspiro[4,5]decan-1,3-dion)
a) bis c) Gemäß Beispiel 6 wird Spiro-[piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid hergestellt.
d) 3,10 g Spiro-[piperidyl-(4)]-N-äthyl-succinimid werden mit 2,17 g n-Butylbromid
und 5 g Natriumcarbonat in 25 ccm n-Rutanol während 24 Stunden am Rückfluß erhitzt.
Das Reaktionsgemisch wird zur Trockne eingedampft und der Rückstand unter Kühlung
in 2 n-Salzsäure aufgenommen. Die saure
Lösung wird einmal mit Äther ausgeschüttelt,
mit Pottasche alkalisch gemacht und mit Äther extrahiert.
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Aus dem Ätherextrakt wird das Hydrochlorid des Spiro- [1 -n-butyl-piperidyl
-(4)] -N-äthyl-succinimids durch Zugabe von äthanolischer Salzsäure hergestellt.
Schmp. 2690C nach Umkristallisieren aus Methanol. Ausbeute 460/0, bezogen auf [1-Benzylpiperidyliden-(4)]-cyanessigsäureäthylester.
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Nach dem gleichen Verfahren, wie in den vorangehenden Beispielen
erläutert, werden die Verbindungen hergestellt, welche samt ihren Eigenschaften
in der folgenden Tabelle angeführt sind.
| Verbindung Formel I Freie Base Salz, Schmp., |
| R1 R2 |
| Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-isopropyl- CH3. i-C3H7 88
bis 92°C/0,04 Hydrobromid |
| succinimid 251 bis 253°C |
| (2-Isopropyl-8-methyl-2,8-diaza- farblose, feine Nadeln |
| spiro[4,5]decan-1 ,3dion) aus Äthanol |
| Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-n-butyl- | CH3 | n-C3H9| 109
bis 111°C/0,04| Hydrobromid |
| succinimid 180 bis 181°C |
| (2-n-Butyl-8-methyl-2,8-diaza- farblose Schuppen aus |
| spiro[4,5]decan-1,3-dion) | | | | Äthanol |
| spiro-E1-methyl-piperidyl-4)1-N-isobuty CH3 i-CoHs 114 bis
1170C!O,15 Hydrobromid |
| succinimid 240 bis 242°C |
| (2-Isobutyl-8-methyl-2,8-diaza- Kristalle aus Athanol |
| spiro[4,5]decan-1,3-dion) |
| Spiro-[1-isopropyl-piperidyl-(4)]-N-äthyl- i-C3H7 C2H5 - Hydrobromid |
| succinimid 277 bis 278°C |
| (2-Äthyl-8-isopropyl-2,8-diaza- Kristalle aus Äthanol- |
| spiro[4,5]decan-1,3-dion) Äther |
| Spiro-[1-methyl-piperidyl-(4)]-N-propyl- CH3 n-C3H7 - Hydrobromid |
| succinimid 225°C |
| (2-Propyl-8-methyl-2,8-diaza- Kristalle aus Athanol |
| spiro[4,5]decan-1,3-dion) |